Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сакубітрил/валсартан демонструє механізм дії інгібітора антагоніста рецепторів неприлізину шляхом одночасного інгібування неприлізину (нейтральна ендопептидаза; NEP) через LBQ657 — активний метаболіт сакубітрилу і блокування рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном. Додатковий позитивний ефект сакубітрилу/валсартану на серцево-судинну систему у пацієнтів із серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаються під впливом неприлізину, зокрема натрійуретичні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензину II. НП виявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв’язаних рецепторів, пов’язаних з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає симптоми вазодилатації, збільшення натрійурезу і діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну й альдостерону, зниження симпатичної активності, а також чинить антигіпертрофічну та антифібротичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативні ефекти ангіотензину II на серцево-судинну систему і нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію і води нирками, активацію зростання і проліферацію клітин, а також може призвести до порушення функції серцево-судинної системи.

Фармакодинамічні ефекти сакубітрилу і валсартану оцінювали після одноразового і багаторазового застосування лікарського засобу здоровим добровольцям, а також пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, що відзначались, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному пригніченні неприлізину і блокаді РААС. У семиденному дослідженні за участю пацієнтів зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, застосування сакубітрилу і валсартану спричиняло статистично значиме короткочасне збільшення натрійурезу, збільшення концентрації цГМФ в сечі і зниження концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) та N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (порівняно з валсартаном). У 21-денному дослідженні у пацієнтів зі зниженою ФВ лівого шлуночка застосування сакубітрилу і валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону й ендотеліну-1 (порівняно з вихідним станом). Крім того, застосування сакубітрилу і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності та концентрації реніну в плазмі крові. У процесі дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу і валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP у плазмі крові і більш значне підвищення концентрації мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл.

У дослідженні PANORAMA-HF спостерігалося зниження рівнів NT-proBNP на 4-му і 12-му тижнях при застосуванні сакубітрилу/валсартану (40,2% і 49,8%) і еналаприлу (18% і 44,9%) порівняно з вихідним рівнем. Рівні NT-proBNP продовжували знижуватися протягом усього дослідження, демонструючи зниження на 65,1% при застосуванні сакубітрилу/валсартану та 61,6% при застосуванні еналаприлу на 52-му тижні порівняно з вихідним рівнем.

BNP є субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер під час спостереження за пацієнтами із серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу і валсартану (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі одноразове застосування 194 мг сакубітрилу/206 мг валсартану і 583 мг сакубітрилу/617 мг валсартану не чинило впливу на реполяризацію серця.

Неприлізин — один із декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку і спинномозкової рідини (СМР). На тлі застосування 194 мг сакубітрилу/206 мг валсартану 1 раз на добу протягом двох тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1–38 у спинномозковій рідині збільшувалася, при цьому концентрація Aβ 1–40 і 1–42 у СМР ніяк не змінювалася. Клінічне значення цього факту невідоме. Клінічна ефективність і безпека.

Дозування 50 мг, 100 мг або 200 мг вказуються в деяких джерелах як 24 мг/26 мг, 49 мг/51 мг і 97 мг/103 мг лікарського засобу.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF — мультинаціональне, рандомізоване, подвійне сліпе дослідження за участю 8442 пацієнтів, у процесі якого порівнювалися сакубітрил/валсартан і еналаприл, які приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, II–IV клас згідно класифікації Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤40%, пізніше скоригована до ≤35%) додатково до інших лікарських засобів, що призначаються при серцевій недостатності. Первинна кінцева точка була комбінованою — смерть унаслідок серцево-судинної патології або госпіталізація у зв’язку зі серцевою недостатністю. Пацієнти із систолічним артеріальним тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м²) і з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня були виключені зі скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективне дослідження.

До включення у дослідження пацієнти отримували лікування стандартними методами, які включали інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту/блокатори рецепторів ангіотензину (АПФ/БРА) (>99%), бета-блокатори (94%), антагоністи мінералокортикоїдів (58%) і діуретики (82%). Середній період спостереження становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Від пацієнтів вимагалось припинити терапію інгібіторами АПФ або БРА, після чого вони включалися в послідовний, простий сліпий період введення і отримували еналаприл по 10 мг 2 рази на добу, потім просту сліпу терапію сакубітрилу/валсартану по 100 мг 2 рази на добу, з підвищенням до 200 мг 2 рази на добу (див. розділ «Побічні реакції» щодо припинення терапії під час даного періоду). Потім їх рандомізували для участі в подвійному сліпому періоді дослідження, у процесі якого вони застосовували або сакубітрил/валсартан у дозі 200 мг, або еналаприл — по 10 мг 2 рази на добу (сакубітрил/валсартан: n=4209; еналаприл: n=4233). Середній вік пацієнтів досліджуваної популяції — 64 роки, при цьому 19% були віком від 75 років. На момент рандомізації 70% пацієнтів мали хронічну серцеву недостатість II класу за NYHA, 24% пацієнтів — до III класу і 0,7% — до IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29%; 963 (11,4%) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ >35% і ≤40%. У групі сакубітрил/валсартан 76% пацієнтів продовжували застосовувати цільову дозу 200 мг 2 рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза — 375 мг). У групі еналаприлу 75% пацієнтів продовжували застосовувати цільову дозу 10 мг 2 рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза — 18,9 мг).

