Фармакодинаміка

Тамістер є комбінацією двох лікарських засобів: дутастериду, подвійного інгібітора 5α-редуктази, і тамсулозину гідрохлориду, антагоніста адренорецепторів α_1а і α_1d. Ці лікарські засоби мають взаємодоповнювальний механізм дії, завдяки якому відбувається швидке послаблення сечовиділення, знижується ризик гострої затримки сечі (ГЗС) та зменшується імовірність виникнення необхідності проведення хірургічної операції з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

Не очікується, що фармакодинамічні ефекти фіксованої дозової комбінації дутастериду та тамсулозину відрізнятимуться від таких при одночасному застосуванні дутастериду і тамсулозину як окремих компонентів.

Дутастерид пригнічує активність як 1-го, так і 2-го типу ізоферментів 5α-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на дигідротестостерон (ДГТ). ДГТ є андрогеном, який у першу чергу відповідає за ріст передміхурової залози і розвиток доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Тамсулозин пригнічує активність адренорецепторів α_1а і α_1dу стромальній гладкій мускулатурі передміхурової залози і шийці сечового міхура. Приблизно 75% рецепторів α₁у передміхуровій залозі є рецепторами підтипу α_1а. Одночасне застосування дутастериду з тамсулозином

У 4-річному багатоцентровому багатонаціональному рандомізованому подвійно сліпому дослідженні з паралельними групами вивчали застосування дутастериду 0,5 мг/добу (n = 1 623), тамсулозину 0,4 мг/добу (n = 1611) або одночасно дутастериду 0,5 мг із тамсулозином 0,4 мг (n = 1610) у пацієнтів чоловічої статі з помірними та тяжкими симптомами доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ), які мали простату об’ємом ≥ 30 мл і рівень простатоспецифічного антигену (ПСА) в межах 1,5–10 нг/мл. Приблизно 53% пацієнтів раніше отримували інгібітор 5α-редуктази або антагоніст α₁-адренорецепторів. Основними кінцевими точками ефективності протягом перших 2 років лікування були зміни за IPSS [міжнародна шкала оцінки симптомів передміхурової залози], що складається з 8 пунктів, розроблених на основі AUA-SI [індекс симптомів Американської урологічної асоціації] з додатковим пунктом щодо якості життя. Вторинні кінцеві точки ефективності через 2 роки включали максимальну швидкість потоку сечі (Q_max) та об’єм простати. Комбінація продемонструвала статистично значущий ефект за шкалою IPSS з 3-го місяця порівняно з дутастеридом і з 9-го місяця — порівняно з тамсулозином. Для Q_max комбінація продемонструвала статистично значуще покращення з 6-го місяця порівняно як з дутастеридом, так і з тамсулозином.

Комбінація дутастериду і тамсулозину забезпечує більш суттєве покращення клінічного стану, ніж окреме застосування компонентів. Після 2 років лікування комбінована терапія показала статистично значуще скориговане середнє покращення оцінки симптомів порівняно з вихідним рівнем на –6,2 одиниці.

Скориговане середнє збільшення швидкості кровотоку порівняно з початковим рівнем становило 2,4 мл/с у разі застосування комбінованої терапії, 1,9 мл/с у разі застосування дутастериду та 0,9 мл/с у разі застосування тамсулозину. Скориговане середнє покращення індексу впливу ДГПЗ (BII) порівняно з початковим рівнем становило –2,1 одиниці при комбінованій терапії, –1,7 при терапії дутастеридом та –1,5 при терапії тамсулозином. Ці зміни були статистично значущими при комбінованій терапії порівняно з кожною з монотерапій. Зменшення загального об’єму передміхурової залози та об’єму перехідної зони після 2 років лікування було статистично значущим у разі застосування комбінованої терапії порівняно з монотерапією тамсулозином.

