Фармакодинаміка.

Механізм дії

Аброцитиніб — інгібітор янус-кінази 1 типу. Янус-кінази — це внутрішньоклітинні ферменти, які передають сигнали, що виникають при взаємодіях цитокіну або рецептора фактора росту та на клітинній мембрані, для впливу на клітинні процеси кровотворення та роботу клітин імунної системи. Янус-кінази фосфорилюють та активують сигнальні трансдуктори та активатори транскрипції, які модулюють внутрішньоклітинну активність, включаючи експресією генів. Інгібування янус-кінази 1 модулює шляхи проходження сигналу, запобігаючи фосфорилюванню та активації сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції'. У біохімічних аналізах аброцитиніб демонструє селективність щодо янус-кінази 1 (JAK1) порівняно з іншими трьома ізоформами JA1: JAK2 (у 28 разів), JAK3 (у > 340 разів) і тирозинкінази 2 (TYK2 у 43 рази). У контексті клітин він переважно інгібує спричинене цитокінами фосфорилювання сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції сигнальними парами, що містить JAK1, і не перешкоджає передачі сигналів парами JAK2/JAK2 або JAK2/TYK2. Значущість селективногоферментативного інгібування щодо специфічних ферментів JAK на терапевтичну ефективність препарату наразі невідома.

Фармакодинамічна дія.

Клінічні біомаркери.

Лікування аброцитинібом було асоційовано з дозозалежним зниженням сироваткових біомаркерів запалення при атопічному дерматиті (інтерлейкін-31 (IL-31), інтерлейкін-22 (IL-22), кількість еозинофілів, хемокін, регульований активацією та тимусом (TARC)), інгібуванням сигнальних провідних шляхів JAK1 (зниження кількості природних клітин-кілерів та індукованого інтерфероном гамма-білка 10 (IP-10)) або обох (високочутливий С-реактивний білок). Ці зміни були оборотними після припинення терапії. Середня абсолютна кількість лімфоцитів збільшилась на 2-му тижні після початку терапії аброцитинібом і повернулась до вихідного рівня до 9-го місяця терапії. У більшості пацієнтів рівень абсолютної кількості лімфоцитів утримувався в межах діапазону нормальних значень. Лікування аброцитинібом супроводжувалось дозозалежним збільшенням кількості В-лімфоцитів і дозозалежним зниженням кількості природних клітин-кілерів. Клінічна значущість цих змін у кількості В- лімфоцитів та природних клітин-кілерів невідома.

Кардіоелектрофізіологія.

Вплив аброцитинібу на скоригований інтервал QTc вивчали в учасників, які застосовували одну супратерапевтичну дозу аброцитинібу 600 мг у контрольованому, за допомогою плацебо та активного препарату порівняння, дослідженні з акцентом на оцінювання інтервалу QT. Спостерігалось залежне від концентрації подовження інтервалу QTc, спричинене аброцитинібом; середнє (90% довірчий інтервал) збільшення інтервалу QTc становило 6,0 (4,52, 7,49) мс, що вказує на відсутність клінічно значущого впливу аброцитинібу на інтервал QTc у досліджуваній дозі.

Клінічна ефективність і безпека.

Ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації з фоновою медикаментозною місцевою терапією протягом 12–16 тижнів оцінювали у 1616 пацієнтів у З ключових, рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази З (MONO-1, MONO 2 та COMPARE). Крім того, ефективність і безпека застосування аброцитинібу у якості монотерапії протягом 52 тижнів (із можливістю застосування препарату екстреної терапії пацієнтам з епізодами загострень) оцінювали у 1233 пацієнтів у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні індукційної терапії фази 3 з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN). Учасниками цих 4 досліджень були пацієнти віком від 12 років з атопічним дерматитом від помірної до тяжкої форми, що визначається як ≥ 3 бали за шкалою Загальної оцінки дослідника (IGA), ≥ 16 балів за Індексом площі ураження та ступеня тяжкості екземи (EASI), ураження ≥ 10% площі поверхні тіла і ≥ 4 бали за Числовою рейтинговою шкалою максимального свербіння (PP-NRS) на вихідному рівні до рандомізації. Пацієнти, у яких раніше не була досягнута належна відповідь на терапію, або для яких місцеве лікування було недоцільним із медичної точки зору, або які отримували системну терапію, допускалися до участі в цих дослідженнях. Усі пацієнти, які завершили вихідні-дослідження, мали право на участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND.

