Фармакодинаміка.

Ефект підвищення контрастності досягається завдяки нейтральному (неіонному) комплексу, що складається з гадолінію (ІІІ) та макроциклічного ліганду дигідроксигідроксиметил-пропілтетраазацикло-додекантриоцтової кислоти (бутролу).

Релаксивність гадобутролу, виміряна in vitro в крові/плазмі людини у фізіологічних умовах і при клінічно значущих напругах поля (1,5 і 3,0 Тл), знаходиться в діапазоні 3,47–4,97 Л/ммоль/сек.

У клінічних дозах виражена релаксивність гадобутролу призводить до скорочення часу релаксації протонів води в тканинах.

Стабільність комплексу гадобутролу вивчали in vitro у фізіологічних умовах (у нативній сироватці людини при рН 7,4 та 37 °С) протягом 15 діб. Кількість вивільнених іонів гадолінію з гадобутролу була нижче межі кількісного визначення 0,1 мол.% загального гадолінію, що свідчить про високу комплексну стабільність гадобутролу у випробуваних умовах.

Клінічна ефективність

В одному з клінічних досліджень фази III застосування гадобутролу з метою діагностики захворювань печінки (при проведенні комбінованої магнітно-резонансної томографії (МРТ) до та після застосування контрастної речовини) чутливість в середньому становила 79%. Специфічність виявлення та верифікація ушкоджень печінки з підозрою на злоякісність склала 81% (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів).

В одному з клінічних досліджень нирок фази III чутливість для диференційної діагностики доброякісних та злоякісних ушкоджень нирок становила у середньому 91% (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів) та 85% (аналіз, що базується на дослідженні зон ураження). Специфічність склала у середньому 52% під час проведення аналізу, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів, та 82% під час проведення аналізу, що базується на дослідженні зон ураження.

При застосуванні гадобутролу підвищення чутливості МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до і після введення контрастної речовини становило 33% при дослідженні печінки (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів) та
18% при дослідженні нирок (аналіз, що базується як на даних об’єктивного дослідження пацієнтів, так і на дослідженні зон ураження). Підвищення специфічності МРТ до введення контрастної речовини та комбінованої МРТ до і після введення контрастної речовини становило 9% при дослідженні печінки (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів), в той же час при дослідженні нирок підвищення специфічності не спостерігали (аналіз, що базується на даних об’єктивного дослідження пацієнтів та дослідженні зон ураження).

Було проведено усереднення за результатами анонімної оцінки незалежними радіологами.

В одному інтрасуб’єктному перехресному порівняльному дослідженні за участю 132 пацієнтів гадобутрол порівнювали з меглуміну гадотератом (обидва при 0,1 ммоль/кг) під час візуалізації неопластичних уражень головного мозку.

Первинною кінцевою точкою була загальна перевага гадобутролу або меглуміну гадотерату, що визначалася шляхом розрахунку середніх значень незалежними експертами. Перевага гадобутролу виражалася значенням p — 0,0004. Зокрема, перевага гадобутролу була виявлена у 42 пацієнтів (32%) порівняно із загальною перевагою меглуміну гадотерату у 16 пацієнтів (12%). У 74 пацієнтів (56%) перевагу не було віддано ні одній, ні іншій контрастній речовині.

За другим показником, який було використано в аналізі, а саме за співвідношенням між інтенсивністю МР-сигналу в пухлині й інтенсивністю в інтактній тканині, статистично достовірно доведена вища ефективність у гадобутролу (p < 0,0003). Відсоток посилення був вищим у гадобутролу (p < 0,0003) порівняно з меглуміну гадотератом зі статистично значимою різницею за даними незалежних експертів.

Гадобутрол (129) показав вищий середній показник співвідношення контраст/шум порівняно з меглуміну гадотератом (98). Різниця була статистично незначимою.

У дослідженні, розробленому як перехресне порівняння, гадобутрол у зниженій дозі 0,075 ммоль/кг порівнювали з гадотератом меглюміну у його стандартній дозі 0,1 ммоль/кг для МРТ ЦНС із контрастним посиленням у 141 пацієнта з ураженням ЦНС. Первинні змінні включали посилення контрастності уражень, морфологію уражень та окреслення меж уражень. Зображення були проаналізовані трьома незалежними «засліпленими» читачами. Для всіх трьох основних змінних (принаймні 80% ефекту зберігається) на основі середнього читача була продемонстрована негірша ефективність гадотерату меглюміну за ступенем покращення порівняно з нерозширеною візуалізацією. Середня кількість уражень, виявлених гадобутролом (2,14) і гадотератом (2,06), була подібною.