Первинною кінцевою точкою ефективності через 4 роки лікування був час до першого випадку гострої затримки сечі (ГЗС) або операції, пов’язаної з ДГПЗ. Після 4 років лікування комбінована терапія статистично достовірно знизила ризик розвитку ГЗС або виникнення потреби у хірургічному втручанні, пов’язаному з ДГПЗ (65,8%, p < 0,001, 95% ДІ [довірчий інтервал] 54,7–74,1) порівняно з монотерапією тамсулозином. Частота випадків ГЗС або операції, пов’язаної з ДГПЗ, до 4 року становила 4,2% у разі застосування комбінованої терапії та 11,9% у разі застосування тамсулозину (p < 0,001). Порівняно з монотерапією дутастеридом комбінована терапія знизила ризик ГЗС або операції, пов’язаної з ДГПЗ, на 19,6% (p = 0,18 [95% ДІ 10,9–41,7]). Частота випадків ГЗС або операції, пов’язаної з ДГПЗ, до 4 року у разі застосування дутастериду становила 5,2%.

Вторинні кінцеві точки ефективності після 4 років лікування включали час до клінічного прогресування (визначалося як сукупність таких критеріїв: погіршення за IPSS на ≥ 4 бали, розвиток пов’язаних з ДГПЗ ГЗС, нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів та ниркової недостатності), зміни показника за IPSS, максимальної швидкості потоку сечі (Q_max) і об’єму простати.

Результати після 4 років лікування представлені нижче:

Параметр

Точка часу

Комбінація

Дутастерид

Тамсулозин

Хірургія, пов’язана з ГЗС або ДГПЗ (%)

Захворюваність на 48 місяці

4,2

5,2

11,9a

Клінічне прогресування* (%)

Місяць 48

12,6

17,8b

21,5а

IPSS (одиниці)

[Базові значення]

Місяць 48 (зміна від базового рівня)

[16,6]

–6,3

[16,4]

–5.3б

[16,4]

–3,8а

Qmax (мл/с)

[Базові значення]

Місяць 48 (зміна від базового рівня)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7а

Об’єм простати (мл)

[Базові значення]

Місяць 48 (% зміна від вихідного рівня)

[54,7]

–27.3

[54,6]

–28,0

[55,8]

+4,6a

Об’єм перехідної зони простати (мл)#

[Базові значення]

Місяць 48 (% зміна від вихідного рівня)

[27,7]

–17,9

[30,3]

–26,5

[30,5]

18,2а

Індекс впливу ДГПЗ (одиниці)

[Базові значення]

Місяць 48 (зміна від базового рівня)

[5,3]

–2,2

[5,3]

–1,8 b

[5,3]

–1,2а

Запитання IPSS 8 (статус здоров’я, пов’язаний з ДГПЗ) (одиниці)

[Базові значення]

Місяць 48 (зміна від базового рівня)

[3,6]

–1,5

[3,6]

–1,3 b

[3,6]

–1,1а

Базові значення є середніми значеннями, а зміни від вихідного рівня є скоригованими середніми змінами.

* Клінічне прогресування визначалося як сукупність таких критеріїв: погіршення за IPSS на ≥4 бали, розвиток пов’язаних з ДГПЗ ГЗС, нетримання сечі, інфекції сечовивідних шляхів та ниркової недостатності.

# Виміряно у вибраних місцях (13% рандомізованих пацієнтів).

a. Комбінація продемонструвала статистично значущий ефект (p <0,001) порівняно з тамсулозином на 48-му місяці.

b. Комбінація продемонструвала статистично значущий ефект (p <0,001) порівняно з дутастеридом на 48-му місяці.

