Фармакодинаміка.

Механізм дії

Амоксицилін являє собою напівсинтетичний пеніцилін (бета-лактамний антибіотик), який інгібує один або кілька ферментів (часто іменованих пеніцилінзв’язуючими білками, ПЗБ) у процесі біосинтетичного метаболізму бактеріального пептидоглікану, що є невід’ємним структурним компонентом клітинної стінки бактерій. Інгібування синтезу пептидоглікану призводить до послаблення клітинної стінки, наслідком чого є лізис і загибель клітин.

Амоксицилін є чутливим до розщеплення бета-лактамазами, що продукуються резистентними бактеріями, отже, спектр активності амоксициліну як монотерапії не включає організми, які продукують ці ферменти.

Клавуланова кислота є бета-лактамом, структурно спорідненим із пеніцилінами. Вона деактивує деякі ферменти бета-лактамази, тим самим запобігаючи інактивації амоксициліну. Клавуланова кислота у вигляді монотерапії не чинить клінічно корисного антибактеріального ефекту.

Співвідношення ФK/ФД

Час, що перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (Ч>MIК), вважається основним фактором, який визначає ефективність амоксициліну.

Механізми резистентності

Існують два механізми резистентності до амоксициліну/клавуланової кислоти:

інактивація бактеріальними бета-лактамазами, які самі по собі не інгібуються клавулановою кислотою, включаючи клас B, C і D;
перетворення ПЗБ, що зменшує афінність антибактеріального препарату до мішені. Непроникність бактерій або механізм ефлюксного насоса може спричиняти резистентність бактерій або сприяти їй, зокрема, у грамнегативних бактерій.

Граничні значення

Граничні значення МІК для амоксициліну/клавуланової кислоти, встановлені Європейським комітетом з випробування антимікробної чутливості (EUCAST)

Мікроорганізми	Граничні значення чутливості (мкг/мл)
Мікроорганізми	Чутливі	Помірно чутливі	Резистентні
Haemophilus influenzae1	≤1	-	1
Moraxella catarrhalis1	≤1	-	1
Staphylococcus aureus 2	≤2	-	2
Коагулазонегативні стафілококи 2	≤ 0,25		0,25
Enterococcus1	≤4	8	8
Streptococcus A, B, C, G5	≤ 0,25	-	0,25
Streptococcus pneumoniae3	≤ 0,5	1–2	2
Ентеробактерії 1, 4	-	-	8
Грамнегативні анаеробні бактерії 1	≤4	8	8
Грампозитивні анаеробні бактерії 1	≤4	8	8
Граничні значення, що не стосуються окремих видів 1	≤2	4–8	8
1 Повідомлені значення для концентрацій амоксициліну. З метою випробування чутливості концентрація клавуланової кислоти встановлена у значенні 2 мг/л. 2 Повідомлені значення для концентрацій оксациліну. 3 Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані за граничними значеннями для ампіциліну. 4 Граничне значення резистентності R>8 мг/л означає, що всі штами з механізмами резистентності заявлені як резистентні. 5 Граничні значення, наведені в таблиці, розраховані за граничними значеннями для бензипеніциліну.

Розповсюдженість резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію щодо чутливості, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. Може виникнути потреба в експертному висновку, якщо місцева розповсюдженість резистентності є такою, що користь препарату, принаймні при деяких типах інфекцій, викликає сумніви.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecalis,Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)£, Coagulase-negative staphylococci (чутливий до метициліну), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae1, Streptococcus pyogenes та інші бета- гемолітичні стрептококи, група Streptococcus viridans.

Грамнегативні аероби: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae2, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae§, Pasteurella multocida.

Анаероби: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Prevotella spp.

Види, для яких набуття резистентності може бути проблемою

Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium$.

Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris.

Природно резистентні мікроорганізми

Грамнегативні аероби: Acinetobacter sp., Citrobacter freundii, Enterobacter sp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas sp., Serratia sp., Stenotrophomonas maltophilia.

Інші мікроорганізми:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetti, Mycoplasma pneumoniae

^$ Природна помірна чутливість у разі відсутності набутого механізму резистентності.

^£ Усі стафілококи, резистентні до метициліну, є резистентними до амоксициліну/ клавуланової кислоти.

