Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кабозантініб — низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, що інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (RTKs), які беруть участь у процесах росту пухлин та ангіогенезу, патологічної зміни кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів та метастатичної прогресії пухлини. У результаті оцінки інгібуючої активності проти різних кіназ кабозантініб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ (рецептор фактора росту гепатоцитів) та рецепторів VEGF (фактор росту ендотелію судин). Крім того, кабозантініб інгібує інші тирозинкінази, включаючи GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стовбурових клітин (КІТ), TRKB, Fms-подібну тирозинкіназу-3 (FLT3) та ТІЕ-2.

Фармакодинамічні ефекти

Кабозантініб показав пригнічення росту пухлини, пов’язане з дозою, регрес пухлини та/або пригнічене метастазування в широкому діапазоні доклінічних моделей пухлини.

Кардіологічна електрофізіологія

Збільшення від вихідного рівня у корегованому інтервалі QT з коригуванням Фрідеріція (QTcF) на 10–15 мсек на 29-й день (але не на 1-й день) після початку лікування кабозантінібом (в дозі 140 мг на день) спостерігалося у контрольованому клінічному дослідженні за участю хворих на медулярний рак щитовидної залози. Цей ефект не був пов’язаний із морфологічними змінами передсердної хвилі або виникненням нових серцевих ритмів. У цьому дослідженні жоден пацієнт, який отримував кабозантініб, не мав підтвердженого QTcF > 500 мсек, що не було підтверджено при лікуванні НКК або ГЦК (у дозі 60 мг).

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні дані щодо нирковоклітинної карциноми (НКК) після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF)

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС при лікуванні нирковоклітинної карциноми після попереднього лікування засобами, які впливають на VEGF, оцінювали у рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази (METEOR). Пацієнти з розповсюдженою світлоклітинною нирковоклітинною карциномою (НКК), які раніше отримували щонайменше 1 курс лікування інгібіторами рецепторів тирозинкінази VEGF (VEGFR TKI), були рандомізовані (1:1) для прийому КАБОМЕТИКСУ (N = 330) або еверолімусу (N = 328). Пацієнти могли отримувати інші попередні курси терапії, включаючи цитокіни, або антитіла, спрямовані на VEGF, на рецептори запрограмованої клітинної смерті-1 (PD-1) або його ліганди. Допускалися раніше ліковані пацієнти із метастазами у головний мозок. Виживаність без прогресування захворювання оцінювалася комітетом з проведення сліпої незалежної радіологічної експертизи, а первинний аналіз був проведений серед перших 375 рандомізованих пацієнтів. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів з об’єктивною відповіддю та загальна виживаність (ЗВ). Оцінювання пухлини проводилися кожні 8 тижнів протягом перших 12 місяців, потім — через кожні 12 тижнів.

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними у групах, що приймали КАБОМЕТИКС та еверолімус. Більшість пацієнтів були чоловічої статі (75%), середній вік — 62 роки. 71% пацієнтів отримали лише один попередній курс VEGFR TKI; 41% пацієнтів отримали сунітиніб як єдиний попередній курс VEGFR TKI. Відповідно до критеріїв прогностичної категорії ризику Меморіального онкологічного центру Слоана–Кеттерінга (MSKCC), 46% мали сприятливий перебіг (0 факторів ризику), 42% — проміжний (1 фактор ризику), 13% — поганий (2 або 3 фактори ризику). 54% пацієнтів мали 3 або більше органів з метастазами, включаючи легені (63%), лімфатичні вузли (62%), печінку (29%) та кістки (22%). Середня тривалість лікування становила 7,6 місяця (діапазон 0,3–20,5) у пацієнтів, які отримували КАБОМЕТИКС, та 4,4 місяця (діапазон 0,21–18,9) у пацієнтів, які отримували еверолімус.

Статистично значуще покращення виживаності без прогресування захворювання спостерігається при застосуванні КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолімусом (рисунок 1 та таблиця 1). Планований проміжний аналіз загальної виживаності проводився під час аналізу виживаності без прогресування захворювання та не досяг межі статистичної значущості (202 явища, НR = 0,68 [0,51, 0,90], р = 0,006). У наступному незапланованому проміжному аналізі загальної виживаності було показано статистично значуще покращення у хворих, які приймали КАБОМЕТИКС, порівняно з групою еверолімусу (320 явищ, медіана 21,4 місяця та 16,5 місяця, НR = 0,66 [0,53, 0,83], р = 0,0003, рисунок 2). Порівнянні результати щодо ЗВ спостерігалися при подальшому (дескриптивному) аналізі 430 явищ.