Дутастерид

У трьох 2-річних багатоцентрових багатонаціональних плацебоконтрольованих подвійно сліпих дослідженнях первинної ефективності 4 325 пацієнтів чоловічої статі з помірними та тяжкими симптомами ДГПЗ, які мали простату об’ємом ≥ 30 мл і значення ПСА в діапазоні 1,5–10 нг/мл, отримували дутастерид у дозі 0,5 мг/день або плацебо. Після завершення подвійно сліпої фази дослідження продовжили у відкритому форматі до 4 років, при цьому всі пацієнти, які залишилися в дослідженні, отримували дутастерид у тій самій дозі 0,5 мг/день. Через 4 роки в дослідженні залишилися 37% пацієнтів, рандомізованих у групу плацебо, і 40% пацієнтів, рандомізованих у групу лікування дутастеридом. Більшість (71%) із 2 340 суб’єктів, включених у відкриту фазу продовження, завершили додаткові 2 роки відкритого лікування.

Найважливішими параметрами клінічної ефективності були індекс симптомів Американської урологічної асоціації (AUA-SI), максимальна швидкість потоку сечі (Q_max) і частота випадків гострої затримки сечі та хірургічного втручання, пов’язаного з ДГПЗ.

AUA-SI — це опитувальник із семи пунктів щодо симптомів, пов’язаних з ДГПЗ, з максимальним балом 35. На початковому рівні середній бал становив приблизно 17. Після шести місяців одно- та дворічного лікування група плацебо мала середнє покращення на 2,5, 2,5 та 2,3 бала відповідно, тоді як група досліджуваного препарату — на 3,2, 3,8 та 4,5 бала відповідно. Відмінності між групами були статистично значущими. Поліпшення AUA-SI, яке спостерігалося протягом перших 2 років подвійно сліпого лікування, зберігалося протягом додаткових 2 років відкритих розширених досліджень. Q_max (максимальна швидкість потоку сечі). Середнє базове значення Q_max у дослідженнях становило приблизно 10 мл/с (нормальне значення Q_max ≥15 мл/с). Після однорічного та дворічного лікування показник Q_max у групі плацебо покращився на 0,8 та 0,9 мл/с відповідно та на 1,7 та 2,0 мл/с відповідно у групі досліджуваного препарату. Різниця між групами була статистично значущою від 1-го до 24-го місяця. Збільшення максимальної швидкості сечі, що спостерігалося протягом перших 2 років подвійно сліпого лікування, зберігалося протягом додаткових 2 років відкритих розширених досліджень.

Гостра затримка сечі та хірургічне втручання. Після двох років лікування частота ГЗС становила 4,2% у групі плацебо проти 1,8% у групі досліджуваного препарату (57% зниження ризику). Ця різниця є статистично значущою та означає, що 42 пацієнти (95% ДІ 30–73) потребують лікування протягом двох років, щоб уникнути одного випадку ГЗС. Частота операцій, пов’язаних з ДГПЗ, через два роки становила 4,1% у групі плацебо та 2,2% у групі досліджуваного препарату (48% зниження ризику). Ця різниця є статистично значущою і означає, що 51 пацієнта (95% ДІ 33–109) потрібно лікувати протягом двох років, щоб уникнути одного хірургічного втручання.

Розподіл волосся. Офіційні дослідження впливу дутастериду на розподіл волосся у межах програми III фази не проводилися. Водночас інгібітори 5α-редуктази можуть зменшувати випадання волосся та сприяти його росту у суб’єктів із алопецією чоловічого типу. Функція щитовидної залози. Функцію щитовидної залози оцінювали в однорічному дослідженні у здорових чоловіків. Рівні вільного тироксину були стабільними під час лікування дутастеридом, але рівні тиреотропного гормону (ТТГ) були дещо підвищені (на 0,4 мкМО/мл) порівняно з плацебо наприкінці однорічного лікування. Однак, оскільки рівні ТТГ коливалися, середній діапазон ТТГ (1,4–1,9 мкМО/мл) залишався в межах норми (0,5-5/6 мкМО/мл), рівні вільного тироксину були стабільними в межах норми та були однаковими як у групі плацебо, так і в групі дутастериду, зміни рівня ТТГ не вважалися клінічно значущими. У всіх клінічних дослідженнях не було виявлено доказів негативного впливу дутастериду на функцію щитовидної залози.