^§ Усі штами, резистентні до амоксициліну, які не опосередковані бета-лактамазами, є резистентними до амоксициліну/клавуланової кислоти.

¹ Ця лікарська форма амоксициліну/клавуланової кислоти може бути непридатною для лікування Streptococcus pneumoniae, який є резистентним до пеніциліну (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та

«Особливості застосування»).

² Штами зі зниженою чутливістю були зареєстровані у деяких країнах ЄС із частотою вище 10%.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Фармакокінетичні дані, отримані у дослідженнях із залученням групи здорових добровольців, яким призначали Ксивулан 1000/200 мг (1,2 г) у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції, наведені нижче.

Усереднені фармакокінетичні параметри
Доза, що застосовувалась	Амоксицилін
Доза, що застосовувалась	Доза	Середня пікова концентрація у плазмі крові, мкг/мл	Т ½ , години (період напіввиведення)	AUC, год/мг/л (площа під кривою «концентрація/ час»)	Виведення із сечею 0–6 годин, %
КСИВУЛАН 1000/200 мг	1 г	105,4	0,9	76,3	77,4
Клавуланова кислота
КСИВУЛАН 1000/200 мг	200 мг	28,5	0,9	27,9	63,8

Розподіл. Близько 25% загального об'єму клавуланової кислоти у плазмі крові та 18% загального амоксициліну у плазмі зв’язуються з білками крові. Уявний об’єм розподілу становить близько 0,3–0,4 л/кг для амоксициліну і близько 0,2 л/кг для клавуланової кислоти. Після внутрішньовенного введення амоксицилін і клавуланова кислота були виявлені у жовчному міхурі, черевній тканині, шкірі, жировій тканині, м’язовій тканині, синовіальній та перитонеальній рідині, жовчі і гної. Амоксицилін не розподіляється достатньою мірою у спинномозковій рідині.

Дослідження на тваринах не виявили жодних доказів значної затримки речовин, похідних будь-якого компонента препарату, у тканинах організму. Амоксицилін, як і більшість пеніцилінів, може бути виявлений у грудному молоці. Незначна кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена у грудному молоці (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Було виявлено, що як амоксицилін, так і клавуланова кислота проникають крізь плацентарний бар’єр (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Біотрансформація. Амоксицилін частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилойної кислоти в кількостях, еквівалентних 10–25% початкової дози. Клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі людини і виводиться із сечею і фекаліями та у вигляді двоокису вуглецю у видихуваному повітрі.

Виведення. Основним шляхом виведення амоксициліну є нирки, тоді як клавуланова кислота виводиться як нирками, так і шляхом дії позаниркових механізмів.

У здорових добровольців середній період напіввиведення амоксициліну/клавуланової кислоти становить приблизно 1 годину, а середній загальний кліренс — приблизно 25 л/год. Різноманітні дослідження показали, що виділення із сечею становить 50–85% для амоксициліну та 27–60% для клавуланової кислоти протягом 24-годинного періоду. У випадку клавуланової кислоти найбільша кількість речовини виводиться протягом перших 2 годин після прийому.

Одночасне застосування пробенециду сповільнює виведення амоксициліну, але не затримує ниркової екскреції клавуланової кислоти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вік. Період напіввиведення амоксициліну є ідентичним у дітей віком від 3 місяців до 2 років, дітей старшого віку та дорослих. Для дітей (у тому числі недоношених немовлят) першого тижня життя частота прийому не повинна перевищувати 2 рази на добу через незрілість ниркового шляху виведення. Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, дозування слід обирати з обережністю, рекомендується також контроль ниркової функції.

Порушення функції нирок. Загальний сироватковий кліренс амоксициліну/клавуланової кислоти пропорційно зменшується зі зниженням ниркової функції. Зниження кліренсу препарату більш виражене для амоксициліну, ніж для клавуланової кислоти, оскільки більша частка амоксициліну виводиться нирками. При нирковій недостатності дозування має запобігати надмірній кумуляції амоксициліну, у той же час зберігаючи достатні рівні клавуланової кислоти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Пацієнтам з печінковою недостатністю рекомендується обережне застосування препарату і регулярний контроль функції печінки.

Діагнози, при яких застосовують КСИВУЛАН