фармакодинаміка
Механізм дії. Механізм дії карипразину ще не повністю відомий. Проте терапевтичний ефект карипразину може опосередковуватися через комбінацію дії часткового агоніста на D₃-, D₂-дофамінові (значення Ki відповідно в межах 0,085–0,3 нМ проти 0,49–0,71 нМ) та 5-HT_1A-серотонінові рецептори (значення Ki в межах 1,4–2,6 нМ) і дії антагоніста на 5-HT_2B-, 5-HT_2A-серотонінові та H₁-гістамінові рецептори (значення Ki відповідно в межах 0,58–1,1 нМ, 18,8 нМ та 23,3 нМ). Карипразин має низьку афінність щодо 5-HT_2C-серотонінових та α₁-адренорецепторів (значення Ki відповідно 134 нМ та 155 нМ). Карипразин не має значної афінності щодо холінергічних мускаринових рецепторів (IC50 >1000 нМ). Два основних активних метаболіти — дезметил-карипразин (DCAR) та дидезметил-карипразин (DDCAR) — зв’язуються з рецепторами та мають профіль функціональної активності in vitro, аналогічний вихідній діючій речовині.
Фармакодинамічні ефекти. Доклінічні дослідження in vivo показують, що карипразин зв’язується з D₃-рецепторами такою ж мірою, що й із D₂-рецепторами, у фармакологічно ефективних дозах. Виявлялося залежне від дози зв’язування з D₃- та D₂-дофаміновими рецепторами головного мозку (з переважним зв’язуванням у ділянках із підвищеним синтезом D₃) у пацієнтів зі шизофренією, які приймали терапевтичні дози карипразину протягом 15 днів.
Вплив карипразину на інтервал Q–T був оцінений у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом. Результати холтерівського моніторування ЕКГ були зібрані у 129 пацієнтів протягом 12-годинного періоду на вихідному рівні та у рівноважному стані. У разі використання субтерапевтичних доз (9 або 18 мг/добу) не було відмічено подовження інтервалу Q–T. У жодного з пацієнтів, які лікувалися карипразином, не відмічалося подовження інтервалу Q–T ≥60 мс від вихідного рівня, і жоден пацієнт не мав подовження інтервалу Q–T >500 мс під час дослідження.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність при короткочасному застосуванні. Ефективність карипразину в лікуванні гострої шизофренії була вивчена у трьох багатоцентрових міжнародних рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих 6-тижневих дослідженнях, в яких брали участь 1754 пацієнти віком від 18 до 60 років. У всіх дослідженнях гострої шизофренії первинною кінцевою точкою була зміна від вихідного рівня до 6-го тижня за загальними показниками шкали оцінки позитивних та негативних симптомів (PANSS), а вторинною кінцевою точкою — зміна від вихідного рівня до 6-го тижня за показниками шкали загального клінічного враження про тяжкість захворювання (CGI-S). У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 1,5; 3,0 та 4,5 мг карипразину і 4,0 мг рисперидону, всі дози карипразину та активний контроль показали статистично достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок у порівнянні з плацебо. У міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані дози 3,0 та 6,0 мг карипразину і 10 мг арипіпразолу, як дози карипразину, так і активний контроль показали статистично достовірне покращення первинної і вторинної кінцевих точок у порівнянні з плацебо. У третьому міжнародному плацебо-контрольованому дослідженні, в якому для чутливості аналізу використовувалися фіксовані/адаптовані дози 3,0–6,0 та 6,0–9,0 мг карипразину, обидві групи карипразину показали статистично достовірне покращення як первинної, так і вторинної кінцевих точок у порівнянні з плацебо.
Результати визначення первинної кінцевої точки ефективності наведені в табл. 1. Результати визначення вторинної кінцевої точки ефективності (CGI) та додаткових кінцевих точок підтверджували первинну кінцеву точку.