Неоплазія молочної залози. Під час 2-річних клінічних випробувань, що охоплювали 3374 пацієнто-роки впливу дутастериду, і на момент реєстрації у 2-річному відкритому продовженні було виявлено 2 випадки раку молочної залози у чоловіків, які отримували дутастерид, і 1 випадок у пацієнта, який отримав плацебо. У 4-річних клінічних дослідженнях CombAT і REDUCE, що охоплювали 17489 пацієнто-років впливу дутастериду та 5 027 пацієнто-років впливу комбінації дутастериду і тамсулозину, випадків раку молочної залози не зареєстровано в жодній групі лікування.

Вплив на чоловічу фертильність. Вплив дутастериду 0,5 мг/добу на характеристики сперми оцінювали у здорових добровольців віком від 18 до 52 років (дутастерид: n = 27, плацебо: n = 23) протягом 52 тижнів лікування та 24 тижнів спостереження після лікування. Через 52 тижні середнє відсоткове зниження загальної кількості сперматозоїдів, об’єму сперми та рухливості сперматозоїдів становило 23%, 26% і 18% відповідно у групі дутастериду з поправкою на зміни порівняно з вихідним рівнем у групі плацебо. Концентрація сперми та морфологія сперми не змінювалися. Після 24 тижнів спостереження середній відсоток зміни загальної кількості сперматозоїдів у групі дутастериду залишався на 23% нижчим, ніж вихідний рівень. У той час як середні значення всіх параметрів у всі моменти часу залишалися в межах нормальних діапазонів і не відповідали попередньо визначеним критеріям клінічно значущої зміни (30%), у двох пацієнтів у групі дутастериду кількість сперматозоїдів зменшилася більш ніж на 90% від вихідного рівня на 52-му тижні з частковим відновленням на 24-му тижні спостереження. Не можна виключити ймовірність зниження чоловічої фертильності.

Тамсулозин

Тамсулозин підвищує максимальну швидкість току сечі за рахунок зниження тонусу гладких м’язів уретри і передміхурової залози, що усуває обструкцію. Лікарський засіб також знижує вираженість симптомів подразнення та обструкції, у розвитку яких істотну роль відіграє нетримання сечі та скорочення гладких м’язів нижніх відділів сечовивідних шляхів. Такий ефект досягається під час довготривалої терапії. Необхідність оперативного втручання або катетеризації значно знижується.

Антагоністи α₁-адренорецепторів можуть зменшувати кров’яний тиск шляхом зниження загального периферичного опору. Під час дослідження впливу тамсулозину не спостерігалося клінічно значущого зниження артеріального тиску.

Фармакокінетика

Була продемонстрована біоеквівалентність введення комбінації дутастерид/тамсулозин і одночасного введення окремих доз дутастериду і тамсулозину в капсулах. Дослідження біоеквівалентності одноразових доз було проведено як натще, так і після прийому їжі. Порівняно зі станом натще, у разі застосування після прийому їжі спостерігалося 30% зниження C_max (максимальної концентрації) тамсулозину у складі комбінації дутастерид/тамсулозин. Їжа не впливала на AUC (площу під фармакокінетичною кривою) тамсулозину.

Всмоктування

Дутастерид. Після перорального введення одноразової дози 0,5 мг дутастериду час до досягнення його пікової концентрації в сироватці крові становив 1–3 години. Абсолютна біодоступність становила приблизно 60%. Прийом їжі не впливав на біодоступність дутастериду.

Тамсулозин всмоктується з кишечнику і є майже повністю біодоступним. Як швидкість, так і ступінь всмоктування тамсулозину знижуються, якщо його приймати протягом 30 хвилин після їди. Рівномірність поглинання забезпечується прийомом Тамістеру в один і той же час доби після прийому однотипної їжі. Концентрація тамсулозину у плазмі крові є пропорційною до дози. Після прийому одноразової дози тамсулозину після їди пікова концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин. Рівноважна концентрація досягається на 5-й день багаторазового введення. Середня рівноважна концентрація (C_max) у пацієнтів є приблизно на дві третини вищою за концентрацію після одноразового введення тамсулозину. Хоча це явище спостерігалося у пацієнтів літнього віку, того ж самого результату можна очікувати і у молодших пацієнтів.