Характеристики на вихідному рівні.

У плацебо-контрольованих дослідженнях (MONO-1, MONO-2, COMPARE) та відкритому дослідженні індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN) у всіх групах терапії від 41,4% до 51,1% учасників були жінки, від 59,3% до 77,8% належали до європеоїдної раси, від 15,0% до 33,0% — до монголоїдної раси і від 4,1% до 8,3% — до негроїдної раси; середній вік учасників становив від 32,1 до 37,7 року. Усього до цих досліджень було включено 134 пацієнти віком від 65 років. У цих дослідженнях від 32,2% до 40,8% учасників на вихідному рівні мали 4 бали за IGA (тяжкий атопічний дерматит), а від 41,4% до 59,5% пацієнтів раніше отримували системну терапію атопічного дерматиту. Вихідний середній бал за індексом EASI був у діапазоні від 28,5 до 30,9, вихідний бал за шкалою PP-NRS — від 7,0 до 7,3, а вихідний Індекс якості життя при захворюваннях шкіри (DLQI) — від 14,4 до 16,0.

Клінічна відповідь

12-тижневе дослідження монотерапії (MONO-1, MONO-2) і 16-тижневе дослідження комбінованої терапії (COMPARE).

Статистично значущо більша частка пацієнтів досягла обох первинних кінцевих точок: 0 або 1 бал за IGA та/або індексом EASI 75 у разі застосування аброцитинібу у дозах 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо на 12 тижні або на 16 тижні (див. таблицю 1 і таблицю 2). Статистично значущо є те, що більша частка пацієнтів досягла принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS при застосуванні аброцитинібу у дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу порівняно з плацебо. Це покращення відмічалося вже на 2-му тижні і зберігалося по 12 тиждень. У дослідженні COMPARE на 2 тижні була продемонстрована перевага аброцитинібу в дозуванні 200 мг над дупілумабом щодо частини пацієнтів, які досягли принаймні 4-бального покращення за шкалою PP-NRS, зі статистично вищим показником досягнення зменшення свербіння, яке спостерігалося вже на 4-й день після застосування першої дози. Ефективність лікування в різних підгрупах пацієнтів (наприклад, за масою тіла, віком, статтю, расовою приналежністю та наявністю/відсутністю в анамнезі лікування системними імунодепресантами) у дослідженнях MONO-1, MONO-2 та COMPARE узгоджувалась з такими ефектами в загальній досліджуваній популяції.

Таблиця 1.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу як монотерапії на тижні 12

MONO-1г

MONO-2г

Тиждень 12

монотерапія

аброцитинібом

Плацебо

N = 77

монотерапія

аброцитинібом

Плацебо

N = 78

200 мг

1 р./д. N=154

100 мг

1 р./д. N=156

200 мг

1 р./д. N=155

100 мг

1 р./д. N=158

Пацієнти, які відповіли на терапію,% (95% ДІ)

0 або 1 бал за IGA^a

43,8^Д

(35,9; 51,7)

23,7^Д

(17,0^; Э0Л)

7,9

(1,8; 14,0)

38,1^д

(30,4; 45,7)

28,4^Д

(21,3; 35,5)

9,1

(2,7; 15,5)

EASI-75⁶

62,7^Д

(55,1; 70,4)

39,7^Д

(32,1;47,4)

11,8

(4,6; 19,1)

61,0^д

(53,3; 68,7)

44,5^Д

(36,7; 52,3)

10,4

(3,6; 17,2)

PP-NRS4B

57,2^Д

(48,8; 65,6)

37,7^Д

(29,2; 46,3)

15,3

(6,6; 24,0)

55,З^д

(47,2; 63,5)

45,2^Д

(37,1; 53,3)

11,5

(4,1; 19,0)

Скорочення: ДІ

-довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) —

Індекс пощі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator Global Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

а. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за IGA, вважалися пацієнти з оцінкою «чисто» (0 балів) або «майже чисто» (1 бал) (за 5-бальною шкалою) та зниженням бального показника від вихідного рівня на ≥ 2 бали

б. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня.