Таблиця 1. Зміни від вихідного рівня до 6-го тижня за загальним показником PANSS у дослідженнях загострення шизофренії — група ITT

Показник	Вихідний рівень, середнє значення ± СВ	Зміна, середнє значення LS (СП)	Різниця в лікуванні в порівнянні з плацебо (95% ДІ)	р
Загальний показник PANSS (MMRM)
Дослідження RGH-MD-16 (n=711)
Плацебо	97,3±9,22	–13,29 (1,82)	—	—
Карипразин 1,5 мг/добу	97,1±9,13	–21,27 (1,77)	–7,97 (–12,94, –3,01)	0,0017
Карипразин 3 мг/добу	97,2±8,66	–21,45 (1,74)	–8,16 (–13,09, –3,22)	0,0013
Карипразин 4,5 мг/добу	96,7±9,01	–23,77 (1,74)	–10,48 (–15,41, –5,55)	<0,0001
Рисперидон 4 мг/добу	98,1±9,50	–29,27 (1,74)	–15,98 (–20,91, –11,04)	<0,0001*
Дослідження RGH-MD-04 (n=604)
Плацебо	96,5±9,1	–14,3 (1,5)	—	—
Карипразин 3 мг/добу	96,1±8,7	–20,2 (1,5)	–6,0 (–10,1...–1,9)	0,0044
Карипразин 6 мг/добу	95,7±9,4	–23,0 (1,5)	–8,8 (–12,9...–4,7)	<0,0001
Арипіпразол 10 мг/добу	95,6±9,0	–21,2 (1,4)	–7,0 (–11,0...–2,9)	0,0008*
Дослідження RGH-MD-05 (n=439)
Плацебо	96,6±9,3	–16,0 (1,6)	—	—
Карипразин 3–6 мг/добу	96,3±9,3	–22,8 (1,6)	–6,8 (–11,3...–2,4)	0,0029
Карипразин 6–9 мг/добу	96,3±9,0	–25,9 (1,7)	–9,9 (–14,5...–5,3)	<0,0001

ДІ — довірчий інтервал; ITT — аналіз за призначеним лікуванням; середнє значення LS — середнє найменших квадратів; PANSS — шкала оцінки позитивних та негативних синдромів; СП — стандартна похибка; СВ — стандартне відхилення; MMRM — модель змішаних ефектів для багаторазових вимірювань.
*У порівнянні з плацебо.
Ефективність при довготривалому застосуванні. Ефективність карипразину для підтримання антипсихотичного ефекту досліджувалася у довготривалому клінічному дослідженні з можливістю рандомізованої відміни. Загалом 751 пацієнт із гострими симптомами шизофренії отримував карипразин у дозі 3–9 мг/добу впродовж 20 тиж, з яких 337 отримали карипразин у діапазоні доз від 3 до 6 мг/добу. Надалі стабілізовані пацієнти були рандомізовані подвійно сліпим методом для отримання фіксованих доз карипразину від 3 до 6 мг (n=51) або плацебо (n=51) протягом 72 тиж. Первинним результатом дослідження був час до розвитку рецидиву. У кінці дослідження 49,0% пацієнтів, які отримували плацебо, проти 21,6% пацієнтів, які отримували карипразин, мали рецидив симптомів шизофренії. Отже, час до розвитку рецидиву (92 проти 326 днів на основі 25-го перцентиля) був значно довшим у групі, яка приймала карипразин, ніж у групі, що отримувала плацебо (р=0,009).
Ефективність при переважно негативних симптомах шизофренії. Ефективність карипразину в лікуванні переважно негативних симптомів шизофренії досліджувалася в 26-тижневому багатоцентровому подвійно сліпому клінічному дослідженні з активним контролем. Карипразин (діапазон доз 3–4 мг, цільова доза 4,5 мг) досліджувався порівняно з рисперидоном (діапазон доз 3–6 мг, цільова доза 4 мг) у пацієнтів із персистувальними переважно негативними симптомами шизофренії (n=461). 86% пацієнтів були віком до 55 років, 54% з них — чоловіки.
Персистувальні переважно негативні симптоми були визначені як симптоми, що тривають не менше 6 міс та характеризуються високим рівнем негативних симптомів і низьким рівнем позитивних симптомів ((бал за показником PANSS для негативних симптомів ≥24, бал ≥4 щонайменше у 2 із 3 показників PANSS (N1: сплощення емоцій, N4: відсутність мотивації та N6: бідність мови) та значення показника PANSS для позитивних симптомів ≤19). Пацієнти з такими вторинними негативними симптомами, як депресивні симптоми середнього та тяжкого ступеня та клінічно значущий паркінсонізм (екстрапірамідні симптоми (ЕПС)) були виключені.
Як пацієнти, що лікувалися карипразином, так і пацієнти, які лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметра первинної ефективності — бал показника PANSS для негативних симптомів (PANSS-FSNS) (p<0,001). Проте, починаючи з 14-го тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь карипразину порівняно з рисперидоном (p=0,002) (табл. 2). Як пацієнти, що лікувалися карипразином, так і пацієнти, що лікувалися рисперидоном, показали статистично достовірне покращення у змінах від вихідного рівня до параметру вторинної ефективності — загальний показник за шкалою особистісного та соціального функціонування (PSP) (p<0,001). Проте, починаючи з 10-го тижня, статистично достовірна різниця спостерігалася на користь карипразину порівняно з рисперидоном (p=0,001) (див. табл. 2).