Розподіл

Дутастерид має великий об’єм розподілу (300–500 л) і високу зв’язуваність з білками плазми крові (> 99,5%). Після щоденного введення доз концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90% — через 3 місяці. Рівноважна концентрація у сироватці крові (C_ss), яка становить приблизно 40 нг/мл, досягається через 6 місяців введення дози 0,5 мг на добу. Середнє значення надходження дутастериду з сироватки крові у сім’яну рідину становить 11,5%.

Тамсулозин. У чоловіків тамсулозин зв’язується з білками плазми приблизно на 99%. Об’єм розподілу є невеликим (приблизно 0,21/кг).

Метаболізм

Дутастерид активно метаболізується in vivo. В умовах in vitro дутастерид метаболізується цитохромом P450 3A4 і 3A5, утворюючи три моногідроксильованих метаболіти і один дигідрокcильований метаболіт.

Після перорального введення дутастериду в дозі 0,5 мг/добу до досягнення рівноважної концентрації 1–15,4% (середнє значення — 5,4%) введеної дози дутастериду виділяється у кал у незміненому вигляді. Решта виводиться з калом у вигляді 4 основних метаболітів (39%, 21%, 7% і 7%) і 6 другорядних метаболітів (менше 5% кожен). У сечі людини виявлено лише незначні кількості незміненого дутастериду (менше ніж 0,1% дози).

Тамсулозин. Енантіомерна біоконверсія з тамсулозину гідрохлориду [R(–)-ізомер] у S(+)-ізомер у людини не відбувається. Тамсулозину гідрохлорид активно метаболізується ферментами цитохрому P450 у печінці, і менше 10% дози виділяється у сечу в незміненому вигляді. Але фармакокінетичний профіль метаболітів у людини не встановлений. Результати досліджень in vitro вказують на те, що до метаболізму тамсулозину залучаються ферменти CYP3A4 і CYP2D6, а також незначною є участь інших ізоферментів CYP. Пригнічення активності ферментів, які беруть участь у печінковому метаболізмі, може призвести до посиленої дії тамсулозину. Перед виведенням з сечею метаболіти тамсулозину гідрохлориду піддаються широкому зв’язуванню з глюкуронідом або сульфатом.

Виведення

Дутастерид. Виведення дутастериду залежить від дози, і цей процес можна описати як такий, що відбувається двома паралельними шляхами: один є насичуваним при клінічно значущих концентраціях, а другий — ненасичуваним. При низьких концентраціях у сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид швидко виводиться як залежним від концентрації, так і незалежним від концентрації шляхом. Після застосування одноразових доз 5 мг або менших доз було виявлено ознаки швидкого кліренсу, а період напіввиведення становив від 3 до 9 днів. При терапевтичних концентраціях після повторного введення дози 0,5 мг/добу домінує повільніший, лінійний шлях виведення, а період напіввиведення становить приблизно 3-5 тижнів.

Тамсулозин і його метаболіти виводяться переважно з сечею, в якій приблизно 9% дози присутні у вигляді незміненої активної речовини. Після внутрішньовенного або перорального введення в лікарській формі з негайним вивільненням період напіввиведення тамсулозину, що міститься у плазмі крові, коливається в діапазоні від 5 до 7 годин. У випадку з тамсулозином у капсулах з модифікованим вивільненням фармакокінетика регулюється швидкістю поглинання. Справжній період напіввиведення тамсулозину, прийнятого після їди, становить приблизно 10 годин, а в рівноважній концентрації у пацієнтів — приблизно 13 годин. Пацієнти літнього віку

