Фармакодинаміка

Механізм дії

Офатумумаб є повністю людським моноклональним anra-CD20 антитілом імуноглобуліну G1 (IgG 1). Молекула CD20 являє собою трансмембранний фосфопротеїн який експресується на В- лімфоцитах на стадіях від пре-В-клітини до зрілих В-лімфоцитів. Молекула CD20 також експресується на невеликій фракції активованих Т-клітин.

Зв’язування офатумумабу з CD20 індукує лізис CD20+ В-клітин, головним чином, за рахунок комплемент-залежної цитотоксичності (CDC) і, меншою мірою, за рахунок антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). Також було показано, що офатумумаб індукує лізис клітин з високою і низькою експресією CD20. Офатумумаб також викликає виснаження СО20-експресуючих Т-клітин.

Фармакодинамічні ефекти

Виснаження В-клітин

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з РРС, які отримували офатумумаб в дозі 20 мг кожні 4 тижні після початкового прийому 20 мг у 1, 7 та 14 день, лікування призводило до швидкого і стійкого зниження В-клітин до рівня нижче НМН (визначено як 40 клітин/мкл) тільки через два тижні після початку лікування. Перед початком підтримуючої фази, починаючи з 4-го тижня, 94% пацієнтів досягли загального рівня В-клітин <10 клітин/мкл, при цьому відсоток пацієнтів, які досягли цього результату, збільшувався до 98% на 12-му тижні і зберігався до 120 го тижня (тобто під час лікування в рамках дослідження).

Відновлення кількості В-клітин

Результати клінічних досліджень фази III за участю пацієнтів з РРС часу до відновлення В-клітин до НМН або вихідного рівня складало 24,6 тижні після припинення лікування. Результати моделювання ФК і відновлення В-клітин підтверджують ці дані, при цьому прогнозована медіана часу до відновлення В-клітин до НМН становить 23 тижні після припинення лікування.

Імуногенність

У клінічних дослідженнях фази III за участю пацієнтів з РРС загальна частота утворення антитіл до лікарського засобу (ADA) становила 0,2% (2 з 914) у пацієнтів, які отримували офатумумаб, при цьому не виявлено жодних пацієнтів із посиленням або нейтралізацією ADA. Вплив позитивних титрів ADA на ФК, профіль безпеки або кінетику В-клітин неможливо було оцінити, враховуючи низьку частоту ADA, асоційовану з офатумумабом.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпеку офатумумабу оцінювали в двох рандомізованнх, подвійних сліпих з активним контролем дослідженнях фази III, ідентичних за дизайном (Дослідження 1 [ASCLEPIOS IJ і Дослідження 2 [ASCLEPIOS II]) за участю пацієнтів з рецидивуючими формами PC (РРС) віком від 18 до 55 років, ступенем інвалідності за розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідності (EDSS) від 0 до 5,5 і у яких був зареєстрований щонайменше один документально підтверджений рецидив в попередньому році або два рецидиви в попередні два роки чи позитивний результат МРТ з контрастним посиленням на основі гадолінію в попередньому році. У дослідження було включено як пацієнтів з вперше діагностованим захворюванням, так і пацієнтів, що перейшли з поточної схеми лікування.

В обох дослідженнях 927 і 955 пацієнтів з РРС були рандомізовані у співвідношенні 1:1 в групу застосування офатумумабу в дозі 20 мг у вигляді підшкірних ін'єкцій кожні 4 тижні, починаючи з 4 тижня після початкового тридозового прийому 20 мг щотижня протягом перших 14 днів (в 1-й, 7-й і 14-й день) або в групу застосування терифлуноміду в капсулах по 14 мг перорально один раз на добу. Пацієнти також отримували відповідне плацебо, яке було іншою схемою лікування для забезпечення «сліпоти» дослідження (подвійної імітації).

Тривалість лікування для кожного пацієнта варіювалася залежно від відповідності критеріям завершення дослідження. В обох дослідженнях медіана тривалості лікування становила 85 тижнів: 33,0% пацієнтів в групі офатумумабу в порівнянні з 23,2% пацієнтів в групі терифлуноміду отримували лікування протягом більше 96 тижнів.

Демографічні та вихідні характеристики були врівноважені у всіх групах лікування в обох дослідженнях (див. Таблицю 1). Середній вік становив 38 років, середня тривалість захворювання — 8,2 року з моменту появи перших симптомів, а середній бал за шкалою EDSS — 2,9; 40% пацієнтів не отримували раніше хворобо-модифікуючої терапії (DMT), а у 40% на зображеннях вихідної МРТ, посилених гадолінієм, в ТІ-зваженому режимі були виявлені ураження.

