Табличний перелік побічних реакцій (клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід)

У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу у 2396 пацієнтів, разом зі статинами — у 11 308 пацієнтів або з фенофібратом — у 185 пацієнтів. Побічні реакції, зазвичай, були легкими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною між езетимібом і плацебо. Аналогічним чином, частота припинення лікування внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна між езетимібом і плацебо.

Езетім призначають окремо або спільно зі статином.

Наступні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які отримували езетиміб (N=2396) і з більшою частотою, ніж плацебо (N=1159), або у пацієнтів, які отримували езетиміб спільно зі статином (N=11308) та з більшою частотою, ніж статин вводили окремо (N=9361). Постмаркетингові побічні реакції були отримані з повідомлень, що включали езетиміб, який застосовували окремо або зі статином.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

Таблиця 1

Монотерапія препаратом Езетім

Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ; підвищення рівня креатинфосфокінази у крові; підвищення рівня гама-глутамілтрансферази; результати функціональних печінкових проб поза нормою	Нечасто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	Кашель	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Абдомінальний біль; діарея; метеоризм	Часто
З боку шлунково-кишкового тракту	Диспепсія; гастроезофагеальний рефлюкс; нудота	Нечасто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Артралгія; м'язові спазми; біль у шиї	Нечасто
Порушення обміну речовин і харчування	Зниження апетиту	Нечасто
Судинні розлади	Гарячі припливи; артеріальна гіпертензія	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Втома	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Біль у грудях; біль	Нечасто
Таблиця 2 Додаткові побічні реакції при супутньому прийомі препарату Езетім зі статином
Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
Лабораторні дослідження	Підвищення рівня AЛТ та/або АСТ	Часто
З боку нервової системи	Головний біль	Часто
З боку нервової системи	Парестезія	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Сухість у роті; гастрит	Нечасто
З боку шкіри та підшкірних тканин	Свербіж; висипання; кропив'янка	Нечасто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Міалгія	Часто
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Біль у спині; слабкість м'язів; біль у кінцівках	Нечасто
Загальні порушення та порушення умов введення	Астенія; периферичні набряки	Нечасто

Таблиця 3

Постмаркетинговий досвід (з або без статину)

Класи систем органів	Побічні реакції	Частота появи
З боку крові та лімфатичної системи	Тромбоцитопенія	Частота невідома
З боку нервової системи	Запаморочення; парестезія	Частота невідома
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади	Задишка	Частота невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	Панкреатит; запор	Частота невідома
З боку шкіри та підшкірних тканин	Мультиформна еритема	Частота невідома
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Міалгія; міопатія/рабдоміоліз	Частота невідома
Загальні порушення та порушення умов введення	Астенія	Частота невідома
З боку імунної системи	Підвищена гіперчутливість, включаючи висипання, кропив'янку, анафілаксію та ангіоневротичний набряк	Частота невідома
Гепатобіліарні розлади	Гепатити; жовчокам'яна хвороба; холецистит	Частота невідома
Психічні розлади	Депресія	Частота невідома

Супутній прийом препарату Езетім та фенофібрату

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

У мультицентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів зі змішаною гіперліпідемією 625 пацієнтів отримували лікування протягом 12 тижнів і 576 пацієнтів — протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 пацієнтів, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідження не було покликане порівнювати групи лікування для нечастих подій. Частота захворюваності (95% ДІ) для клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (> 3 ВМН) становила 4,5% (1,9, 8,8) та 2,7% (1,2; 5,4) для монотерапії фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням впливу лікування. Відповідні показники захворюваності для холецистектомії становили 0,6% (0,0; 3,1) та 1,7% (0,6; 4,0) для монотерапії з фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно.

Діти віком від 6 до 17 років:

Під час дослідження за участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1,1% (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0% у групі плацебо. Підвищення креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 разів від ВМН). Про випадки міопатії не повідомлялося.

Під час дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3% (4 хворих) у групі езетиміб/симвастатин порівняно з 2% (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2% (2 пацієнти) і 0% щодо підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми). Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні побічні реакції на препарат.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 мг (n=9067; з яких для 6% дозу препарату езетиміб/симвастатин було підвищено до 10 мг/80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n=9077; з яких для 27% дозу препарату езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6% для пацієнтів, які отримували лікування препаратом езетиміб/симвастатин, і 10,1% — для пацієнтів, які отримували лікування симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2% при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 0,1% — при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і езетимібу/симвастатину і 0,2% — при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м'язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і <10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥3 Х ВМН) становила 2,5% при застосуванні препарату езетиміб/симвастатин і 2,3% — при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося, що побічні явища, пов'язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1% пацієнтів, яким було призначено препарат езетиміб/симвастатин, і у 3,5% пацієнтів, яким було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5% в обох групах лікування. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) під час дослідження був діагностований у 9,4% і у 9,5% пацієнтів відповідно.

Пацієнти із хронічною нирковою недостатністю.

Під час дослідження SHARP за участю понад 9000 пацієнтів, які отримували 10 мг/20 мг езетиміб/симвастатин на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення лікування через будь-які небажані явища. Кількості припинень лікування через небажані явища були порівнянними (10,4% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8% у пацієнтів, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2% у пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1% — у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7% пацієнтів, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4% для езетимібу в поєднанні з симвастатином, та 9,5% для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам'яної хвороби або панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

Під час контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 рази від ВМН) було подібним у езетимібу (0,5%) та плацебо (0,3%). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3% у пацієнтів, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4% у пацієнтів, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов'язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні лікування.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) у 0,2% (у 4 із 1674) пацієнтів, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 0,1% (у 1 з 786) пацієнтів, які приймали плацебо, та у 0,1% (у 1 із 917) пацієнтів, які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 0,4% (у 4 із 929) пацієнтів, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

Аналоги Езетим