Дутастерид. Фармакокінетика дутастериду оцінювалася у 36 здорових чоловіків у віці від 24 до 87 років після введення одноразової дози 5 мг. Значної залежності впливу дутастериду від віку пацієнта не спостерігалося, але період напіввиведення був коротшим у чоловіків віком до 50 років. Статистичних відмінностей у періоді напіввиведення не було при порівнянні групи 50–69-річних досліджуваних з групою досліджуваних віком понад 70 років. Тамсулозин. Перехресне порівняльне дослідження загального впливу тамсулозину гідрохлориду (AUC [площі під фармакокінетичною кривою]) і періоду напіввиведення вказує на те, що фармакокінетична дія тамсулозину гідрохлориду може бути трохи тривалішою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями чоловічої статі. Власний кліренс не залежить від зв’язування тамсулозину гідрохлориду з α₁-кислим глікопротеїном, але знижується з віком пацієнта, у результаті чого загальна дія є на 40% сильнішою (AUC) у пацієнтів віком від 55 до 75 років порівняно з дією у пацієнтів віком 20-32 роки.

Ниркова недостатність

Дутастерид. Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Але у сечі людини виявляється менше 0,1% дози дутастериду 0,5 мг у рівноважній концентрації, тому клінічно значущого підвищення концентрації дутастериду у плазмі крові у пацієнтів з нирковою недостатністю очікувати не слід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тамсулозин. Фармакокінетика тамсулозину гідрохлориду порівнювалася у 6 пацієнтів із нирковою недостатністю від слабкого до помірного (30 ≤ CL_cr< 70 мл / хв / 1,73 м²) або від помірного до тяжкого (10 ≤CL_cr <30 мл / хв / 1,73 м²) ступеня і у 6 досліджуваних з нормальним кліренсом (CL_cr < 90 мл / хв / 1,73 м²). У той час як у загальній концентрації тамсулозину гідрохлориду у плазмі крові спостерігалася зміна в результаті змінного зв’язування з α₁-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю не потрібна корекція дози тамсулозину гідрохлориду в капсулах. Але пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності (CL_cr < 10 мл / хв / 1,73 м²) не досліджувалися.

Печінкова недостатність

Дутастерид. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали (див. розділ «Протипоказання»). Оскільки дутастерид виводиться переважно шляхом метаболізму, очікується, що рівні дутастериду у плазмі крові цих пацієнтів будуть підвищеними, а період напіввиведення — тривалішим (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Тамсулозин. Фармакокінетику тамсулозину гідрохлориду порівнювали у 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (ступені A і B за класифікацією Чайлда — П’ю) і у 8 суб’єктів із нормальною функцією печінки. У той час як загальна концентрація тамсулозину гідрохлориду у плазмі крові змінювалася в результаті варіабельного зв’язування з α₁-кислим глікопротеїном, концентрація незв’язаного (активного) тамсулозину гідрохлориду не зазнавала значних змін, а відзначалася тільки помірна (32%) зміна кліренсу незв’язаного тамсулозину гідрохлориду. Тому пацієнти з помірним порушенням функції печінки не потребують корекції дози тамсулозину гідрохлориду. Дію тамсулозину гідрохлориду не вивчали у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Безпека та клінічні дослідження

Серцева недостатність. У 4-річному клінічному дослідженні застосування дутастериду у поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози у 4 844 чоловіків (дослідження CombAT) частота виникнення серцевої недостатності (збірне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою (14/1610, 0,9%), ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом (4/1623, 0,2%) або тамсулозином (10/1611, 0,6%).