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була річна частота підтверджених рецидивів (ARR) відповідно до шкали інвалідності EDSS. Основні вторинні кінцеві точки ефективності включали час до прогресування ознак інвалідності за шкалою EDSS (з підтвердженням через 3 і 6 місяців), що визначається як збільшення балу за шкалою EDSS на ≥1,5, ≥1 або ≥0,5, відповідно, у пацієнтів з балами від 0, 1 до 5 або ≥5,5 за шкалою EDSS на вихідному рівні. Інші основні вторинні кінцеві точки включали кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, в ТІ-зваженому режимі і щорічну частоту нових або збільшених уражень в Т2-зваженому режимі. Ключові вторинні кінцеві точки, пов'язані з інвалідністю, оцінювалися в метааналізі об'єднаних даних досліджень ASCLEPIOS (Дослідження 1 та Дослідження 2), як зазначено в протоколах дослідження.

Таблиця 1 Демографічні та вихідні характеристики

Характеристики	Дослідження 1 (ASCLEPIOS І)		Дослідження 2 (ASCLEPIOS П)
	Офатумумаб (N=465)	Терифлуномід (N=462)	Офатумумаб (N=481)	Терифлуномід (N=474)
Вік (середній ± стандартне відхилення; роки)	39±9	38±9	38±9	38±9
Стать (жіноча;%)	68,4	68,6	66,3	67,3
Тривалість PC з моменту встановлення діагнозу (середня/медіана; роки)	5,77 / 3.94	5,64 / 3,49	5,59/3,15	5,48/3,10
Попередня хворобо-модифікуюча терапія (%)	58,9	60,6	59,5	61,8
Кількість рецидивів за останні 12 МІСЯЦІВ	1,2	13	13	13
Бал за шкалою EDSS (середній/медіана)	2,97 / 3,00	2,94 / 3,00	2,90 / 3,00	2,86/ 2,50
Середній загальний об’єм ураження в Т2-зваженому режимі (см³)	13,2	13,1	14,3	12,0
Пацієнти з ураженнями на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, в ТІ-зваженому режимі (%)	37,4	36,6	43,9	38,6
Кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, в ТІ- зваженому режимі (середня)	17	12	16	15

Результати ефективності обох досліджень наведені в таблиці 2 і на Мал.1.

В обох дослідженнях фази III офатумумаб показав значне зниження річної частоти рецидивів на 50,5% і 58,5% відповідно в порівнянні з терифлуномідом.

Попередньо визначений метааналіз об'єднаних даних показав, що офатумумаб значно знижував ризик підтвердженого прогресування ознак інвалідності через 3 місяці на 34,4% і через 6 місяців на 32,5% в порівнянні з терифлуномідом (див. Мал. 1).

Офатумумаб значно знижував кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, в ТІ-зваженому режимі на 95,9% і частоту нових або збільшених уражень в Т2-зваженому режимі на 83,5% в порівнянні з терифлуномідом (ці значення є середнім зниженням для комбінованих досліджень).

Аналогічні ефекти офатумумабу в порівнянні з терифлуномідом спостерігалися щодо ключових результатів ефективності в обох дослідженнях фази III в досліджуваних підгрупах, яких визначали за статтю, віком, масою тіла, попередньою терапією PC нестероїдними протизапальними препаратами, ступенем інвалідності на вихідному рівні та активністю захворювання.

Таблиця 2 Огляд основних результатів досліджень фази III щодо РРС

Кінцеві точки	Дослідження 1 (ASCLEPIOS І)		Дослідження 2 (ASCLEPIOS II)
	Офатумумаб 20 мг (п=465)	Терифлуномід 14 мг (п=462)	Офатумумаб 20 мг (п=481)	Терифлуномід 14 мг
Кінцеві ТОЧКИ в окремих дослідженнях
Річна частота рецидивів (ARR) (первинна кінцева точка)¹	0,11	0,22	0,10	0,25
Зниження частоти	50,5% (р<0,001)		58,5% (р<0,001)

