Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ірбесартан — це потужний, активний при пероральному прийомі, селективний антагоніст рецепторів ангіотензину ІІ (типу АТ₁). Він може блокувати всі ефекти ангіотензину ІІ, опосередковані рецептором АТ₁, незалежно від джерела або способу синтезу ангіотензину ІІ. Селективний антагонізм рецепторів ангіотензину ІІ (АТ₁) обумовлює підвищення рівня реніну та ангіотензину ІІ у плазмі крові, а також зменшення концентрації альдостерону в плазмі крові. На рівень калію в сироватці крові ірбесартан у разі його застосування в рекомендованих дозах як монотерапії не виявляє значущого впливу. Ірбесартан не інгібує АПФ (кініназу ІІ) — фермент, який каталізує утворення ангіотензину ІІ і деградацію брадикініну до неактивних метаболітів. Ірбесартан активний без метаболічної активації.

Клінічна ефективність

Артеріальна гіпертензія

Препарат знижує артеріальний тиск, мінімально змінюючи частоту серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску є дозозалежним з тенденцією до утримання плато на тлі застосування доз понад 300 мг. При застосуванні ірбесартану в дозах 150–300 мг 1 раз на добу артеріальний тиск у положенні пацієнта лежачи або сидячи на момент мінімальної ефективності препарату (тобто через 24 години після прийому дози) в середньому на 8–13/5–8 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) нижчий, ніж при застосуванні плацебо.

Максимальне зменшення артеріального тиску відбувається протягом 3–6 годин після прийому препарату, і ефект зменшення артеріального тиску зберігається протягом принаймні 24 годин. При застосуванні рекомендованих доз зменшення артеріального тиску через 24 години після прийому становить 60–70% від відповідної максимальної діастолічної і систолічної відповіді. Прийом ірбесартану в дозі 150 мг 1 раз на добу забезпечує мінімальний ефект і середній добовий результат, подібний до такого, що спостерігається при прийомі препарату 2 рази на добу у такій самій загальній добовій дозі.

Ефект зменшення артеріального тиску від застосування препарату розвивається протягом 1–2 тижнів, при цьому максимальний ефект настає через 4–6 тижнів від початку терапії. Цей антигіпертензивний ефект підтримується у процесі довгострокової терапії. Після відміни препарату артеріальний тиск поступово повертається до початкового рівня. Рикошетна гіпертензія не спостерігалася.

Ефект зменшення артеріального тиску внаслідок застосування ірбесартану і тіазидних діуретиків є адитивним. У пацієнтів, у яких монотерапія ірбесартаном не забезпечує належного контролю артеріального тиску, додавання низької дози гідрохлоротіазиду (12,5 мг) 1 раз на добу призводило до додаткового зменшення (з поправкою на плацебо) артеріального тиску на 7–10/3–6 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) на момент мінімальної ефективності препарату.

Ефективність препарату не залежить від віку або статі пацієнта. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією виявляють помітно меншу відповідь на монотерапію ірбесартаном. Якщо ірбесартан застосовують одночасно з низькою дозою гідрохлоротіазиду (наприклад, 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь таких пацієнтів наближається до відповіді пацієнтів європеоїдної раси.

Клінічно значущий вплив ірбесартану на рівні сечової кислоти в плазмі крові або секрецію сечової кислоти зі сечею відсутній.

Хронічні захворювання нирок у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу

У подвійному сліпому контрольованому дослідженні оцінювали довгострокові ефекти (середній термін спостереження становив 2,6 року) ірбесартану щодо прогресування захворювання нирок та смертності з усіх причин. Проводилося титрування дози ірбесартану з 75 мг до 300 мг (підтримуюча доза), амлодипіну — з 2,5 мг до 10 мг або плацебо, залежно від переносимості. Пацієнти в усіх групах лікування зазвичай отримували від 2 до 4 антигіпертензивних препаратів. За результатами досліджень не було виявлено ніякого впливу лікування ірбесартаном на смертність з усіх причин, проте спостерігалися позитивна тенденція до зниження ризику розвитку термінальної стадії захворювання нирок і статистично значуще зниження ризику подвоєння сироваткового рівня креатиніну. Це свідчить про сповільнення прогресування хронічного захворювання нирок у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією.

Ефект лікування оцінювався у підгрупах пацієнтів за статтю, расовою приналежністю, віком, тривалістю діабету, вихідним артеріальним тиском, сироватковим рівнем креатиніну та швидкістю екскреції альбуміну. В підгрупах жінок та пацієнтів негроїдної раси, які становили відповідно 32% і 26% загальної популяції учасників дослідження, переваги лікування досліджуваним препаратом для функції нирок не були виявлені.

У плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні довгострокових ефектів (тривалість спостереження становила 2 роки) ірбесартану на мікроальбумінурію за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу було показано, що застосування ірбесартану в дозі 300 мг у пацієнтів з мікроальбумінурією сповільнює прогресування дисфункції нирок до явної протеїнурії (швидкість екскреції альбуміну зі сечею (ШЕАС) > 300 мг на добу і збільшення ШЕАС принаймні на 30% від вихідного рівня).

Сповільнення прогресування дисфункції нирок до клінічної протеїнурії було помітним вже через 3 місяці лікування та утримувалося протягом 2-річного періоду дослідження. Випадки регресування до нормоальбумінурії (< 30 мг на добу) в групі прийому ірбесартану були частішими (34%), ніж у групі прийому плацебо (21%).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Результати двох рандомізованих контрольованих досліджень застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II свідчать про відсутність яких-небудь статистично значущих переваг комбінованої терапії цими препаратами щодо ниркових та/або серцево-судинних клінічних наслідків і смертності, тоді як було виявлено підвищення ризику розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. Враховуючи подібні фармакодинамічні характеристики цих препаратів, ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II. У зв’язку з цим інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

У дослідженні ефекту додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюванням або обома патологіями було виявлено підвищення ризику гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок, а також збільшення частоти випадків смерті через серцево-судинні захворювання та інсульт.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому ірбесартан добре всмоктується, біодоступність становить приблизно 60–80%. На біодоступність ірбесартану одночасне вживання їжі не виявляє якого-небудь значущого впливу.

Розподіл

Зв’язування ірбесартану з білками плазми крові становить приблизно 96%, а зв’язування з клітинними складовими крові несуттєве. Об’єм розподілу ірбесартану становить 53–93 літри.

Метаболізм

Після перорального або внутрішньовенного застосування 14С-ірбесартану 80–85% циркулюючої в плазмі крові радіоактивності стосується незміненого ірбесартану. Ірбесартан метаболізується у печінці завдяки кон'югації з глюкуронідами і окисненню. Основним циркулюючим метаболітом ірбесартану є глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окиснюється переважно ферментом CYP2C9 цитохрому Р450, ізофермент CYP3А4 бере у його метаболізмі несуттєву участь.

Лінійність/нелінійність

Ірбесартан має лінійні і дозопропорційні фармакокінетичні характеристики в рамках діапазону доз від 10 мг до 600 мг. Спостерігалося менш ніж дозопропорційне збільшення його всмоктування після перорального прийому при застосуванні доз понад 600 мг (що удвічі більше за максимальну рекомендовану дозу); механізм цього не з’ясований. Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 1,5−2 години після перорального прийому. Загальний та нирковий кліренс становить відповідно 157−176 мл/хв і 3−3,5 мл/хв. Термінальний період напіввиведення ірбесартану становить 11−15 годин. Рівноважні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 3 днів після початку прийому ірбесартану в режимі 1 раз на добу. При багаторазовому прийомі 1 раз на добу спостерігається обмежена кумуляція ірбесартану в плазмі крові (< 20%).

У рамках одного дослідження у пацієнтів жіночої статі з артеріальною гіпертензією спостерігався дещо вищий рівень концентрації ірбесартану в плазмі крові порівняно з чоловіками. Однак відмінностей за періодом напіввиведення і кумуляцією ірбесартану у чоловіків та жінок виявлено не було. Пацієнтам жіночої статі коригування дози ірбесартану не потрібне. У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і С_max ірбесартану вищі, ніж у молодих пацієнтів (18–40 років).

Однак термінальний період напіввиведення значно не відрізнявся. Пацієнтам літнього віку коригування дози препарату не потрібне.

Виведення

Ірбесартан і його метаболіти виводяться як із жовчю, так і зі сечею. Як після перорального, так і після внутрішньовенного застосування 14С-ірбесартану приблизно 20% радіоактивності виводилося зі сечею, а решта − з калом. Менше 2% дози виводилося зі сечею у формі незміненого ірбесартану.

Педіатрична популяція. Фармакокінетика ірбесартану оцінювалася у 23 дітей з артеріальною гіпертензією після одноразового і багаторазового (1 раз на добу) прийому ірбесартану (2 мг/кг) у добовій дозі максимум до 150 мг протягом 4 тижнів. З цих 23 дітей 21 дитина могла бути оцінена для порівняння фармакокінетики з такою у дорослих пацієнтів (12 дітей віком від 12 років, 9 дітей віком від 6 до 12 років). Результати показали, що C_max, AUC і кліренс препарату були порівнянними з тими у дорослих пацієнтів, які отримували 150 мг ірбесартану на добу. При багаторазовому прийомі препарату 1 раз на добу спостерігалася обмежена кумуляція ірбесартану (18%) в плазмі крові.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів з нирковою недостатністю або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Ірбесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з цирозом печінки легкого або середнього ступеня параметри фармакокінетики ірбесартану істотно не змінюються. Дослідження за участю пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією не проводилися.

Аналоги Ірбіген