Фармакодинаміка.

Рупатадин належить до антигістамінних препаратів другого покоління і є антагоністом гістаміну тривалої дії з вибірковою периферичною антагоністичною активністю до Н₁-рецепторів. Деякі з його метаболітів (дезлоратадин і його гідроксильовані метаболіти) зберігають антигістамінну активність і можуть частково робити свій внесок у загальну ефективність препарату.

Дослідження рупатадину in vitro у високій концентрації показали гальмування дегрануляції опасистих клітин, спричинене імунологічними і неімунологічними подразниками, а також вихід цитокінів, зокрема TNF_α, із опасистих клітин і моноцитів людини. Клінічне значення спостережуваних експериментальних даних ще тільки належить підтвердити.

Рупатадин, розчин оральний, мав подібний фармакокінетичний профіль у дітей віком 6–11 років та у старших пацієнтів (> 12 років): спостерігався фармакодинамічний ефект (пригнічення набряку, антигістамінний ефект) після 4 тижнів лікування. Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване підтвердне дослідження за участю дітей з персистуючим алергічним ринітом віком від 6 до 11 років показало, що рупатадин у формі розчину для перорального застосування мав кращий профіль щодо зменшення назальних симптомів (ринорея та свербіж у носі, горлі та/або вухах), ніж плацебо, у дітей з персистуючим алергічним ринітом після 4 та 6 тижнів лікування. Крім того, протягом усього дослідження спостерігалося значне покращення якості життя порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Хронічна спонтанна кропив’янка вивчалася як клінічна модель для оцінки ефективності анти-H₁ сполук при всіх кропив’янках, оскільки основна патофізіологія подібна, незалежно від етіології, і зазвичай пацієнтів з хронічними захворюваннями легше залучити до клінічних досліджень. Кропив’янка — це хвороба, спричинена опасистими клітинами, а гістамін та інші речовини (ФНП і цитокіни) є основними медіаторами розвитку всіх уражень при кропив’янці. Оскільки рупатадин здатний блокувати вивільнення гістаміну та інших медіаторів запалення, очікується, що він буде ефективним засобом для полегшення симптомів інших кропив’янок, окрім хронічної спонтанної кропив’янки, як це рекомендовано в клінічних настановах.

Ефективність перорального розчину рупатадину при хронічній спонтанній кропив’янці у дітей віком 2–11 років була продемонстрована у багатоцентровому рандомізованому дослідженні з активним контролем та контролем за допомогою плацебо. Загалом у дослідження було включено 206 дітей. З них 113 дітей віком від 2 до 5 років та 93 дитини віком від 6 до 11 років. Діти отримували рупатадин (n = 66), плацебо (n = 69) або дезлоратадин (n = 71). Доза рупатадину становила 2,5 мг для дітей з масою тіла до 25 кг та 5 мг для дітей з масою тіла понад 25 кг. Доза дезлоратадину становила 1,25 мг для дітей з масою тіла до 25 кг та 2,5 мг для дітей з масою тіла понад 25 кг. Статистично значуще покращення порівняно з плацебо було продемонстровано у середній зміні щотижневого показника активності кропив’янки (UAS7; включає кропив’янку та свербіж) — основної кінцевої точки, що оцінювалася через 6 тижнів лікування (рупатадин -11,77 проти плацебо -5,55; р < 0,001). Середній відсоток зменшення щотижневої кількості випадків кропив’янки у кінцевій точці дослідження порівняно з початковим рівнем становив 56,7% при застосуванні рупатадину, 49,4% при застосуванні дезлоратадину та 22,7% при застосуванні плацебо. Середній відсоток зменшення випадків свербежу в кінцевій точці дослідження порівняно з початковим рівнем становив 56,8% при застосуванні рупатадину, 46,7% при застосуванні дезлоратадину та 33,4% при застосуванні плацебо. При застосуванні обох активних препаратів (рупатадин і дезлоратадин) було досягнуто статистично значуще більших покращень, ніж при застосуванні плацебо, щодо зменшення кількості випадків кропив’янки та свербежу, тоді як статистично значущих відмінностей між активними препаратами щодо цих результатів не було. Частка пацієнтів, які відповіли більш ніж на 50% за щотижневою шкалою активності кропив’янки (шкала UAS7; кропив’янка та свербіж), становила 61% у групі застосування рупатадину порівняно з 36% у групі плацебо та 54% у групі прийому дезлоратадину.

Під час клінічних досліджень застосування рупатадину у дозі від 2 мг до 100 мг у добровольців (n = 393) та пацієнтів (n = 2650) з алергічним ринітом та хронічною ідіопатичною кропив’янкою не було виявлено значного впливу препарату на результати електрокардіографічного дослідження.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень препарату Рупафін, розчину орального, в усіх підгрупах дитячої популяції при алергічному риніті та хронічній кропив’янці (див. розділ «Показання»).

Фармакокінетика.