Сакубітрил/валсартан порівняно з еналаприлом статистично достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв’язку зі серцевою недостатністю (21,8% у групі досліджуваного препарату проти 26,5% у групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризику госпіталізації у зв’язку зі серцевою недостатністю становило 4,7% (3,1% — зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію та 2,8% — зниження ризику первинної госпіталізації у зв’язку зі серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику порівняно з еналаприлом становило 20%. Ефект відзначався на ранніх етапах застосування лікарського засобу і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компоненти лікарського засобу. Частота випадків раптової смерті, які становили 45% усіх летальних наслідків через серцево-судинну патологію, у групі досліджуваного лікарського засобу знизилася на 20% порівняно з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, p=0,0082). Частота випадків розвитку недостатності скоротливої функції серця, яка була причиною летального наслідку у 26% випадків через серцево-судинну патологію, у групі досліджуваного лікарського засобу знизилася на 21% порівняно з таким показником у групі еналаприлу (HR 0,79, p=0,0338).

Зниження цього ризику стабільно спостерігалося у підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, функцією нирок, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензії, терапією серцевої недостатності і фібриляцією передсердь.

Сакубітрил/валсартан збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності на 2,8% (сакубітрил/валсартан — 17%, еналаприл — 19,8%). Зниження відносного ризику становило 16% порівняно з еналаприлом (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Ефект терапії, визначений за допомогою первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та показників смертності від усіх причин протягом середньої тривалості спостереження 27 місяців

Показники	Сакубітрил/валсартан N = 4187* n (%)	Еналаприл N = 4212* n (%)	Відношення ризиків (95% Cl)	Відносне зниження ризику	p-значення ***
Комбінована кінцева точка смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізації у зв’язку зі серцевою недостатністю*	914 (21,83)	1117 (26,52)	0,80 (0,73, 0,87)	20%	0,0000002

Окремі компоненти первинної комбінованої кінцевої точки
Смерть через серцево-судинну патологію**	558 (13,33)	693 (16,45)	0,80 (0,71, 0,89)	20%	0,00004

Перша госпіталізація через серцеву недостатність	537 (12,83)	658 (15,62)	0,79 (0,71, 0,89)	21%	0,00004

Вторинні кінцеві точки
Загальна смертність	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93) 0,0005	16%	0,0005

*Первинна кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізацію через серцеву недостатність.

**Поняття «смерть через серцево-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від попередньої госпіталізації пацієнта.

*** Одностороннє p-значення.

Дослідження TITRARION.

TITRATION — це 12-тижневе дослідження безпеки і переносимості лікарського засобу за участю 538 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (II–IV клас за NYHA) і систолічною дисфункцією (фракція викиду лівого шлуночка < 35%), які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи приймали інгібітори АПФ або БРА в різних дозах перед включенням у дослідження. Пацієнти спочатку отримували сакубітрил/валсартан по 50 мг 2 рази на добу, потім дозу збільшили до 100 мг 2 рази на добу, потім — до цільової дози 200 мг 2 рази на добу протягом 3- або 6-тижневого періоду. Більше число пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи отримували низькодозову терапію (еквівалентно <10 мг еналаприлу/добу), досягли рівня дозування сакубітрил/валсартан 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, коли дозування збільшувалося протягом 6 тижнів (84,8%), порівняно з 3 тижнями (73,6%). Загалом 76% пацієнтів досягли і залишалися на цільовій дозі сакубітрил/валсартан 200 мг 2 рази на добу без перерви в лікуванні або зниження дози протягом 12 тижнів.

Діти.