Діти

Було проведено два дослідження фази І/ІІІ із застосуванням одноразової дози препарату 138 педіатричним пацієнтам, яким планувалось проведення контрастної магнітно-резонансної томографії (МРТ) центральної нервової системи (ЦНС), печінки та нирок або контрастної магнітно-резонансної ангіографії (МРА), і 44 суб’єктам віком від народження до 2 років (в тому числі доношеним новонародженим), яким планувалось проведення стандартної контрастної МРТ будь-якої ділянки тіла. Відмічалась діагностична ефективність та підвищення діагностичної достовірності всіх параметрів, що оцінювались в дослідженнях, без будь-яких відмінностей між педіатричними пацієнтами і дорослими. Результати дослідження показали дуже гарну переносимість гадобутролу з таким самим профілем безпеки гадобутролу, що й у дорослих.

Клінічна безпека

Тип і частота побічних реакцій після введення гадобутролу за різними показаннями оцінювалися у великому міжнародному проспективному неінтервенційному дослідженні (GARDIAN). Популяція безпеки включала 23708 пацієнтів усіх вікових груп, зокрема дітей (n = 1142; 4,8%) і людей літнього віку (n = 4330; 18,3% у віці від 65 до < 80 років і n = 526; 2,2% у віці ≥ 80 років). Середній вік становив 51,9 року.

Двісті два пацієнти (0,9%) повідомили загалом про 251 небажане явище, а 170 (0,7%) повідомили про 215 явищ, класифікованих як побічні реакції, більшість з яких (97,7%) були легкої або помірної інтенсивності. Найбільш частими зареєстрованими побічними реакціями були нудота (0,3%), блювання (0,1%) і запаморочення (0,1%). Рівень побічних реакцій становив 0,9% у жінок і 0,6% у чоловіків. Не було ніяких відмінностей у показниках побічних реакцій залежно від дози гадобутролу. Зі 170 пацієнтів, у яких були побічні реакції (0,02%), 4 пацієнти мали серйозну побічну реакцію, причому одне явище (анафілактичний шок) призвело до летального наслідку. Небажані явища були зареєстровані у 8 з 1142 (0,7%) педіатричних пацієнтів. У шести дітей ці небажані явища були класифіковані як побічні реакції (0,5%).

Ниркова недостатність

У проспективному фармакоепідеміологічному дослідженні (GRIP) потенційного ризику розвитку нефротичного синдрому у пацієнтів з порушенням функції нирок 908 пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок отримували гадобутрол у стандартній схваленій дозі для контрастної МРТ. Всі пацієнти, у т. ч. 234 пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²), які не отримували інших контрастних речовин, що містять гадоліній, спостерігалися протягом двох років щодо ознак і симптомів нефрогенного системного фіброзу (НСФ). У жодного пацієнта, включеного в дослідження, не розвинувся НСФ.

Дані доклінічних досліджень.

На підставі стандартних досліджень з фармакології безпеки, токсичності при повторному введенні або генотоксичності не було виявлено специфічного ризику для людського організму.

У дослідженнях репродуктивної токсичності застосування повторних доз (внутрішньовенно) зумовлювало затримку ембріонального розвитку у щурів та кролів, підвищення ембріолетальності у щурів, кролів та мавп у дозах, що у 8–16 разів (з розрахунку на одиницю поверхні тіла) чи у 25–50 разів (з розрахунку на одиницю маси тіла) перевищували діагностичні дози в людей. Невідомо, чи ці ефекти можуть також бути індукованими одноразовим введенням. Дослідження токсичності разової і повторних доз у новонароджених та статево незрілих щурів не вказують на наявність специфічного ризику при застосуванні дітям усіх вікових груп, в тому числі доношеним новонародженим та немовлятам.

З радіоактивно міченого гадобутролу, який був введений лактуючим самкам щурів, менше 0,1% введеної дози потрапило до дитинчати з молоком. У щурів після перорального застосування всмоктування було дуже низьким і становило близько 5% (при обчисленні адсорбованої дози за рівнем виведення з сечею).