Дослідницький аналіз виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності у групі «всі рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного лікарського засобу» також показав надійні результати на користь КАБОМЕТИКСУ у порівнянні з еверолімусом у різних підгрупах відповідно до віку (до < 65 років у порівнянні з > 65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана — Кеттерінга (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 або 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до < 1 року порівняно з > 1 року), МЕТ статус пухлини (високий в порівнянні з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність в порівнянні з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з присутністю), метастази в кістках та вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з наявністю), кількість попередніх курсів VEGFR-TKI (1 порівняно з > 2), тривалість першого VEGF(< 6 місяців порівняно > 6 місяців). Результати щодо частки пацієнтів з об’єктивною відповіддю наведено у таблиці 2.

Кількість пацієнтів групи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Імовірність виживаності

без прогресування захворювання

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

Рис. 1. Крива виживаності без прогресування захворювання, визначеної незалежним комітетом радіологічної експертизи у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (перші 375 рандомізованих пацієнтів) (метод Каплана — Мейєра, дослідження METEOR)

Таблиця 1

Резюме результатів виживаності без прогресування захворювання (ВБПЗ), визначеної незалежним комітетом радіологічної експертизи

у пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (дослідження METEOR)

	Первинний аналіз ВБПЗ популяції		Популяція ІТТ
Кінцева точка	КАБОМЕТИКС	Еверолімус	КАБОМЕТИКС	Еверолімус
	N = 187	N = 188	N = 330	N = 328
Медіана часу ВБПЗ (95% ДІ — довірчий інтервал), місяці	7,4 (5,6; 9,1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
Співвідношення ризиків(HR) (95% ДІ), p-значення¹	0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001		0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

¹ Стратифікований логарифмічний ранговий критерій.

Кількість пацієнтів групи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Імовірність загальної виживаності

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

Рис. 2. Крива загальної виживаності пацієнтів з НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF) (метод Каплана –Мейєра, дослідження METEOR)

Таблиця 2

Резюме даних стосовно кількості пацієнтів з об’єктивною відповіддю згідно зі звітом незалежного комітету радіологічної експертизи (IRC) та звіту дослідників серед хворих на НКК після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF)

Кінцева точка	Первинний аналіз показника об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані IRC		Показник об’єктивної відповіді в популяції ІТТ, дані дослідників
	КАБОМЕТИКС	Еверолімус	КАБОМЕТИКС	Еверолімус
	N = 330	N = 328	N = 330	N = 328
Показник об’єктивної відповіді (лише часткова об’єктивна відповідь) (ДІ 95%)	17% (13%, 22%)	3% (2%, 6%)	24% (19%, 29%)	4% (2%, 7%)
p-значення¹	p < 0,0001		p < 0,0001
Часткова відповідь	17%	3%	24%	4%
Медіана часу до першої відповіді, місяці (ДІ 95%)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14(1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8;5,6)
Стабілізація захворювання як найкраща відповідь	65%	62%	63%	63%
Прогресування захворювання як найкраща відповідь	12%	27%	9%	27%

¹ Критерій хі-квадрат.

Клінічні дані щодо лікування пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС пацієнтам з нирковоклітинною карциномою, які раніше не отримували лікування, оцінювали в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні (CABOSUN). Пацієнти (N = 157) з раніше не лікованою, місцево розповсюдженою або метастатичною світлоклітинною НКК були рандомізовані (1:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N = 79) або сунітинібу (N = 78). Пацієнти повинні були мати захворювання середнього або високого ризику відповідно до визначень категорій ризику за класифікацією Міжнародного консорціуму баз даних метастатичних форм НКК (IMDC). Пацієнти були стратифіковані за групою ризику IMDC і наявністю кісткових метастазів (так/ні). Близько 75% пацієнтів перенесли операцію з видалення нирки до початку лікування.