PANORAMA-HF

PANORAMA-HF — це багатонаціональне рандомізоване подвійно сліпе дослідження фази 3, в ході якого порівнювали застосування сакубітрилу/валсартану та еналаприлу у 375 педіатричних пацієнтів віком від 1 місяця до < 18 років із серцевою недостатністю через системну систолічну дисфункцію лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 45% або фракційне вкорочення ≤ 22,5%). Основною метою було визначити, чи є сакубітрил/валсартан більш ефективним, ніж еналаприл, на основі глобальної кінцевої точки для педіатричних пацієнтів із серцевою недостатністю протягом 52 тижнів лікування. Глобальне ранжування первинної кінцевої точки отримували шляхом оцінки стану пацієнтів (від найгіршого до найкращого результату) на основі клінічних подій, таких як летальний наслідок, початок механічної підтримки життєдіяльності, внесення до списку кандидатів на термінову трансплантацію серця, погіршення серцевої недостатності, визначення функціонального класу (критерії NYHA/ROSS) та повідомлені пацієнтом симптоми серцевої недостатності (Глобальна шкала оцінки для пацієнта — Patient Global Inventory Scale [PGIS]). Пацієнти з транспозицією магістральних артерій або єдиним шлуночком і пацієнти з рестриктивною або гіпертрофічною кардіоміопатією були виключені з дослідження. Цільова підтримувальна доза сакубітрилу/валсартану становила 2,3 мг/кг двічі на добу для дітей віком від 1 місяця до < 1 року та 3,1 мг/кг двічі на добу для пацієнтів віком від 1 до <18 років при максимальній дозі 200 мг двічі на добу. Цільова підтримувальна доза еналаприлу становила 0,15 мг/кг двічі на добу для дітей віком від 1 місяця до < 1 року та 0,2 мг/кг двічі на добу для пацієнтів віком від 1 до <18 років при максимальній дозі 10 мг двічі на добу.

У дослідженні брали участь 9 пацієнтів віком від 1 місяця до <1 року, 61 — віком від 1 року до <2 років, 85 — віком від 2 до <6 років і 220 — віком від 6 до <18 років. На початку дослідження 15,7% пацієнтів мали I клас за NYHA/ROSS, 69,3% — II, 14,4% — III і 0,5% — IV. Середня ФВЛШ становила 32%. Найчастіше основною причиною серцевої недостатності була кардіоміопатія (63,5%). До участі в дослідженні пацієнти найчастіше отримували інгібітори АПФ/БРА (93%), бета-блокатори (70%), антагоністи альдостерону (70%) та діуретики (84%).

Коефіцієнт Манна — Уїтні для глобального ранжування первинної кінцевої точки становив 0,907 (95% ДІ 0,72, 1,14), тобто чисельно на користь сакубітрил/валсартану (див. таблицю 2). Сакубітрил/валсартан і еналаприл продемонстрували порівнянні клінічно значущі покращення за вторинними кінцевими точками: клас за NYHA/ROSS та зміни за шкалою PGIS порівняно з вихідним рівнем. На 52-му тижні функціональний клас за NYHA/ROSS порівняно з вихідним рівнем покращився y 37,7% та 34%; залишився без змін у 50,6% та 56,6%; погіршився у 11,7% та 9,4% пацієнтів у групах сакубітрил/валсартану та еналаприлу відповідно. Подібним чином показник за шкалою PGIS порівняно з вихідним рівнем покращився у 35,5% та 34,8%; залишився без змін у 48,0% та 47,5%; погіршився у 16,5% та 17,7% пацієнтів у групах сакубітрил/валсартану та еналаприлу відповідно. Рівні NT-proBNP суттєво знизились порівняно з вихідними показниками в обох групах лікування. Величина зниження рівня NT-proBNP при застосуванні сакубітрил/валсартану була подібною до тієї, що спостерігалася при серцевій недостатності у дорослих пацієнтів у дослідженні PARADIGM-HF. Оскільки сакубітрил/валсартан покращував наслідки та знижував рівні NT-proBNP у дослідженні PARADIGM-HF, зниження NT-proBNP у поєднанні із симптоматичним та функціональним покращенням порівняно з вихідним рівнем, що спостерігалося у дослідженні PANORAMA-HF, вважалося обґрунтованою підставою для висновку про клінічну користь препарату при серцевій недостатності у педіатричних пацієнтів. Кількість пацієнтів віком до 1 року була замалою, щоб оцінити ефективність сакубітрилу/валсартану для цієї вікової групи.

Таблиця 2.

Ефект лікування для глобального ранжування первинної кінцевої точки у дослідженні PANORAMA-HF

Сакубітрил/валсартан

N = 187

Еналаприл

N = 188

Ефект лікування

Глобальне ранжування первинної кінцевої точки

Імовірність сприятливого наслідку (%)*

Відношення шансів** (95% ДІ)

52,4

47,6

0,907 (0,72, 1,14)

* Імовірність сприятливого наслідку, або ймовірність Манна — Уїтні (Mann-Whitney probability (MWP)), для цього режиму лікування оцінювали на основі відсотка кращого показника у попарних порівняннях загального рангового бала між пацієнтами, які отримували сакубітрил/валсартан, і тими, хто отримував еналаприл (кожен вищий бал вважається одним кращим показником, а кожен однаковий бал — половиною кращого показника).

