Короткий опис профілю безпеки

Дані, наведені нижче, відображають вплив дазатинібу в монотерапії у всіх дозах, які пройшли випробування у клінічних дослідженнях (N = 2900), що включали 324 дорослих пацієнти із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, 2388 дорослих пацієнтів із Ph+ ГЛЛ або ХМЛ у хронічній або прогресуючій фазі, в яких була резистентність або непереносимість іматинібу, та 188 дітей.

У 2712 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, з ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 19,2 місяця (діапазон 0–93,2 місяця). У рандомізованому клінічному дослідженні, проведеному у пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, медіана тривалості лікування становила приблизно 60 місяців. Медіана тривалості лікування 1618 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Медіана тривалості лікування 1094 дорослих пацієнтів з ХМЛ у прогресуючій фазі або з Ph+ ГЛЛ становила 6,2 місяця (діапазон 0,1–99,6 місяця).

Медіана тривалості лікування серед 188 пацієнтів у педіатричних клінічних дослідженнях становила 26,3 місяця (діапазон 0–99,6 місяця). У підгрупі із 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, медіана тривалості лікування становила 42,3 місяця
(діапазон 0,1–99,6 місяця).

У більшості пацієнтів, які отримували дазатиніб, у певний момент під час лікування виникали побічні реакції. Серед загальної популяції з 2712 дорослих пацієнтів, які отримували дазатиніб, у 520 (19%) виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Загальний профіль безпеки дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі був подібним до профілю у дорослих пацієнтів, незалежно від лікарської форми, але без випадків перикардіального випоту, плеврального випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, у 2 (1,5%) пацієнтів виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Перелік побічних реакцій

У пацієнтів, які отримували дазатиніб як монотерапію у клінічних дослідженнях дазатинібу, та у постмаркетинговий період повідомлялося про наступні побічні реакції, крім змін у результатах лабораторних досліджень. Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі частота побічних реакцій представлена за зменшенням тяжкості.