Як різниці за шкалою загального клінічного враження про тяжкість захворювання (р=0,005) та за шкалою покращення (р<0,001), так і частота відповіді за PANSS-FSNS (покращення PANSS FSNS ≥30% на 26-му тижні; р=0,003) підтвердили висновки стосовно параметрів первинної та вторинної ефективності.
Таблиця 2. Підсумок результатів дослідження RGH-188-005

Параметр ефективності	Карипразин, середнє значення LS	Рисперидон, середнє значення LS	Розрахунковий показник різниці в методах лікування	95% ДІ	p
PANSS-FSNS на вихідному рівні	27,8	27,5	—	—	—
PANSS-FSNS на 26-му тижні	18,5	19,6	—	—	—
PANSS-FSNS зміни відносно вихідних значень до 26-го тижня	–8,9	–7,4	1,5	–2,4; –0,5	0,002
Загальний показник PSP на вихідному рівні	48,8	48,2	—	—	—
Загальний показник PSP на 26-му тижні	64,0	59,7	—	—	—
Загальний показник PSP від зміни відносно вихідних значень до 26-го тижня	14,3	9,7	4,6	2,7; 6,6	<0,001

Середнє значення LS — середнє найменших квадратів.
Педіатрична популяція
Європейське агентство лікарських засобів (European Medicines Agency) відклало необхідність подання результатів дослідження застосування карипразину для лікування шизофренії у різних групах педіатричної популяції. Щодо застосування лікарського засобу дітям див. Діти.
Фармакокінетика. Карипразин має два фармакологічно активних метаболіти з подібною до карипразину дією — DCAR та DDCAR. Загальна експозиція карипразину (сума карипразину + DCAR та DDCAR) досягає 50% від експозиції в рівноважному стані приблизно через 1 тиж після застосування добової дози, а 90% від рівноважного стану досягається через 3 тиж. У рівноважному стані експозиція DDCAR приблизно вдвічі чи втричі вища за експозицію карипразину, а експозиція DCAR дорівнює приблизно 30% експозиції карипразину.
Всмоктування. Абсолютна біологічна доступність карипразину невідома. Карипразин добре всмоктується після перорального прийому. Після багатократних доз C_max карипразину та його основних активних метаболітів у плазмі крові зазвичай досягається приблизно через 3–8 год після застосування.
Прийом однієї дози карипразину 1,5 мг разом із продуктами з високим вмістом жиру (від 900 до 1000 калорій) значно не впливав на показник C_max або AUC карипразину (значення AUC_0–∞ підвищувалося на 12%, значення C_max знижувалося на 5% при прийомі лікарського засобу після їжі в порівнянні з прийомом натще). Їжа також мала мінімальний вплив на метаболіти DCAR та DDCAR.
Карипразин можна застосовувати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. На основі популяційного аналізу фармакокінетики уявний V_d становив 916 л для карипразину, 475 л — для DCAR та 1568 л — для DDCAR, що вказує на значний розподіл карипразину та його основних активних метаболітів. Карипразин та його основні активні метаболіти активно зв’язуються (карипразин — на 96–97%, DCAR — на 94–97%, DDCAR — на 92–97%) з білками плазми крові.
Біотрансформація. Метаболізм карипразину включає деметилювання (DCAR та DDCAR), гідроксилювання (гідроксид карипразину, HCAR) та комбінацію деметилювання та гідроксилювання (гідрокси-дезметил-карипразин, HDCAR та гідрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Надалі метаболіти HCAR, HDCAR та HDDCAR біотрансформуються у відповідні кон’югати сульфату та глюкуроніду. Додатковий метаболіт — кислота десдихлорофенілу-піперазину-карипразину (DDCPPCAR) — утворюється в процесі дезалкілування та наступного окиснення карипразину.
Карипразин метаболізується CYP 3A4 та меншою мірою — CYP 2D6 до DCAR та HCAR. Надалі DCAR метаболізується CYP 3A4 та меншою мірою — CYP 2D6 до DDCAR та HDCAR. Потім DDCAR метаболізується за допомогою CYP 3A4 до HDDCAR.
Карипразин та його основні активні метаболіти не є субстратами для Р-глікопротеїну (P-gp), поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1В1 та 1В3 (OATP1B1 та OATP1B3) і білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Припускається, що взаємодія карипразину та інгібіторів P-gp, OATP1B1, OATP1B3 та BCRP є малоймовірною.