** Коефіцієнт Манна — Уїтні розраховували як розрахункову MWP для еналаприлу, поділену на розрахункову MWP для сакубітрилу/валсартану, з коефіцієнтом < 1 на користь сакубітрилу/валсартану та > 1 на користь еналаприлу.

Фармакокінетика

Валсартан у вигляді комплексної солі, що міститься у сакубітрилі/валсартані, має більш високу біодоступність порівняно з валсартаном, що міститься в інших таблетованих засобах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану в сакубітрилі/валсартані еквівалентні відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану в інших таблетках.

Всмоктування.

Після перорального застосування лікарський засіб Корсавал розпадається на валсартан і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метаболізується до активного метаболіту LBQ657. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу і валсартану перевищує 60% і 23% відповідно. Після застосування лікарського засобу Корсавал 2 рази на добу рівноважні концентрації сакубітрилу, LBQ657 і валсартану досягаються протягом трьох днів. Статистично значимого накопичення сакубітрилу і валсартану в рівноважному стані не відзначається, в той же час накопичення LBQ657 перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 раза. Прийом лікарського засобу під час їди не має клінічно значущого ефекту на показники системного впливу сакубітрилу, LBQ657 і валсартану. Лікарський засіб Корсавал можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан міцно зв’язуються з білками плазми крові (94–97%). LBQ657 незначною мірою проникає через гематоенцефалічний бар’єр (0,28%). Середній уявний об’єм розподілу валсартану і сакубітрилу становив 75 літрів і 103 літри відповідно. Метаболізм.

Сакубітрил швидко трансформується у LBQ657 під впливом карбоксилестерази lb і lc, далі LBQ657 істотно не метаболізується. Валсартан метаболізується незначною мірою, у вигляді метаболітів виявляється лише приблизно 20% введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (<10%) виявлявся гідроксильний метаболіт. Оскільки і сакубітрил, і валсартан мінімальною мірою метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP₄₅₀, зміна їх фармакокінетики у разі одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на ізоферменти CYP₄₅₀, є малоймовірною.

Дослідження метаболізму in vitro вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм лікарського засобу через ензими CYP450 обмежений. Лікарський засіб не активує і не інгібує ензими CYP450.

Виведення.

Після перорального застосування лікарського засобу Корсавал 52–68% сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і приблизно 13% валсартану та його метаболітів виводяться із сечею; 37–48% сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і 86% валсартану і його метаболітів виводяться з калом.

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан виводяться з плазми крові із середнім періодом напіввиведення (Т_1/2) приблизно 1,43 години, 11,48 години і 9,90 години відповідно. Лінійність/не лінійність.

Фармакокінетика сакубітрилу, LBQ657 і валсартану була приблизно лінійною у всьому діапазоні доз лікарського засобу Корсавал — від 50 мг до 200 мг.

Фармакокінетика в окремих групах хворих.

Пацієнти літнього віку. Експозиція LBQ657 і валсартану у пацієнтів віком від 65 років вища на 42% і 30% відповідно, ніж у пацієнтів молодшого віку.

Порушення функції нирок. Спостерігалася кореляція між функцією нирок і системним впливом LBQ657 у пацієнтів з легкою або тяжкою формою порушення функції нирок. Вплив LBQ657 у пацієнтів із середньою (30 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) і тяжкою формою порушення (15 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) був у 1,4 і 2,2 раза вищим порівняно з таким у пацієнтів з легкою формою порушення функції нирок (60 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м²); це найбільша група пацієнтів, які брали участь у дослідженні PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаковим у пацієнтів із середньою і тяжкою формами порушення функції нирок порівняно з пацієнтами з легкою формою. Дослідження за участю пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, не проводилися. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв’язуються з білками плазми крові, отже їх виведення під час гемодіалізу є малоймовірним.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 — в 1,5 і 1,9 раза і валсартану — в 1,2 і 2,1 раза відповідно, порівняно з такою у здорових добровольців. Однак у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільних концентрацій LBQ657 збільшився в 1,47 і 3,08 раза відповідно, а вплив вільних концентрацій валсартану збільшився в 1,09 і 2,20 раза відповідно порівняно зі здоровими добровольцями. Сакубітрил/валсартан не досліджувався у пацієнтів із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Вплив статі. Фармакокінетика (сакубітрил, LBQ657 і валсартан) була однаковою у чоловіків і жінок.

Аналоги Корсавал