в. Пацієнтами:, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався у якості монотерапії.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Таблиця 2.

Результати оцінювання ефективності аброцитинібу в комбінації з місцевою терапією на 12 тижні і 16 тижні

COMPARED
Тиждень 12				Тиждень 16
Аброцитиніб +		ПБО +	ДУП +	Аброцитиніб +	ПБО +	ДУП +
місцева	терапія	місцева	місцева	місцева терапія	місцева	місцева
200 мг	100 мг	терапія	терапія	200 мг 100 мг	терапія	терапія
1 р./д. N = 226	1 р./д. N = 238	N = 131	N = 243	1 р./д. 1 р./д. N = 226 N = 238	N = 131	N = 243

	Пацієнти, які відповіли на терапію,% (95% ДІ)
0 або	48,4^Д	36,6^Д	14,0	36,5	47,5^Д	34,8^Д	12,9	38,8
1 бал за	(41,8;	(30,4;	(8,0;	(30,4;	(40,9;	(28,6;	(7,0;	(32,5;
IGA^a	55,0)	42,8)	19,9)	42,6)	54,1)	40,9)	18,8)	45,1)
EASI-75⁶	70,З^д	58,7^Д	27,1	58,1	71,0^д	60,З^д	30,6	65,5
	(64,3;	(52,4;	(19,5;	(51,9;	(65,1;	(53,9;	(22,5;	(59,4;
	76,4)	65,0)	34,8)	64,3)	77,0)	66,6)	38,8)	71,6)
PP-NRS4⁸	63,1	47,5	28,9	54,5	62,8	47,0	28,7	57,1
	(56,7;	(40,9;	(20,8;	(47,9;	(55,6;	(39,5;	(19,6;	(50,1;
	69,6)	54,1)	37,0)	61,0)	70,0)	54,6)	37,9)	64,2)

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; ДУП — дупілумаб; EASI — Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA — Загальна оцінка дослідника; N — кількість рандомізованих пацієнтів; ПВО — плацебо; PP-NRS — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

б. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75. вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня.

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Результати, пов ’язані зі станом здоров’я.

Як у дослідженнях монотерапії (MONO-: і MONO-2), так і в дослідженні комбінованої терапії (COMPARE) через 12 тижнів терапії застосування аброцитинібу статистично значущо покращувало результати, про які повідомлялось пацієнтами, у тому числі щодо зменшення свербіння, покращення сну (за візуально-аналоговою шкалою бальної оцінки атопічного дерматиту в частині для оцінки сну (SCORAD Sleep VAS)), зменшення симптомів атопічного дерматиту (за Пацієнторієнтованою мірою екземи (POEM)), покращення якості життя (за DLQI) та зниження симптомів тривожності і депресії (за Госпітальною шкалою оцінки тривожності і депресії (HADS)), які не були скориговані на множинність, у порівнянні з плацебо (див. таблицю 3).

Таблиця 3.

Результати, про які повідомлялось пацієнтами після застосування аброцитинібу у якості монотерапії та в комбінації з місцевою терапією (на тижні 12)

	Монотерапія						Комбінована терапія
	MONO-1			MONO-2			COMPARE
	200 мг 1 р./д.	100 мг 1 р./д.	ПБО	200 мг 1 р./д.	100 мг 1 р./д.	ПБО	200 мг 1 р./д. + місцева терапія	100 мг 1 р./д. + місцева терапія	ПБО + місцева терапія
N	154	156	77	155	158	78	226	238	131
ВАШ SCORAD Sleep, зміна від вихідного рівня (95% ДІ)	-3,7* (-4,2;-3,3)	-2,9* (-3,4;-2,5)	-1,6 (-2,2;-1,0)	-3,8* (-41,2;-3,4)	-3,0* (-3,4;-2,6)	-2,1 (-2,7;-1,5)	-4,6* (-41,9;-4,3)	-3,7* (-4,0;-3,4)	-2.4- (-2,8; -2,0)
Покращення на ≥ 4 бали за індексом DLQI,% пацієнтів з досягнут'ою відповіддю	72,6%*	67,2%*	43,6%	78,1%*	73,3%*	32,3%	86,4%*	74,7%*	56,5%