Пацієнт повинен був мати один або два із зазначених нижче факторів ризику у випадку середнього ризику та три або більше факторів у випадку високого ризику: час з моменту діагностики НКК до системного лікування < 1 року, гемоглобін < НМН (нижня межа норми), корегований рівень кальцію > ВМН (верхня межа норми), індекс KPS < 80%, нейтрофіли > ВМН, тромбоцити > ВМН.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування захворювання. Вторинні кінцеві точки ефективності були визначені як показник об’єктивної відповіді та загальна виживаність. Оцінку пухлини проводили кожні 12 тижнів.

Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання були аналогічними у групах застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС та сунітинібу. Більшість пацієнтів були чоловіками (78%); середній вік — 62 роки. Розподіл пацієнтів за групами ризику IMDC був таким: 81% пацієнтів у групі середнього ризику (1–2 фактори ризику), а 19% — в групі високого ризику (≥ 3 факторів ризику). Більшість пацієнтів (87%) мали оцінку за функціональним статусом ECOG 0 або 1; 13% — оцінку 2. Кісткові метастази виявлено у 36% пацієнтів.

Статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання, яке ретроспективно оцінював незалежний комітет з проведення сліпої радіологічної експертизи (IRC), продемонструвало переваги на користь лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з сунітинібом (рисунок 3, таблиця 3). Результати аналізу, проведеного дослідником та IRC, щодо визначення виживаності без прогресування захворювання узгоджувалися між собою.

Пацієнти з позитивним і негативним статусом МЕТ демонстрували сприятливий ефект лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з сунітинібом; причому більша активність спостерігалася у пацієнтів з позитивним статусом МЕТ в порівнянні з пацієнтами з негативним статусом MET (HR = 0,32 (0,16, 0,63) порівняно з 0,67 (0,37, 1,23) відповідно).

Терапію лікарським засобом КАБОМЕТИКС пов’язували з тенденцією до більш тривалої виживаності порівняно з сунітинібом (таблиця 3). Це дослідження було недостатньо потужним для аналізу загальної виживаності, а отримані дані були незрілими.

Дані стосовно показника об’єктивної відповіді наведено в таблиці 3.

Кількість пацієнтів групи ризику

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

КАБОМЕТИКС

Еверолімус

Місяці

Імовірність виживаності

без прогресування захворювання

Рис. 3. Крива виживаності без прогресування захворювання у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (дані IRC, метод Каплана — Мейєра)

Таблиця 3

Результати ефективності у пацієнтів з НКК, які раніше не отримували лікування (популяція ITT, дослідження CABOSUN)

Показник	КАБОМЕТИКС (N = 79)	Сунітиніб (N = 78)
Виживаність без прогресування захворювання за даними IRC^а
Медіана виживаності без прогресування (95% ДІ)	8,6 (6,2; 14,0)	5,3 (3,0; 8,2)
HR (95% ДІ); стратифіковано^{б, в}	0,48 (0,32; 0,73)
Двостороннє, логарифмічне рангове p-значення: стратифіковано^б	p = 0,0005
Виживаність без прогресування захворювання за даними дослідника
Медіана виживаності без прогресування (95% ДІ)	8,3 (6,5; 12,4)	5,4 (3,4; 8,2)
HR (95% ДІ), стратифіковано^{б, в}	0,56 (0,37; 0,83)
Двостороннє, логарифмічне рангове p-значення: стратифіковано^б	p = 0,0042
Загальна виживаність
Медіана загальної виживаності у місяцях (95% ДІ)	30,3 (14,6; NE)	21,0 (16,3; 27,0)
HR (95% ДІ), стратифіковано^{б, в}	0,74 (0,47; 1,14)
Показник об’єктивної відповіді, n (%) за даними IRC
Повні відповіді	0	0
Часткові відповіді	16 (20)	7 (9)
Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді)	16 (20)	7 (9)
Стабілізація захворювання	43 (54)	30 (38)
Прогресування захворювання	14 (18)	23 (29)
Показник об’єктивної відповіді, n (%) за даними дослідника
Повні відповіді	1 (1)	0
Часткові відповіді	25 (32)	9 (12)
Об’єктивна відповідь (лише часткові відповіді)	26 (33)	9 (12)
Стабілізація захворювання	34 (43)	29 (37)
Прогресування захворювання	14 (18)	19 (24)

^а Відповідно до прийнятих в ЄС цензурування даних.