Таблиця 5

Інфекції та інвазії
Дуже часто	інфекції (включаючи бактеріальні, вірусні, грибкові, неуточнені)
Часто	пневмонія (включаючи бактеріальну, вірусну та грибкову), інфекція/запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включаючи цитомегаловірусну інфекцію), інфекційний ентероколіт, сепсис (включаючи нечасті випадки з летальними наслідками)
Частота невідома	реактивація гепатиту В
Порушення системи крові та лімфатичної системи
Дуже часто	мієлосупресія (включаючи анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію)
Часто	фебрильна нейтропенія
Нечасто	лімфаденопатія, лімфопенія
Рідко	чиста червоноклітинна аплазія
Порушення з боку імунної системи
Нечасто	гіперчутливість (у тому числі вузлувата еритема)
Рідко	анафілактичний шок
Порушення з боку ендокринної системи
Нечасто	гіпотиреоз
Рідко	гіпертиреоз, тиреоїдит
Порушення обміну речовин та харчування
Часто	порушення апетиту^а, гіперурикемія
Нечасто	синдром лізису пухлини, дегідратація, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія
Рідко	цукровий діабет
Порушення психіки
Часто	депресія, безсоння
Нечасто	тривожність, сплутаність свідомості, вплив на емоційну нестабільність, зниження лібідо
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	головний біль
Часто	нейропатія (включаючи периферичну нейропатію), запаморочення, дисгевзія, сонливість
Нечасто	крововилив у ЦНС*^b, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги
Рідко	інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч VII черепного нерва, деменція, атаксія
Порушення з боку органів зору
Часто	розлади зору (у тому числі порушення зору, нечіткість зору та зниження гостроти зору), сухість очей
Нечасто	порушення зору, кон'юнктивіт, світлобоязнь, підвищена сльозотеча
Порушення з боку органів слуху та рівноваги
Часто	шум у вухах
Нечасто	втрата слуху, вертиго
Порушення з боку серця
Часто	застійна серцева недостатність / серцева дисфункція^с, перикардіальний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), пальпітація
Нечасто	інфаркт міокарда (зокрема з летальним наслідком), подовження інтервалу QT на ЕКГ, перикардит, шлуночкова аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію), стенокардія, кардіомегалія, аномалія зубця Т на ЕКГ, підвищення рівня тропоніну
Рідко	легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR на ЕКГ, ішемічна хвороба серця, плевроперикардит
Частота невідома	фібриляція передсердь / тріпотіння передсердь
Порушення з боку судинної системи
Дуже часто	кровотеча*^d
Часто	гіпертензія, припливи
Нечасто	гіпотонія, тромбофлебіт, тромбоз
Рідко	тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо
Частота невідома	тромботична мікроангіопатія (ТМА)
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	плевральний випіт*, задишка
Часто	набряк легенів, легенева гіпертензія, легенева інфільтрація, пневмоніт, кашель
Нечасто	легенева артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, астма, хілоторакс*
Рідко	легенева емболія, гострий респіраторний дистрес-синдром
Частота невідома	інтерстиціальне захворювання легень
Порушення з боку травної системи
Дуже часто	діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто	шлунково-кишкова кровотеча*, коліт (включаючи нейтропенічний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/стоматит), диспепсія, здуття живота, запори, ураження м'яких тканин ротової порожнини
Нечасто	панкреатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів ШКТ, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
Рідко	гастроентеропатія з втратою білка, кишкова непрохідність, анальна фістула
Частота невідома	летальна шлунково-кишкова кровотеча*
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	шкірні висипи^e
Часто	алопеція, дерматит (у тому числі екзема), свербіж, акне, сухість шкіри, кропив'янка, гіпергідроз
Нечасто	нейтрофільний дерматоз, фоточутливість, порушення пігментації, панікуліт, виразки шкіри, бульозний епідермоліз, пошкодження нігтів, долонно-підошовна еритродизестезія, пошкодження волосся
Рідко	лейкоцитокластичний васкуліт, фіброз шкіри
Частота невідома	синдром Стівенса — Джонсона^f
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	скелетно-м'язовий біль^g
Часто	артралгія, міалгія, м'язова слабкість, м'язово-скелетна ригідність, м'язовий спазм
Нечасто	рабдоміоліз, остеонекроз, запалення м'язів, тендиніт, артрит
Рідко	затримка епіфізарного зрощення^h, затримка росту^h
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи
Нечасто	порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність), підвищена частота сечовипускання, протеїнурія
Частота невідома	нефротичний синдром
Стани, пов'язані з вагітністю, післяродовим та перинатальним періодами
Рідко	аборт
Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз
Нечасто	гінекомастія, порушення менструального циклу
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату
Дуже часто	периферичні набрякиⁱ, втома, підвищення температури, набряки обличчя^j
Часто	астенія, біль, біль у грудях, генералізований набряк*^k, озноб
Нечасто	нездужання, інші поверхневі набряки^l
Рідко	порушення ходи
Порушення за даними досліджень
Часто	зменшення маси тіла, збільшення маси тіла
Нечасто	підвищені значення креатинфосфокінази, підвищені значення гамма-глутамілтрансферази
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	контузії

^а Включає зниження апетиту, швидке відчуття насичення, підвищення апетиту.

^b Включає кровотечу у ЦНС, церебральну гематому, церебральний крововилив, екстрадуральну гематому, внутрішньочерепну кровотечу, геморагічний інсульт, субарахноїдальну кровотечу, субдуральну гематому та субдуральну кровотечу.

^c Включає підвищені значення натрійуретичного пептиду, шлуночкову дисфункцію, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, хронічну серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність, лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність та гіпокінезію шлуночків.

^d Виключає шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі у ЦНС; ці побічні реакції належать до системно-органного класу розладів шлунково-кишкового тракту та розладів ЦНС відповідно.

^e Включає медикаментозні висипи, еритему, мультиформну еритему, еритроз, ексфоліативний висип, генералізовану еритему, генітальний висип, пітницю, мілії, міліарії, пустульозний псоріаз, висипи, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, свербіж, пустульозний висип, везикулярний висип, лущення шкіри, подразнення шкіри, токсикодермію, везикулярну кропив'янку та васкулітний висип.