POEM, зміна від вихідного рівня ,Г95% ДІ)

-10,6*

(-11,8;-9,4)

-6,8*

(-8,0;-5,6)

-3,7

(-5,5;-1,9)

-11,0*

(-12,1;-9,8)

-8,7*

(-9,9;-7,5)

-3,6

(-5,3;-1,9)

-12/)*

(-13,6;-11,7)

-9,6*

(-10,5;-8,6)

-5,1

(-6,3;-3,9)

HADS, домен

«Тривожність»,

зміна від

вихідного

рівня

(95% ДІ)

-2,1*

(-2,5;-1,6)

-1,6

(-2,0;-11)

-1,0

(-1,7;-0,4)

-1,7*

(-2,2;-1,2)

-1,6*

(-2,1;-1,1)

-0,6

(-1,3;

0,2)

-1,6*

(-2,0;-1,2)

-1,2*

(-1,5;-0,8)

-0,4

(-0,9;

0,1)

HADS, домен «Депресія», зміна від вихідного рівня (95% ДІ)

-1,8*

(-2,2;-1,4)

-1,4*

(-1,8;-0,9)

-0,2

(-0,8;

0,4)

-1,4*

(-1,8;-1,0)

-1,0*

(-1,5;-0,6)

0,3

(-0,3;

0,9)

-1,6*

(-1,9;-1,2)

-1,3*

(-1,6;-0,9)

-0,3

(-0,7;

0,2)

ДІ — довірчий інтервал; DLQI (Dermatology Life Quality Index) — Індекс якості життя при захворюваннях шкіри; HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) — Госпітальна шкала оцінки тривожності й депресії; N — кількість рандомізованих пацієнтів; ПВО — плацебо; POEM (Patient- Oriented Eczema Measure) — Пацієнтоорієнтована міра екземи; SCORAD (SCORing for AD) — Бальна оцінка атопічного дерматиту в частині для оцінки сну; ВАШ — візуально-аналогова шкала оцінки болю.

* Статистично значущий результат без поправки на множинність.

Відкрите дослідження індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN).

В цілому 1233 пацієнти застосовували аброцитиніб у дозі 200 мг 1 раз на добу в рамках відкритого дослідження протягом 12-тижневої вступної фази. Серед цих пацієнтів 798 учасників (64,7%) задовольняли критеріям відповіді на терапію (визначеним як досягнення відповіді за IGA (0 або 1 бал) та за індексом EASI-75) і були рандомізовані до групи плацебо (267 пацієнтів), аброцитинібу 100 мг один раз на добу (265 пацієнтів) або аброцитинібу 200 мг один раз на добу (266 пацієнтів).

Безперервна терапія (безперервно в дозі 200 мг) та індукційно-підтримувальна терапія (200 мг протягом 12 тижнів із подальшим застосуванням у дозі 100 мг) дозволяли запобігти загостренням з ймовірністю 81,1% та 57,4% відповідно, порівняно з 19,1% у пацієнтів (рандомізованих до групи плацебо), які були виведені з дослідження після 12-тижневого періоду індукційної терапії. 351 пацієнтам, у тому числі 16,2% у групі дозування 200 мг, 39,2% у групі дозування 100 мг та 76,4% пацієнтів у групі плацебо, знадобилося застосування препарату екстреної терапії — аброцитинібу 200 мг у комбінації з місцевою терапією.

Довгострокова ефективність.