Середня кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, в Т1-зваженому режимі Відносне зниження	0,0115	0,4523	0,0317	0,5141
	97,5% (р<0,001)		93,8% (р<0,001)
Кількість нових або збільшених уражень в Т2-зваженому режимі на рік	0,72	4,00	0,64	4,15
Відносне зниження	81,9% (р<0,001)		84,5% (р<0,001)
Кінцеві точки відповідно до попередньо визначеного метааналізу
Кількість пацієнтів з підтвердженим прогресуванням ознак інвалідності через 3 місяці, у%² Зниження ризику	10,9% пацієнтів в групі офатумумабу порівняно з 15,0% пацієнтів в групі терифлуноміду 34,4% (р=0.002)
Кількість пацієнтів з підтвердженим прогресуванням ознак інвалідності через 6 місяців, у%² Зниження ризику	8,1% пацієнтів в групі офатумумабу порівняно з 12,0% пацієнтів в групі терифлуноміду 32,5% (р=0,012)
¹ Підтверджені рецидиви (супроводжуються клінічно значущими змінами балів за шкалою EDSS). ² За оцінкою Каплана — Мейєра при спостереженні протягом 24 місяців. Підтверджене прогресування ознак інвалідності через 3 та 6 місяців оцінювали згідно з перспективно запланованим аналізом комбінованих даних двох досліджень фази III та визначали як клінічно значуще збільшення за шкалою EDSS, що зберігалося щонайменше протягом 3 або 6 місяців, відповідно. Клінічно значуще збільшення за шкалою EDSS визначається як збільшення щонайменше на 15 бали, якщо бал за шкалою EDSS на вихідному рівні дорівнював 0, збільшення щонайменше на 1,0 бал, якщо бал за шкалою EDSS на вихідному рівні становив 1,0-5,0 балів, і збільшення щонайменше на 0,5 бали, якщо бал за шкалою EDSS на вихідному рівні становив 5,5 або вище.

Мал. 1 Час до настання першого підтвердженого прогресування ознак інвалідності через З місяці після лікування (Комбіновані дослідження 1 та 2 ASCLEPIOS, повна вибірка

Місяць дослідження

Офатумумаб 944 908 878 844 810 784 534 319 176 49 1 0

Терифлуномід 932 901 841 804 756 718 478 298 146 41 1 0

¹ Цифри на кривих являють собою оцінки ризику розвитку подій методом Каплана-Майєра за 24 місяці (позначенні вертикальною пунктирною лінією).

У дослідженнях фази III відсоток пацієнтів з небажаними явищами (НЯ) (83,6% проти 84,2%) та НЯ, що призвели до припинення лікування (5,7% проти 5,2%), був подібним у групах офатумумабу та терифлуноміду.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання компанії подати результати досліджень препарату Бонспрі в одній чи більше підгруп педіатричної популяції щодо лікування розсіяного склерозу (для отримання інформації про застосування у дітей див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Підшкірне введення дози 20 мг на місяць призводить до середнього значення AUCtau 483 мкг*год/мл та середнього значення Сmax 1,43 мкг/мл у рівноважному стані.

Вважається, що після підшкірного введення офатумумаб всмоктується переважно через лімфатичну систему, подібно до інших терапевтичних моноклональних антитіл;.

Розподіл

Розрахунковий об'єм розподілу в рівноважному стані становив 5,42 літра після багаторазового підшкірного введення 20 мг офатумумабу.

Біотрансформація

Офатумумаб — це білок, для якого очікуваним шляхом метаболізму є розпад до дрібних пептидів та амінокислот за допомогою універсальних протеолітичних ферментів.

Виведення

Офатумумаб виводиться двома шляхами: опосередкованим мішенню шляхом, який пов’язаний зі зв'язуванням В-клітин, та незалежним від мішені шляхом, опосередкованим неспецифічним ендоцитозом з подальшим внутрішньоклітинним катаболізмом, як і інші молекули IgG. В-клітини, присутні на вихідному рівні, призводили до більшого залучення опосередкованого мішенню кліренсу офатумумабу на початку лікування. Введення офатумумабу призводить до значного виснаження В-клітин, що спричиняє зниження загального кліренсу.

Період напіввиведення в стаціонарному стані становив приблизно 16 днів після багаторазового підшкірного введення офатумумабу в дозі 20 мг.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика офатумумабу є нелінійною через зниження кліренсу з часом.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (старше 55 років)

Не проводилося спеціальних фармакокінетичних досліджень офатумумабу у пацієнтів старше 55 років через обмежений клінічний досвід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діагнози, при яких застосовують Бонспрі