Дитяча популяція

У дітей віком 2–5 та 6–11 років рупатадин швидко всмоктувався, а середнє значення C_max становило відповідно 1,9 та 2,5 нг/мл після багаторазового перорального прийому. Що стосується експозиції, то середнє значення загальної площі під кривою (AUC) становило 10,4 нг/год/мл у дітей віком 2–5 років та 10,7 нг/год/мл у дітей віком 6–11 років. Всі ці значення подібні до тих, що були отримані у дорослих та дітей віком від 12 років.

Середній період напіввиведення рупатадину у дітей віком 2–5 років становив 15,9 год, а у дітей віком 6–11 років — 12,3 год, що є довшим, ніж у дорослих та дітей віком від 12 років у разі застосування рупатадину в лікарській формі таблеток.

Вплив прийому їжі

Дослідження взаємодії з їжею при застосуванні перорального розчину рупатадину не проводили. Вплив їжі досліджували у дорослих та дітей віком від 12 років при прийомі таблеток рупатадину по 10 мг. Прийом їжі збільшував системну експозицію (AUC) рупатадину приблизно на 23%. На максимальну концентрацію у плазмі крові (C_max) прийом їжі не впливав. Ці відмінності не мали клінічного значення.

Метаболізм і виведення

Протягом 7-денного дослідження екскреції у людини (40 мг ¹⁴С-рупатадину) було виявлено, що 34,6% введеної з препаратом радіоактивності виводилося з сечею, а 60,9% — з фекаліями. Рупатадин піддається значному пресистемному метаболізму при пероральному застосуванні. Незмінена активна субстанція виявлялася в сечі і фекаліях лише в незначній кількості. Це означає, що рупатадин майже повністю метаболізується. Активний метаболіт дезлоратадин та інші гідроксильовані похідні досягали відповідно приблизно 27% та 48% від загальної системної експозиції діючої речовини. Дослідження метаболізму in vitro в мікросомах печінки людини вказують на те, що рупатадин метаболізується переважно цитохромом Р450 (CYP3A4).

На основі досліджень in vitro інгібуючий потенціал рупатадину щодо CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 та UGT2B7 є малоймовірним. Не очікується, що рупатадин інгібуватиме такі транспортери у системній циркуляції: OATP1B1, OATP1B3 та BCRP (білок резистентності до раку молочної залози) — печінковий та кишковий. Крім того, було виявлено помірне пригнічення кишкового P-gp (P-глікопротеїну).

За даними дослідження індукції CYP in vitro ризик індукції CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4 у печінці in vivo під впливом рупатадину вважається малоймовірним. За даними дослідження in vivo рупатадин діє як слабкий інгібітор CYP3A4.

Доклінічні дані з безпеки

Дані доклінічних досліджень не вказують на існування особливого ризику для людського організму на підставі стандартних досліджень фармакологічної токсичності при повторному застосуванні, генотоксичності та канцерогенності.

Дози рупатадину, що у 100 разів перевищували рекомендовану клінічну дозу (10 мг), не впливали на інтервали QTc та QRS і не спричиняли симптомів аритмії у різних видів тварин, наприклад у щурів, морських свинок та собак. Рупатадин та його основний метаболіт 3-гідроксидезлоратадин, який виявляється в організмі людини, не впливають на потенціал дії серцевого м’яза у волокнах Пуркіньє у собак при концентраціях, що мінімум у 2000 разів вищі за максимальну концентрацію в плазмі людини при застосуванні 10 мг препарату. Під час дослідження впливу рупатадину на клонований ген специфічного калієвого каналу серця він пригнічував цей канал у концентрації, що була у 1685 разів вищою за максимальну концентрацію в плазмі, яка досягалася при застосуванні 10 мг препарату. Дезлоратадин, метаболіт із найвищою активністю, не чинить жодного впливу при концентрації 10 мкМоль/л. Дослідження розподілу в тканинах щурів радіоактивно міченого рупатадину показали, що він не накопичується в тканинах серця.

Спостерігалося значне зниження фертильності як самців, так і самок щурів при застосуванні дози 120 мг/кг/добу, коли максимальна концентрація у 268 разів вища за C_max в організмі людини, яка досягається при застосуванні терапевтичної дози (10 мг/добу). Повідомлялося про токсичний вплив на плід (затримка розвитку, неповне утворення кісткової речовини, незначні відхилення розвитку скелета) у щурів при токсичних для самок дозах (25 та 120 мг/кг/добу). Під час досліджень на кролях токсичний вплив на розвиток спостерігався при застосуванні доз до 100 мг/кг. Рівень, що не чинить шкідливої дії, для щурів становить 5 мг/кг/добу, а для кролів — 100 мг/кг/добу, при цьому C_max відповідно у 45 та 116 разів вища за концентрацію, що досягається при застосуванні терапевтичної дози у людини (10 мг/добу).

Діагнози, при яких застосовують РУПАФІН