Придатним для участі пацієнтам, які пройшли повний курс терапії у реєстраційному вихідному дослідженні (наприклад, MONO-1, MONO 2, COMPARE, REGIMEN), пропонували перейти до довгострокового подовженого дослідження EXTEND. У д.ослідженні EXTEND пацієнти застосовували аброцитиніб у комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапією або без неї. Пацієнти, які раніше були рандомізовані для прийому аброцитинібу в дозуванні 100 мг або 200 мг один раз на добу в вихідних дослідженнях, продовжували застосовувати ту саму дозу в дослідженні EXTEND. У дослідженні EXTEND, пацієнти, які отримували подвійну сліпу терапію до завершення вихідного дослідження, отримували одинарну сліпу терапію (інформація щодо групи, до якої був рандомізований учасник, розкривалась дослідникам, але не пацієнтам). Серед пацієнтів, у яких була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які перейшли в дослідження EXTEND, у більшості пацієнтів відповідь зберігалася і на 96 тижні сумарного періоду терапії для обох доз аброцитинібу (64% і 72% для відповіді за IGA (0 або 1 бал), 87% і 90% для індексу EASI-75 і 75% і 80% для PP-NRS4 при дозуванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Серед пацієнтів, у яких не була досягнута відповідь після 12 тижнів терапії та які приєдналися до дослідження EXTEND, у частини пацієнтів вдалося досягти пізньої відповіді до 24 тижня (від вихідного рівня) на фоні продовження терапії аброцитинібом (у 25% і 29% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) та в 50% і 57% для відповіді за EASI-75 при дозу ванні 100 мг один раз на добу та 200 мг один раз на добу відповідно). Ймовірність отримання користі від терапії на 24 тижні була вищою у пацієнтів, у яких була досягнута часткова відповідь на 12 тижні, порівняно з пацієнтами, у яких не було відповіді на 12 тижні. Пацієнти, які отримували дупілумаб у дослідженні COMPARE і в подальшому приєдналися до дослідження EXTEND, були рандомізовані для отримання аброцитинібу в дозуваннях 100 мг або 200 мг один раз на добу після включення в дослідження EXTEND. Серед пацієнтів, які не мали відповіді на терапію дупілумабом, значна частка пацієнтів досягли відповіді через 12 тижнів після переходу на аброцитиніб (34% і 47% для відповіді за IGA (0 або 1 бал) і 68% та 80% для відповіді за EASI 75 при дозуванні 100 мг один раз на добу або 200 мг один раз на добу відповідно).

Популяція пацієнтів дитячого віку.

Ефективність і безпека 12-тижневого застосування аброцитинібу у якості монотерапії оцінювали у 2 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях фази З (MONO 1, MONO 2), у яких взяли участь 124 пацієнти віком від до молодше18 років. Ефективність і безпеку монотерапії аброцитинібом протягом більше ніж 52 тижні (з можливістю невідкладної терапії для пацієнтів із загостренням) також оцінювали у відкритому дослідженні індукційної терапії з рандомізованим припиненням участі (REGIMEN), у яке було включено 246 пацієнтів віком від до молодше 18 років. У цих дослідженнях результати в підгрупі підлітків узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції. Ефективність і безпека 12- тижневого застосування аброцитинібу в комбінації з фоновою місцевою медикаментозною терапією оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази З TEEN. У дослідження було включено 287 пацієнтів віком від 12 до менше 18 років з атопічним дерматитом від помірного до тяжкого ступеня з ≥ 3 балами за IGA, ≥16 балами за індексом EASI, ураженням > 10% площі поверхні тіла і за PP-NRS ≥ 4 балами під час візиту оцінювання вихідного рівня до рандомізації. Допускалися до участі пацієнти, у яких раніше не була досягнута належна відповідь на терапію або які отримували системну терапію.

Характеристики на вихідному рівні.

У дослідженні TEEN у всіх групах терапії 49,1% учасників були жіночої статі, 56,1% належали до європеоїдної раси, 33,0% — до монголоїдної та 6,0% — до негроїдної раси. Медіанний вік учасників становив 15 років, а частка пацієнтів із тяжким атопічним дерматитом (4 бали за IGA) становила 38,6%.

Результати оцінювання 12-тижневого лікування аброцитинібом дітей у зведеному дослідженні MONO-1 і MONO-2 та TEEN представлено у таблиці 4.

Таблиця 4.