^f У постмаркетинговий період були зафіксовані одиничні випадки синдрому Стівенса — Джонсона. Неможливо визначити, чи ця шкірно-слизова побічна реакція ураження шкіри та слизових оболонок була безпосередньо пов'язана із застосуванням дазатинібу, чи з препаратами, які приймались одночасно з ним.

^g Скелетно-м'язовий біль, зафіксований під час лікування або після його припинення.

^h Частота зафіксована як «часто» в педіатричних дослідженнях.

^і Гравітаційний набряк, локалізований набряк, периферичний набряк.

^j Набряк кон'юнктиви, набряк ока, припухлість очей, набряк повік, набряк обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбітальний набряк, періорбітальний набряк, припухлість обличчя.

^k Перевантаження рідиною, затримка рідини, шлунково-кишковий набряк, генералізований набряк, периферичний набряк, набряк, набряк внаслідок захворювань серця, перинефричний випіт, післяпроцедурний набряк, вісцеральний набряк.

^l Набряк статевих органів, набряк у місці розрізу, генітальний набряк, набряк статевого члена, припухлість статевого члена, набряк мошонки, припухлість шкіри, набряк яєчок, вульвовагінальна припухлість.

* Детально див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Мієлосупресія. Лікування дазатинібом пов'язано з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Ці реакції раніше та частіше виникають у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі та у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча. У пацієнтів, які приймали дазатиніб, повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з прийомом препарату, починаючи від появи петехій та носової кровотечі до шлунково-кишкової кровотечі та кровотечі у ЦНС 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Затримка рідини. Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів і перикардіальний випіт з поверхневим набряком або без, можна узагальнено описати як «затримку рідини». Після щонайменше 60 місяців спостереження в дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, побічні реакції у вигляді затримки рідини, викликані застосуванням дазатинібу, включали: плевральний випіт (28%), поверхневий набряк (14%), легеневу гіпертензію (5%), генералізований набряк (4%) і перикардіальний випіт (4%). Застійна серцева недостатність / дисфункція серця та набряк легенів спостерігалися у < 2% пацієнтів. Сукупна частота виникнення плеврального випоту (всіх ступенів), викликаного прийомом дазатинібу з часом становила: 10% через 12 місяців, 14% через 24 місяці, 19% через 36 місяців, 24% через 48 місяців і 28% через 60 місяців. Загалом 46 пацієнтів, які приймали дазатиніб, мали повторні випадки плеврального випоту.

У 17 пацієнтів зафіксовано 2 окремі побічні реакції, у 6 пацієнтів — 3 побічні реакції, у 18 — 4–8 побічних реакцій, а у 5 пацієнтів зафіксовано більше 8 випадків плеврального випоту.

Медіана часу до виникнення першого плеврального випоту першого або другого ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 114 тижнів (діапазон: 4–299 тижнів). Менш ніж у 10% пацієнтів із плевральним випотом спостерігалися тяжкі випадки (3 або 4 ступеня), індуковані дазатинібом.

Медіана часу до появи першого плеврального випоту ≥ 3 ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 175 тижнів (діапазон: 114–274 тижні). Медіана тривалості плеврального випоту (усіх ступенів), спричиненого прийомом дазатинібу, становила 283 дні (~ 40 тижнів).

Плевральний випіт зазвичай був оборотним і розрішувався після тимчасового призупинення прийому дазатинібу та застосування діуретиків або інших відповідних підтримувальних заходів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дазатиніб і мали плевральний випіт, спричинений застосуванням препарату (n = 73), у 45 пацієнтів (62%) було тимчасово припинено застосування препарату, тоді як у 30 пацієнтів (41%) було зменшено дозу. Крім того, 34 (47%) пацієнти отримували діуретики, 23 пацієнти — (32%) кортикостероїди, а 20 пацієнтів (27%) приймали і кортикостероїди, і діуретики. Дев'яти пацієнтам (12%) було проведено терапевтичний торакоцентез.

Шість відсотків пацієнтів, які лікувались дазатинібом, припинили лікування через виникнення плеврального випоту, індукованого препаратом. Плевральний випіт не вплинув на здатність пацієнтів отримати відповідь. Серед пацієнтів із плевральним випотом, які отримували дазатиніб, 96% отримали підтверджену повну цитогенетичну відповідь, 82% досягли великої молекулярної відповіді (ВМВ), а 50% досягли молекулярної відповіді MR4.5, попри тимчасове припинення прийому препарату або коригування дози.