В окремому 4-річному клінічному дослідженні, в якому порівнювали плацебо з хімічною профілактикою дутастеридом, з участю 8 231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними результатами біопсії на рак передміхурової залози і початковим рівнем ПСА 2,5-10,0 нг/мл у чоловіків від 50 до 60 років або 3–10,0 нг/мл у чоловіків віком понад 60 років (дослідження REDUCE) частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг 1 раз на добу (30/4105, 0,7%), була вищою порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо (16/4126, 0,4%). Ретроспективний аналіз цього дослідження показав вищу частоту серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид і альфа-блокатор одночасно (12/1152, 1%), порівняно з суб’єктами, які приймали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953, 0,6%), плацебо і альфа-блокатор (1/1399, <0,1%) або плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду (окремо або у комбінації з альфа-блокаторами) і виникненням серцевої недостатності встановлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

Рак передміхурової залози і низькодиференційовані пухлини. У 4-річному дослідженні, в якому вивчали дію дутастериду порівняно з плацебо, у 8 231 чоловіка віком від 50 до 75 років з попередніми негативними результатами біопсії на рак передміхурової залози і початковим рівнем ПСА 2,5–10 нг/мл у чоловіків віком від 50 до 60 років або 3–10 нг/мл у чоловіків віком від 60 років (дослідження REDUCE) 6 706 суб’єктам було проведено голкову біопсію простати (обов’язкову за первинним протоколом), дані якої були використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. У дослідженні було виявлено 1 517 пацієнтів з діагнозом рак простати. Більшість пухлин простати (70%), виявлених за допомогою біопсії, в обох групах лікування мали високий рівень диференціювання (5–6 балів за шкалою Глісона). У групі дутастериду зареєстровано більш високу частоту (n = 29, 0,9%) низькодиференційованого раку простати (8–10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15). У перші 2 роки дослідження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n = 17, 0,5%) і в групі плацебо (n = 18, 0,5%). Протягом 3–4-го років дослідження більша кількість випадків раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була діагностована у групі дутастериду (n = 12, 0,5%) порівняно з групою плацебо (n = 1, < 0,1%) (р = 0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку простати у чоловіків, які приймають дутастерид понад 4 роки. Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним у різні періоди дослідження (1–2-й роки, 3–4-й роки) в групі дутастериду (0,5% у кожний період), у той час як у групі плацебо відсоток пацієнтів із низькодиференційованим раком простати (8–10 балів за шкалою Глісона) був нижчим у 3–4-й роки, ніж у 1–2-й роки (< 0,1% і 0,5% відповідно) (див. розділ «Особливості застосування»). Не було ніякої різниці в частоті випадків раку передміхурової залози з показником 7–10 балів за шкалою Глісона (р = 0,81). У 4-річному клінічному дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози (Combat), де первинним протоколом не було передбачено обов’язкову біопсію і всі діагнози раку простати були встановлені на біопсії за показаннями, частота випадків раку передміхурової залози з показником 8–10 балів за шкалою Глісона була 0,5% (n = 8) у групі дутастериду, 0,7% (n = 11) у групі тамсулозину та 0,3% (n = 5) у групі комбінованої терапії. Зв’язок між застосуванням дутастериду і виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез’ясованим.

Рак молочної залози у чоловіків. Два епідеміологічні дослідження типу «випадок — контроль», одне проведено у США (n = 339 випадків раку молочної залози, n = 6 780 у групі контролю), а інше — у Великій Британії (n = 398 випадків раку молочної залози, n = 3 930 у групі контролю), на основі аналізу медичних баз даних не виявили ніякого збільшення ризику розвитку раку молочної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Результати першого дослідження не показали зв’язку з розвитком раку молочної залози (відносний ризик при застосуванні препарату ≥ 1 року до встановлення діагнозу раку молочної залози порівняно із застосуванням <1 року: 0,70, 95% ДІ 0,34–1,45). У другому дослідженні відносний ризик раку молочної залози, пов’язаний із застосуванням інгібіторів 5α-редуктази, порівняно з таким без застосування інгібіторів 5α-редуктази становив 1,08 (95% ДІ 0,62–1,87).

Причинний зв’язок між випадками раку молочної залози у чоловіків і довготривалим застосуванням дутастериду не встановлено.

Діагнози, при яких застосовують Тамістер