Результати оцінювання 12-тижневого лікування аброцитинібом дітей у зведеному дослідженні MONO-1 і MONO-2 та TEEN

	Зведене дослідження MONO-1 і MONO-2			TEEN^r
	Аброцитин іб 200 мг 1 р./д.	Аброцитин іб 100 мг 1 р./д.	Плацебо	Аброцитин іб 200 мг 1 р./д.	Аброцитині б 100 мг 1 р./д.	Плацебо
0 або 1 бал за IGA^a N	48	50	23	93	89	94
%	31,3	22,0	8,7	46,2^Д	41,6^Д	24,5
95% ДІ	(18,1:44,4)	(10,5; 33,5)	(0,0; 20,2)	(36,1; 56,4)	(31,3; 51,8)	(15,8; 33,2)
EASI-75⁶ N	48	50	23	93	89	94
%	56,3	44,0	8,7	72,0^д	68,5^Д	41,5
95% ДІ	(42,2; 70,3)	(30,2; 57,8)	(0,0; 20,2)	(62,9; 81,2)	(58,9; 78,2)	(31,5:51,4)
PP-NRS4B N	36	42	22	74	76	84
%	61,1	28,6	9,1	55,4^Д	52,6	29,8 (20,0; 39,5)
95% ДІ	(45,2; 77,0)	(149; 42.2)	(0,0;21,1)	(44,1;б6,7)	(41,4; 63,9)	29,8 (20,0; 39,5)

Скорочення: ДІ — довірчий інтервал; EASI (Eczema Area and Severity Index) Індекс площі ураження та ступеня тяжкості екземи; IGA (Investigator Global Assessment) — Загальна оцінка дослідника; N- кількість рандомізованих пацієнтів; PP-NRS (Peak Pruritus Numerical Rating Scale) — Числова рейтингова шкала максимального свербіння.

б. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за індексом EASI-75, вважалися пацієнти з покращенням показника EASI на ≥ 75% від вихідного рівня:.

в. Пацієнтами, у яких досягнута відповідь за шкалою PP-NRS4, вважалися пацієнти з покращенням на ≥ 4 бали за цією шкалою від вихідного рівня:.

г. Аброцитиніб застосовувався в комбінації з місцевою медикаментозною терапією.

д. Статистично значущий результат із поправкою на множинність у порівнянні з плацебо.

Серед пацієнтів дитячого віку, які досягли відповіді після 12 тижнів лікування та взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні EXTEND, більшість пацієнтів зберегли відповідь на 96 тижні кумулятивного лікування для обох доз аброцитинібу [62% і 78% для IGA (0 або 1) відповідь, 89% і 93% для EASI-75 і 77% і 76% для PP-NRS4 для дозування 100 мг і 200 мг один раз на добу відповідно]. Серед пацієнтів дитячого віку, які не досягли відповіді після 12 тижнів лікування та були включені в дослідження EXTEND, частка пацієнтів досягла пізньої відповіді на 24 тижні (від вихідного рівня) продовження лікування обома дозами аброцитинібу [34% та 28% для IGA (0 або 1) та 41% і 55% для EASI-75 при дозування 100 мг і 200 мг один раз на добу відповідно].

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Аброцитиніб добре абсорбується, у разі перорального прийому всмоктується більш ніж 91% дози, а абсолютна пероральна біодоступність становить приблизно 60%. Абсорбція аброцитинібу після перорального прийому відбувається швидко, а максимальна концентрація в плазмі крові досягається в межах 1 години. Рівноважна концентрація аброцитинібу в плазмі досягається в межах 48 годин після одноразового застосування. Значення Стах та AUC аброцитинібу збільшувалися пропорційно дозі після прийому доз до 200 мг. Одночасне застосування аброцитинібу з їжею з високим вмістом жирів не мало клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (значення AUC та Стах збільшувалися приблизно на 26% та 29% відповідно, а значення Тmax подовжувалось на 2 години). У клінічних дослідженнях аброцитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу аброцитинібу становить близько 100 л. З білками плазми крові зв’язується приблизно 64%, 37% і 29% циркулюючого аброцитинібу та його активних метаболітів МІ і М2 відповідно. Аброцитиніб і його активні метаболіти рівномірно розподіляються між еритроцитами і плазмою,

Біотрансформація.