Виведення. Виведення карипразину та його основних активних метаболітів переважно відбувається шляхом метаболізму у печінці. Після застосування 12,5 мг/добу карипразину у пацієнтів із шизофренією 20,8% дози було виведено із сечею у вигляді карипразину та його метаболітів.
Незмінений карипразин виводиться у кількості 1,2% дози із сечею та 3,7% — дози з калом.
Середній кінцевий Т_½ (1–3 дні для карипразину та DCAR і 13–19 днів для DDCAR) не прогнозується в часі для досягання рівноважного стану або зниження концентрації в плазмі крові після припинення лікування. Для лікування пацієнтів, які приймають карипразин, ефективний Т_½ має більше значення, аніж кінцевий Т_½. Ефективний (функціональний) Т_½ становить ≈2 дні для карипразину та DCAR, 8 днів для DDCAR і ≈1 тиж для загального карипразину. Концентрація загального карипразину в плазмі крові буде поступово знижуватися після припинення або переривання застосування. Концентрація загального карипразину в плазмі крові знижується на 50% приблизно через 1 тиж, а зниження концентрації загального карипразину більше ніж на 90% відбувається приблизно через 3 тиж.
Лінійність. Після повторного застосування концентрація карипразину та його двох основних активних метаболітів — DCAR та DDCAR у плазмі крові підвищується пропорційно діапазону терапевтичної дози від 1,5 до 6 мг.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок. Популяційне фармакокінетичне моделювання виконувалося з використанням даних від пацієнтів, які були залучені до клінічного дослідження стосовно лікування шизофренії карипразином, з різними показниками функції нирок, включно з нормальною функцію нирок (кліренс креатиніну (CrCl) ≥90 мл/хв) і порушеннями функції нирок легкого (CrCl 60–89 мл/хв) та середнього ступеня тяжкості (CrCl 30–59 мл/хв). Між кліренсом карипразину в плазмі крові та CrCl не було знайдено жодних істотних зв’язків.
Дія карипразину не оцінювалася у пацієнтів із тяжкими (CrCl <30 мл/хв) порушеннями функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Порушення функції печінки. Дослідження в двох частинах (однократна доза карипразину 1 мг (частина А) та карипразин у добовій дозі 0,5 мг протягом 14 днів (частина В)) проводилося за участю пацієнтів із різними ступенями порушень функції печінки (класи А та В за Чайлдом — П’ю). Після застосування однократної дози карипразину 1 мг або прийому 0,5 мг карипразину протягом 14 днів пацієнти з порушеннями функції печінки легкого чи середнього ступеня у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки мали приблизно на 25% вищу концентрацію карипразину (C_max та AUC) та приблизно на 45% нижчу концентрацію основних активних метаболітів — DCAR та DDCAR.
Після багаторазового прийому карипразину концентрація загального активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC та C_max) у порівнянні з відповідним показником у пацієнтів з нормальною функцією печінки знизилася на 21–22% та 13–15% відповідно у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого чи середнього ступеня тяжкості, якщо враховувалися незв’язані + зв’язані концентрації, тоді як для незв’язаного загального компонента було розраховано зниження на 12–13% та підвищення на 20–25% відповідно у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості.
Дія карипразину не оцінювалася у пацієнтів із тяжкими (клас С за Чайлдом — П’ю) порушеннями функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Вік, стать та раса. У популяційному фармакокінетичному аналізі не було клінічно значимих відмінностей у параметрах фармакокінетики (AUC та C_max карипразину та його основних активних метаболітів) залежно від віку, статі та раси пацієнтів. Під час аналізу вивчали дані щодо 2844 пацієнтів різних рас, з яких 536 пацієнтів були віком від 50 до 65 років, 933 особи були жінками (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Дані щодо пацієнтів літнього віку (понад 65 років) обмежені.
Тютюнопаління. Через те, що карипразин не є субстратом для CYP 1A2, не очікується впливу тютюнопаління на фармакокінетику карипразину.
Потенційний вплив карипразину на інші препарати. Карипразин та його основні активні метаболіти не індукували ензими CYP 1A2, CYP 2B6 та CYP 3A4 і не були інгібіторами CYP 1A2, CYP 2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 та CYP3A4 in vitro. Карипразин та його основні активні метаболіти не є інгібіторами транспортних білків OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органічного катіонного транспортного білка 2 (OCT2) та органічних аніонних транспортних білків 1 та 3 (OAT1 та OAT3) in vitro. DCAR та DDCAR не були інгібіторами транспортного білка P-gp, хоча карипразин був інгібітором P-gp в кишечнику (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Діагнози, при яких застосовують Реагіла