За даними доклінічних досліджень з безпеки застосування препарату, з боку серцево-судинної системи спостерігали транзиторні підвищення артеріального тиску і скоротності міокарда залежно від введеної дози. Ці ефекти не спостерігали у людей.

Екологічні дослідження показали, що стійкість і рухливість контрастних речовин, що містять гадоліній, вказують на потенційне поширення в товщі води і, можливо, в ґрунтових водах.

Фармакокінетика.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення гадобутрол швидко розподіляється у позаклітинному просторі. Зв’язування з білками незначне. Фармакокінетичні параметри гадобутролу у людському організмі були дозопропорційними. При введенні гадобутролу у дозі до 0,4 ммоль / кг маси тіла рівень препарату у плазмі крові знижувався двофазно. Після введення препарату у дозі 0,1 ммоль / кг маси тіла у середньому 0,59 ммоль / л плазми було визначено через 2 хвилини після ін’єкції і 0,3 ммоль / л плазми — через 60 хвилин після ін’єкції.

Біотрансформація

Ні в плазмі крові, ні в сечі метаболіти виявлені не були.

Виведення

Гадобутрол елімінується з плазми крові із середнім термінальним періодом напіввиведення 1,81 години (1,3–2,1 години). Понад 50% дози гадобутролу, що була введена внутрішньовенно, виводиться протягом двох годин із сечею, а через 12 годин — понад 90% введеної дози. При дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла в середньому 100,3 ± 2,6% введеної дози було виведено через 72 години після ін’єкції із сечею. Нирковий кліренс гадобутролу становить 1,1–1,7 мл/хв/кг у практично здорових осіб і, таким чином, подібний до ренального кліренсу інуліну, що вказує на те, що гадобутрол виводиться шляхом гломерулярної фільтрації. Менше 0,1% виводиться з фекаліями.

Педіатричні пацієнти

Профіль загальної фармакокінетики гадобутролу у педіатричних пацієнтів (< 18 років) подібний до профілю у дорослих (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було проведено два дослідження фази І/ІІІ за участю педіатричних пацієнтів (< 18 років). Профіль фармакокінетики визначали у 130 педіатричних пацієнтів віком 2 — < 18 років та у 43 педіатричних пацієнтів віком < 2 років (в тому числі доношених новонароджених).

Профіль фармакокінетики гадобутролу у дітей усіх вікових груп є подібним до профілю фармакокінетики у дорослих, і як наслідок подібні значення площі під кривою (AUC), загального кліренсу (CLtot) та об’єму розподілу (Vss), як і періоду напіввиведення та швидкості екскреції.

Близько 99% (середнє значення) дози виводилося із сечею через 6 годин (у віковій групі 2 — < 18 років).

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Через фізіологічні зміни функції нирок із віком системна експозиція у здорових добровольців літнього віку (віком від 65 років) збільшується на 33% у чоловіків та на 54% у жінок, кінцевий період напіввиведення збільшується на 33% у чоловіків та на 58% у жінок. Кліренс у плазмі крові зменшується відповідно на 25% (чоловіки) та 35% (жінки). Виведення нирками введеної дози відбувається у всіх пацієнтів в повному об’ємі через 24 години, різниці між здоровими пацієнтами літнього та молодшого віку не виявлено.

Ниркова недостатність

У пацієнтів із порушенням функції нирок період напіввиведення речовини з плазми крові подовжений у зв’язку зі зниженою клубочковою фільтрацією. Середній кінцевий період напіввиведення у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості складає 5,8 години (80 > кліренс креатиніну > 30 мл/хв), у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), — до 17,6 години. Середній період напіввиведення з плазми крові зменшується у пацієнтів із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (80 > кліренс креатиніну > 30 мл/хв) до 0,49 мл/хв/кг, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, що не перебувають на діалізі (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), — до 0,16 мл/хв/кг.

Повне виведення із сечею у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня спостерігалося упродовж 72 годин. У пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня принаймні 80% введеної дози виводилося з сечею упродовж 5 діб (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У пацієнтів, що перебувають на діалізі, гадобутрол майже повністю виводиться з плазми крові після третього сеансу.

Аналоги Гадолерій®