Для додаткової інформації щодо пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі і з ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ див. розділ «Особливості застосування».

Зафіксовано випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом. Деякі випадки хілотораксу зникали після остаточного припинення, тимчасового припинення або зниження дози дазатинібу, але в більшості випадків потрібне було додаткове лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). Виявлена поява ЛАГ, пов'язана з прийомом дазатинібу. У таких випадках ЛАГ фіксували після початку терапії дазатинібом і навіть після більш ніж року лікування. Пацієнти, у яких виникла ЛАГ під час лікування дазатинібом, часто приймали інші препарати одночасно або мали супутні патології на додаток до основного злоякісного захворювання. Після припинення прийому дазатинібу у пацієнтів з ЛАГ спостерігалося покращення гемодинамічних та клінічних показників.

Подовження інтервалу QT. У III фазі дослідження за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі після мінімум 12 місяців контролю (див. розділ «Особливості застосування») один пацієнт (< 1%) у групі прийому дазатинібу мав інтервал QTcF > 500 мс. Після мінімум 60 місяців контролю не було більше виявлено пацієнтів із інтервалом QTcF > 500 мс.

У 5 клінічних дослідженнях ІІ фази за участю пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом ЕКГ проводилося перед початком і протягом всього лікування у заздалегідь визначені часові точки, з централізованим зчитуванням результатів у всіх 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтервал QT був скоригований для серцевого ритму за методом Фредеріка. На усіх часових точках після введення дози на 8 день середні зміни інтервалу QTcF відносно початкового значення становили 4–6 мс з верхньою межею 95% довірчого інтервалу < 7 мс. З 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнях, у 15 пацієнтів (1%) подовження інтервалу QTс було зафіксовано як побічна реакція. Двадцять один (1%) пацієнт мав QTcF > 500 мс (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції з боку серця. Пацієнти з факторами ризику або захворюваннями серця в анамнезі повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів серцевої дисфункції, їх необхідно діагностувати та лікувати належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В. Була зафіксована реактивація гепатиту В, пов'язана з інгібіторами тирозинкінази BCR-ABL. У деяких випадках виникали гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, які вимагали трансплантації печінки або призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом (медіана тривалості лікування становила 30 місяців) частота плеврального випоту та застійної серцевої недостатності / серцевої дисфункції була нижчою у групі пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 100 мг один раз на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Виявлено нижчу частоту виникнення мієлосупресії в групі, яка приймала 100 мг один раз на добу (див. нижче «Відхилення результатів лабораторних досліджень»). Медіана тривалості лікування у групі, яка отримувала дозу 100 мг один раз на добу, становила 37 місяців (діапазон: 1–91 місяць). Сумарні коефіцієнти окремих побічних реакцій, які спостерігались в групі, яка отримувала рекомендовану початкову дозу 100 мг один раз на добу, наведені в таблиці 6а.

Таблиця 6a

Окремі побічні реакції виявлені у дослідженні оптимізації дози 3 фази (пацієнти з ХМЛ у хронічній фазі з непереносимістю або резистентністю до іматинібу)^а

	Мінімум 2 роки спостереження		Мінімум 5 років спостереження		Мінімум 7 років спостереження
	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів
Діарея	27	2	28	2	28	2
Затримка рідини	34	4	42	6	48	7
Поверхневий набряк	18	0	21	0	22	0
Плевральний випіт	18	2	24	4	28	5
Генералізований набряк	3	0	4	0	4	0
Перикардіальний випіт	2	1	2	1	3	1
Легенева гіпертензія	0	0	0	0	2	1
Кровотеча	11	1	11	1	12	1
Шлунково-кишкова кровотеча	2	1	2	1	2	1