^б Фактори стратифікації відповідно до IxRS включали категорії ризиків IMDC (середній ризик, високий ризик та наявність метастазів у кістках (так/ні)).

^в Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса з корегуванням на фактори стратифікації відповідно до IxRS. Відношення ризиків < 1 вказує на виживаність без прогресування на користь кабозантінібу.

Клінічні дані при гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК)

Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС оцінювали в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні фази ІІІ (CELESTIAL). Пацієнти (N = 707) з ГЦК, що не реагує на радикальне лікування, які раніше отримували сорафеніб у зв’язку з розповсюдженою формою захворювання, були рандомізовані (2:1) для отримання лікарського засобу КАБОМЕТИКС (N = 470) або плацебо (N = 237). Пацієнти могли отримувати ще одну попередню системну терапію у зв’язку з розповсюдженою формою захворювання на додаток до сорафенібу. Рандомізація була стратифікована за етіологією захворювання (вірус гепатиту В [з або без вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша категорія пацієнтів), географічним регіоном (Азія, інші регіони) та за наявністю екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (так/ні).

Первинна кінцева точка ефективності була визначена як загальна виживаність. Вторинними кінцевими точками ефективності були виживаність без прогресування захворювання та показник об’єктивної відповіді, що оцінюються дослідником з використанням Критеріїв оцінки відповіді на лікування при солідних пухлинах (RECIST) 1.1. Пухлини оцінювали кожні 8 тижнів. Суб’єкти продовжували лікування сліпим методом після радіологічного підтвердження прогресування захворювання, допоки вони відчували клінічні переваги або допоки не виникне потреба у подальшій системній терапії або місцевій, спрямованій на печінку протипухлинній терапії. Перехід з плацебо до кабозантінібу не дозволявся під час сліпої фази лікування.

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними у групах застосування лікарського засобу КАБОМЕТИКС та плацебо і представлені нижче для всіх 707 рандомізованих пацієнтів:

чоловіки — 82%;

середній вік пацієнтів — 64 роки;

представники європеоїдної раси — 56%, азіати — 34%;

оцінка функціонального статусу за критеріями ECOG на рівні 0 — 53% або на рівні 1 — 47%;

печінкова недостатність ступеня А за класифікацією Чайлда — П’ю — 99%, ступеня В — 1%;

етіологія ГКК включала 38% пацієнтів з вірусом гепатиту В (ВГВ), 21% — з вірусом гепатиту С (ВГС), 40% — інших (ані ВГВ, ані ВГС);

наявність макроскопічної судинної інвазії та/або позапечінкової пухлини — 78%;

рівні альфа-фетопротеїну (AFP) ≥ 400 мкг/л — 41%;

місцево-реґіонарна трансартеріальна емболізація або процедури хемоінфузії — 44%;

променева терапія перед лікуванням кабозантінібом — 37%;

медіана тривалості лікування сорафенібом — 5,32 місяця;

72% пацієнтів отримували одну, а 28% — 2 попередні схеми системної терапії для лікування розповсюдженої форми захворювання.

Статистично значуще поліпшення загальної виживаності було продемонстровано для лікарського засобу КАБОМЕТИКС відносно плацебо (таблиця 4, рисунок 4).

Дані стосовно виживаності без прогресування захворювання та показник об’єктивної відповіді представлено в таблиці 4.

Таблиця 4

Результати ефективності у пацієнтів з ГЦК (популяція ITT, дослідження CELESTIAL)

Показник	КАБОМЕТИКС (N = 470)	Плацебо (N = 237)
Загальна виживаність
Медіана загальної виживаності (95% ДІ), місяці	10,2 (9,1; 12,0)	8,0 (6,8; 9,4)
HR (95% ДІ)^1,2	0,76 (0,63; 0,92)
p-значення ¹	p = 0,0049

