Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бікалутамід — нестероїдний антиандроген, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Він зв’язується з немутованими («дикого типу») або нормальними андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи активність андрогенів. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. Після припинення застосування бікалутаміду у певної частини пацієнтів може виникати синдром післядії антиандрогенних лікарських засобів.

Клінічна ефективність та безпека

Бікалутамід 150 мг застосовували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1-Т2N0 або NХ, M0) чи місцеворозповсюдженими (Т3-Т4, будь-які N, M0; Т1-Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів в ході трьох плацебоконтрольованих подвійно сліпих досліджень, у яких взяли участь 8113 пацієнтів. Бікалутамід призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії чи радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6% і 38,17% пацієнтів, що приймали бікалутамід або плацебо відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.

Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів у групах, проте воно було найбільш помітним у осіб, що мають високий ризик прогресування хвороби. Тому оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні бікалутаміду після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.

На момент медіани періоду спостереження 9,7 року ніякої різниці в загальній виживаності не відзначено, причому смертність становила 31,4% (відносний ризик (ВР) = 1,01; 95% довірчий інтервал (ДІ) = 0,94–1,09). Однак при проведенні аналізу результатів досліджених підгруп деякі тенденції були очевидні.

Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність, отримані методом Каплана — Меєра, у пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози наведені в таблицях:

Таблиця 1

Співвідношення пацієнтів із місцеворозповсюдженим раком і прогресуванням захворювання в підгрупах з різними схемами лікування

Популяційний аналіз	Група лікування	Явища на момент 3 років,%	Явища на момент 5 років,%	Явища на момент 7 років,%	Явища на момент 10 років,%
Динамічне спостереження (n = 657)	Бікалутамід 150 мг	19,7	36,3	52,1	73,2
Динамічне спостереження (n = 657)	Плацебо	39,8	59,7	70,7	79,1
Радіотерапія (n = 305)	Бікалутамід 150 мг	13,9	33,0	42,1	62,7
Радіотерапія (n = 305)	Плацебо	30,7	49,4	58,6	72,2
Радикальна простатектомія (n = 1719)	Бікалутамід 150 мг	7,5	14,4	19,8	29,9
Радикальна простатектомія (n = 1719)	Плацебо	11,7	19,4	23,2	30,9

Таблиця 2

Загальна виживаність пацієнтів з місцево-розповсюдженим захворюванням у підгрупах із різними схемами лікування

Популяційний аналіз	Група лікування	Явища на момент 3 років,%	Явища на момент 5 років,%	Явища на момент 7 років,%	Явища на момент 10 років,%
Динамічне спостереження (n = 657)	Бікалутамід 150 мг	14,2	29,4	42,2	65,0
Динамічне спостереження (n = 657)	Плацебо	17,0	36,4	53,7	67,5
Радіотерапія (n = 305)	Бікалутамід 150 мг	8,2	20,9	30,0	48,5
Радіотерапія (n = 305)	Плацебо	12,6	23,1	38,1	53,3
Радикальна простатектомія (n = 1719)	Бікалутамід 150 мг	4,6	10,0	14,6	22,4
Радикальна простатектомія (n = 1719)	Плацебо	4,2	8,7	12,6	20,2

У пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували тільки бікалутамід, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. Також у пацієнтів із локалізованим захворюванням, які отримували бікалутамід як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ВР 0,98; 95% ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ВР 1,03; 95% ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів із локалізованим захворюванням, до яких в іншому разі застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (ВР 1,15; 95% ДІ 1,00–1,32). З огляду на співвідношення користь/ризик застосування бікалутаміду пацієнтам із локалізованим захворюванням не вважається доцільним.

В іншій програмі ефективність бікалутаміду 150 мг для лікування пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована в об’єднаному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень смертності становив 56% і достовірно не відрізнявся в групах застосування бікалутаміду і кастрації (ВР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.В ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні смертності 43% бікалутамід 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (ВР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до смерті становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживаності 2 роки. Бікалутамід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представленою майже виключно (R)-енантіомером.

Діти. Жодних досліджень за участю дітей не проводили (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Бікалутамід добре абсорбується при пероральному прийомі. Доказів клінічно значущого впливу прийому їжі на біодоступність бікалутаміду немає.

Розподіл. Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат 96%, (R)-енантіомер >99%) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окислення і глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками і з жовчю приблизно в однаковій кількості.

Біотрансформація. (S)-енантіомер дуже швидко виводиться в порівнянні з (R)-енантіомером; виведення останнього з плазми становить приблизно 1 тиждень.

При щоденному прийомі бікалутаміду 150 мг (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється в плазмі крові в 10-кратній концентрації. Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні приблизно 22 мкг/мл відзначено у разі застосування добової дози 150 мг бікалутаміду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99% загальної кількості циркулюючих енантіомерів.

Виведення. Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду в спермі чоловіків, які отримували бікалутамід 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнерки під час статевого акту, низька і може становити приблизно 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин чинить вплив на потомство.

Особливі групи пацієнтів. Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку пацієнта, наявності ураження нирок або наявності легкого чи помірного ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.

Аналоги Бікалутамід-Віста АС