Метаболізм аброцитинібу in vitro опосередкований кількома ізоферментами системи цитохрому (CYP): CYP2C19 (~ 53%), CYP2C9 (~ 30%), CYP3A4 (~ 11%) і CYP2B6 (~ 6%). У дослідженні на людях із застосуванням аброцитинібу, міченого радіоактивною міткою, найпоширенішим циркулюючим видом був аброцитиніб; також були виявлені в основному 3 полярні моногідроксильовані метаболіти, ідентифіковані як МІ (3-гідроксипропіл), М2 (2- гідроксипропіл) та М4 (піролідинон піримідин). У рівноважному стані М2 та М4 є основними метаболітами, а МІ — другорядним. Із 3 метаболітів, що циркулюють у кровотоку, МІ та М2 мають профілі інгібування JAK, подібні до аброцитинібу, тоді як М4 був фармакологічно неактивним метаболітом. Фармакологічна активність аброцитинібу пояснюється експозицією незв’язаної вихідної молекули (~ 60%), а також метаболітів МІ (~ 10%) та М2 (~ ЗО%) у системному кровообігу. Сума експозицій незв’язаного аброцитинібу, МІ та М2, кожна з яких виражена в молярних одиницях і з поправкою на відносну активність, називається активним компонентом аброцитинібу.

У дослідженнях взаємодії аброцитинібу з субстратами BCRP і ОАТЗ (наприклад, розувастатин), МАТЕ1/2К (наприклад, метформін), CYP3A4 (наприклад, мідазолам) і CYP2B6 (наприклад, ефавіренц) клінічно значущих ефектів не спостерігалося.

Виведення.

Період напіввиведення аброцитинібу становить близько 5 годин. Аброцитиніб виводиться головним чином шляхом метаболічного кліренсу, при цьому менше 1% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Метаболіти аброцитинібу — М1, М2 та М4 — виводяться переважно з сечею і є субстратами транспортера органічних аніонів 3.

Особливі групи пацієнтів.

Маса тіла, стать, генотип, раса і вік.

Маса тіла, стать, генотип за ізоферментами CYP2C19/2C9, расова приналежність і вік не мали клінічно значущого впливу на експозицію аброцитинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підлітки (віком від 12 до 18років).

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, не спостерігається клінічно значущої різниці в середніх рівнях експозиції аброцитинібу в рівноважному стані в пацієнтів підліткового віку порівняно з дорослими при нормальній для їхнього віку масі тіла.

Пацієнти дитячого віку (до 12 років).

Дослідження з вивчення взаємодії лікарських засобів проводилися лише з залученням дорослих пацієнтів. Фармакокінетика аброцитинібу у дітей віком до 12 років не оцінювалася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок.

У дослідженні з залученням пацієнтів із нирковою недостатністю, у пацієнтів з тяжкою (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв) та помірною (рШКФ ЗО — <60 мл/хв) нирковою недостатністю було відзначено збільшення значень AUCinf активного компонента аброцитинібу приблизно на 191% та 110% відповідно, у порівняні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю фармакокінетика аброцитинібу не оцінювалась, однак, виходячи з результатів, що спостерігалися в інших підгрупах, у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) очікується збільшення експозиції активного компонента аброцитинібу до 70%. Збільшення експозиції до 70% не є клінічно значущим, оскільки ефективність і безпека застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом з легкою нирковою недостатністю (п = 756) була порівнянною з такою в загальній популяції, за даними клінічних досліджень фази 2 та фази 3. рШКФ в окремих пацієнтів оцінювали за рекомендованою формулою модифікації дієти в разі захворювання нирок (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD). Застосування аброцитинібу не вивчалося у пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок, які отримують замісну ниркову терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У клінічних дослідженнях фази 3 застосування аброцитинібу пацієнтам з атопічним дерматитом із вихідними значеннями кліренсу креатиніну менше 40 мл/хв не вивчалось.

Вплив на функцію печінки.

У пацієнтів з легкою (класу А за класифікацією Чайлда — П’ю) та помірною (класу В за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю значення AUCinf активного компонента знижуються приблизно на 4% та збільшуються на 15% відповідно, порівняно із цими значеннями у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Ці зміни не є клінічно значущими, тому у пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), У клінічних дослідженнях цей показник аброцитинібу не оцінювався у пацієнтів із тяжкою (класу С за класифікацією Чайлда — П'ю) печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання») або у пацієнтів з позитивним результатом тесту на активний гепатит В або гепатит С під час скринінгу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діагнози, при яких застосовують Сібінкво