Виживаність без прогресування захворювання³
Медіана виживаності без прогресування (95% ДІ)	5,2 (4,0; 5,5)	1,9 (1,9; 1,9)
HR (95% ДІ)¹	0,44 (0,36; 0,52)
p-значення¹	p < 0,0001
Розрахунок частки пацієнтів без певних подій через 3 місяці після лікування (метод Каплана — Мейєра)
% (95% ДІ)	67,0% (62,2%; 71,3%)	33,3% (27,1%; 39,7%)
Показник об’єктивної відповіді, n (%)³
Повні відповіді (CR)	0	0
Часткові відповіді (PR)	18 (4)	1 (0,4)
Об’єктивна відповідь (CR+PR)	18 (4)	1 (0,4)
p-значення^1,4	p = 0,0086
Стабілізація захворювання	282 (60)	78 (33)
Прогресування захворювання	98 (21)	131 (55)

¹ 2-сторонній, стратифікований, логарифмічний ранговий критерій, в якому факторами стратифікації є етіологія захворювання (вірус гепатиту В [з або без вірусу гепатиту С], вірус гепатиту С [без вірусу гепатиту В] або інша категорія пацієнтів), географічний регіон (Азія, інші регіони) та наявність екстрагепатичного поширення захворювання та/або макроваскулярних інвазій (так/ні) (за даними IVRS).

² Розраховано на основі моделі пропорційних ризиків Кокса.

³ За оцінкою дослідника відповідно до критеріїв RECIST 1.1.

⁴ Стратифікований критерій Кохрана — Мантеля — Гензеля (CMH).

Рис. 4. Крива загальної виживаності (метод Каплана — Мейєра, дослідження CELESTIAL)

Рис. 5. Крива виживаності без прогресування захворювання (метод Каплана — Мейєра, дослідження CELESTIAL)

Частка системної непроменевої і локальної, спрямованої на печінку системної протипухлинної терапії не за протоколом (NPACT) становила 26% у групі застосування кабозантінібу і 33% у групі плацебо. Пацієнтам, які отримували такі види терапії, довелося припинити лікування досліджуваним режимом. Пошуковий аналіз загальної виживаності з цензуруванням даних за застосуванням NPACT забезпечив дані на підтримку результатів первинного аналізу: показник HR, скоригований на фактори стратифікації (на IxRS), становив 0,66 (95% ДІ: 0,52, 0,84; стратифіковане логарифмічне рангове p-значення 0,0005). Розрахована середня тривалість загальної виживаності методом Каплана — Мейєра становила 11,1 місяця в групі кабозантінібу порівняно з 6,9 місяця в групі плацебо, що дає розрахункову відмінність у медіанах на рівні 4,2 місяця.

Якість життя оцінювали без прив’язки до конкретного захворювання (QoL) за допомогою опитувальника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативний вплив лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно з плацебо на показник індексу корисності EQ-5D спостерігався протягом перших тижнів лікування. Після цього періоду доступні лише обмежені дані QoL.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання представити результати досліджень лікарського засобу КАБОМЕТИКС у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо лікування гепатоцелюлярної карциноми, а також карцином нирок і ниркової миски (за винятком нефробластоми, нефробластоматозу, світлоклітинної саркоми, мезобластної нефроми, ниркової медулярної карциноми та рабдоїдної пухлини нирок) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» стосовно інформації про застосування лікарського засобу дітям).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального введення пікова концентрація кабозантінібу в плазмі досягається через 3–4 години. Профілі концентрація в плазмі залежно від часу показують другий пік абсорбції приблизно через 24 години після введення, що свідчить про те, що кабозантініб може пройти кишково-печінкову рециркуляцію.

Повторне щоденне застосування кабозантінібу у дозі 140 мг протягом 19 днів призвело до збільшення середнього накопичення кабозантінібу приблизно в 4–5 разів (на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») у порівнянні з одноразовим введенням дози; стабільний стан досягнуто приблизно на 15 день.

Їжа з високим вмістом жиру помірно підвищила максимальну концентрацію діючої речовини в плазмі крові та значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (41 % та 57 % відповідно) у порівнянні зі станами натще у здорових добровольців, які приймали перорально одну дозу кабозантінібу, що становила 140 мг. Інформація про вплив їжі, прийнятої через 1 годину після введення кабозантінібу, відсутня.