^аРезультати дослідження оптимізації дози у ІІІ фазі представлені в популяції, яку лікували рекомендованою початковою дозою 100 мг 1 раз на добу (n = 165).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі та Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселерації, 3 місяці для ХМЛ мієлоїдного бластного кризу, 4 місяці для ХМЛ лімфоїдного бластного кризу і 3 місяці для Ph+ ГЛЛ. Окремі побічні реакції, зафіксовані при прийомі рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу, наведені в Таблиці 6б. Також був досліджений курс лікування дозою 70 мг двічі на добу. Курс лікування в дозі 140 мг один раз на добу продемонстрував профіль ефективності, подібний до режиму 70 мг двічі на добу, але мав більш прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 6б

Окремі побічні реакції, зафіксовані у дослідженні оптимізації дози у III фазі: прогресуюча фаза ХМЛ та Ph+ ГЛЛ^а

	140 мг один раз на добу, n = 304
	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів
Діарея	28	3
Затримка рідини	33	7
Поверхневий набряк	15	< 1
Плевральний випіт	20	6
Генералізований набряк	2	0
Застійна серцева недостатність / серцева дисфункція^b	1	0
Перикардіальний випіт	2	1
Набряк легенів	1	1
Кровотеча	23	8
Шлунково-кишкова кровотеча	8	6

^а Результати дослідження 3 фази оптимізації дози в популяції із застосуванням рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу (n = 304), зафіксовані після дворічного контролю в рамках дослідження.

^b Включає шлуночкову дисфункцію, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність.

Далі, було проведено два дослідження серед 161 педіатричного пацієнта із Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією. В основному дослідженні брали участь 106 пацієнтів дитячого віку, які отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за схемою з безперервним прийомом. У допоміжному дослідженні, в якому брали участь 55 дітей, 35 з них отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з перерваним режимом прийому (два тижні лікування, потім один-два тижні без лікування), а 20 пацієнтів отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за безперервним режимом прийому. Медіана тривалості лікування 126 дітей з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб за безперервною схемою, становила 23,6 місяця (діапазон 1,4–33 місяці).

Із 126 пацієнтів дитячого віку з Ph+ ГЛЛ, які отримували лікування за безперервною схемою, у 2 (1,6%) пацієнтів виникли побічні реакції, що призвели до припинення лікування. Побічні реакції зафіксовані у цих двох педіатричних дослідженнях із частотою ≥ 10% у пацієнтів, які отримували препарат за безперервною схемою, наведені в таблиці 7. Слід зазначити, що плевральний випіт був виявлений у 7 (5,6%) пацієнтів у цій групі, і тому не був включений до таблиці.

Таблиця 7

Побічні реакції були виявлені у ≥ 10% дітей із Ph+ ГЛЛ, які отримували дазатиніб за курсом безперервного прийому в поєднанні з хіміотерапією (N = 126)^а

Відсоток (%) пацієнтів
Побічна реакція	Усі випадки	3–4 ступеня
Фебрильна нейтропенія	27,0	26,2
Нудота	20,6	5,6
Блювота	20,6	4,8
Біль у животі	14,3	3,2
Діарея	12,7	4,8
Пірексія (підвищена температура)	12,7	5,6
Головний біль	11,1	4,8
Зниження апетиту	10,3	4,8
Втома	10,3	0

^аІз загальної кількості 106 пацієнтів в основному дослідженні 24 пацієнти приймали порошок для пероральної суспензії принаймні раз, тоді як 8 з них приймали лише порошок для пероральної суспензії.

Відхилення результатів лабораторних досліджень

Гематологія. У дослідженні III фази вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження у пацієнтів, які приймали дазатиніб, було виявлено такі відхилення показників лабораторних досліджень 3 і 4 ступеня: нейтропенія (21%), тромбоцитопенія (19%) та анемія (10%). Після мінімум 60 місяців контролю сумарні коефіцієнти появи нейтропенії становили 29%, тромбоцитопенії — 22% і анемії — 13%.

Після принаймні 12 місяців спостереження за пацієнтами з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, що застосовували дазатиніб, у яких виникла мієлосупресія 3 або 4 ступеня, одужання зазвичай наставало після короткої перерви в терапії та/або після зниження дози препарату, тоді як повне припинення лікування відбулося у 1,6% пацієнтів. Після мінімум 60 місяців спостереження сукупна частота остаточного припинення лікування через мієлосупресію 3 або 4 ступеня склала 2,3%.