Біологічна еквівалентність не могла бути продемонстрована між кабозантінібом у капсулах та у таблетках після введення разової дози 140 мг здоровим добровольцям. Спостерігалося збільшення на 19 % максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові після введення таблетки (КАБОМЕТИКС) у порівнянні з капсулою (КОМЕТРИК). Менш ніж 10 % різниця показників площі під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» спостерігалася після прийому таблеток кабозантінібу (КАБОМЕТИКС) та капсул (КОМЕТРИК).

Розподіл

Кабозантініб має високий ступінь зв’язування із білком плазми людини (≥ 99,7 %). На підставі виміру фармакокінетичних показників об’єм розподілу (Vz) становить приблизно 212 л. Зв’язування з білками плазми не змінювалось у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок або печінки.

Біотрансформація

Кабозантініб метаболізується in vivo. Чотири метаболіти були наявні в плазмі при рівнях впливу (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час») більше 10 % від вихідних метаболітів: XL184-N-оксид, продукт розщеплення аміду XL184, моногідроксисульфат XL184 та сульфат продукту розщеплення 6-десметил аміду. Два некон’юговані метаболіти (XL184-N-оксид та продукт розщеплення аміду XL184) мають < 1% цільової активності пригнічення кінази вихідного кабозантінібу, кожен з них становить < 10% загального впливу на плазму крові, пов’язаного з лікарським засобом.

Кабозантініб являє собою субстрат для метаболізму CYP3A4 in vitro, оскільки нейтралізуюче антитіло до CYP3A4 пригнічує утворення метаболіту XL184-N-оксиду на > 80% в мікросомальній інкубації печінки людини, каталізованій NADPH; для порівняння, нейтралізуючі антитіла до CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 не впливали на утворення метаболітів кабозантінібу. Нейтралізуюче антитіло до CYP2C9 показало мінімальний вплив на утворення метаболіту кабозантінібу (тобто зниження на < 20%).

Виведення

При пероральному застосуванні кабозантінібу в дозах від 20 мг до 140 мг середній час його напіввиведення з плазми крові за даними досліджень за участю 1883 пацієнтів і 140 здорових добровольців становить близько 110 годин. Середній плазмовий кліренс (уявний кліренс) дорівнює майже 2,48 л/год після стабільної експозиції. Близько 81% міченої ізотопами дози виявляли протягом 48 діб після застосування одноразової дози ¹⁴C-кабозантінібу у здорових добровольців, при цьому майже 54% дози виводилося з фекаліями, а близько 27% — виводилося із сечею.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Ниркова недостатність

Результати дослідження за участю пацієнтів з нирковою недостатністю, яким застосовували одноразову дозу кабозантінібу 60 мг, вказують на те, що співвідношення середнього геометричного значення, розрахованого методом найменших квадратів, для кабозантінібу в плазмі крові, максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові та площі під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» від 0 до безкінечності були на 19% та 30% вищими у пацієнтів з легкою формою ниркової недостатності (ДІ 90% для максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові від 91,60% до 155,51%; площі під фармакокінетичною кривою, яка описує залежність «концентрація–час», від 0 до безкінечності від 98,79% до 171,26%) та на 2% і на 6–7% вищими (ДІ 90% для максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові від 78,64% до 133,52%, площі під фармакокінетичною кривою «концентрація — час» від 0 до безкінечності від 79,61% до 140,11%) у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Пацієнти з гострою нирковою недостатністю не вивчалися.

Печінкова недостатність

За результатами інтегрованого аналізу популяційної фармакокінетики кабозантінібу у здорових добровольців та хворих на рак (у т. ч. ГЦК) клінічно значущої відмінності середнього рівня експозиції кабозантінібу в плазмі не спостерігали у пацієнтів з нормальною функцією печінки (n = 1425) та пацієнтів легкою формою печінкової недостатності (n = 558). Дані стосовно пацієнтів із середньою формою печінкової недостатності (n = 15) за критеріями NCI-ODWG (Робочої групи з питань дисфункцій органів при Національному інституті раку (США)) є обмеженими. Фармакокінетику кабозантінібу не оцінювали у пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня.

Раса

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих розбіжностей в фармакокінетиці кабозантінібу залежно від раси пацієнта.

Аналоги Кабометикс