Цитопенії (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія) постійно виявлялися у пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом. Однак виникнення цитопенії також чітко залежало від стадії захворювання. Частота гематологічних відхилень 3 або 4 ступеня представлена в Таблиці 8.

Таблиця 8

Гематологічні лабораторні відхилення 3 та 4 ступеня CТС у клінічних дослідженнях у пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом^a

	Хронічна фаза (n = 165)^b	Фаза акселерації (n = 157)^c	Мієлоїдна бластна фаза (n = 74)^c	Лімфоїдна бластна фаза Ph+ ГЛЛ (n = 168)^c
	Відсоток (%) пацієнтів
Гематологічні показники
Нейтропенія	36	58	77	76
Тромбоцитопенія	23	63	78	74
Анемія	13	47	74	44

^а Результати дослідження з оптимізації дози 3 фази, зафіксовані після 2 років контролю в межах дослідження.

^b Результати дослідження CA180–034 з рекомендованою початковою дозою в 100 мг один раз на добу.

^с Результати дослідження CA180–035 із рекомендованою початковою дозою в 140 мг один раз на добу.

Ступені CTC: нейтропенія (ступінь 3: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/л, ступінь 4: < 0,5×10⁹/л); тромбоцитопенія (3 ступінь: ≥ 25–< 50×10⁹/л, 4 ступінь: < 25×10⁹/л); анемія (рівень гемоглобіну 3 ступінь: ≥ 65–< 80 г/л,4 ступінь: < 65 г/л).

Кумулятивна частота цитопенії 3 або 4 ступеня серед пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, була подібною через 2 та 5 років, включаючи: нейтропенію (35% порівняно з 36%), тромбоцитопенію (23% порівняно з 24%) та анемію (13% порівняно з 13%).

У пацієнтів, у яких розвинулася мієлосупресія 3 або 4 ступеня, одужання зазвичай наставало після короткочасних перерв у прийомі препарату та/або зменшення дозування, тоді як у 5% пацієнтів лікування було припинено остаточно. Більшість пацієнтів продовжували лікування без подальших ознак мієлосупресії.

Біохімічні дослідження. У дослідженні вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 4% пацієнтів, які приймали дазатиніб, підвищення рівня трансаміназ, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня — у ≤ 1% пацієнтів. Через мінімум 60 місяців спостереження сумарний рівень гіпофосфатемії 3 або 4 ступеня становив 7%, підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня становило 1%, а підвищення рівня трансамінази 3 або 4 ступеня залишалося на рівні 1%. Лікування дазатинібом не припинялося через ці зміни у біохімічних лабораторних показниках.

2 роки спостереження. Підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентності або непереносимості попередньої терапії іматинібом), і частота підвищувалася від 1 до 7% у пацієнтів з ХМЛ у прогресуючій фазі та Ph+ ГЛЛ. Значення зазвичай повертались до норми після зниження дозування або тимчасового припинення лікування. У дослідженні III фази з оптимізації дози підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у ≤ 1% пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з аналогічно низькою частотою в усіх чотирьох групах лікування.

У дослідженні III фази оптимізації дози при ХМЛ у прогресуючій фазі і Ph+ ГЛЛ підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у 1–5% пацієнтів у всіх групах лікування.

Приблизно у 5% пацієнтів, які отримували дазатиніб і мали нормальні початкові показники кальцію, в певний час протягом дослідження спостерігалася тимчасова гіпокальціємія 3 або 4 ступеня. Загалом зниження рівня кальцію не було пов'язане з клінічними симптомами. Пацієнти, у яких розвинулася гіпокальціємія 3 або 4 ступеня, часто одужували завдяки пероральному застосуванню препаратів кальцію. Гіпокальціємія, гіпокаліємія та гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалися у пацієнтів на всіх фазах ХМЛ, але частіше у пацієнтів із мієлоїдним або лімфоїдним бластним кризом ХМЛ та Ph+ ГЛЛ.

Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня у < 1% пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, частота підвищувалася від 1 до 4% у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі.

Аналоги Дазатиніб-Тева