міопатія/рабдоміоліз
Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у десять разів вище верхньої межі норми (ВМН). Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, обумовленої міоглобінурією; дуже рідко траплялися летальні випадки. Ризик міопатії збільшується за рахунок високого рівня інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові (підвищення рівня симвастатину та симвастатинової кислоти в плазмі крові), що частково може бути пов’язане із взаємодією з лікарськими засобами, які перешкоджають обміну речовин та/або транспорту симвастатину (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У базі даних клінічних досліджень, у яких 41413 пацієнтів приймали лікарський засіб Симвастатин Сандоз^®, 24747 (приблизно 60%) з яких були залучені до досліджень із середнім періодом спостереження щонайменше 4 роки, частота виникнення міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08% та 0,61% відповідно при дозах 20, 40 і 80 мг на добу. Під час цих досліджень за пацієнтами ретельно спостерігали; були виключені деякі лікарські засоби, які при одночасному застосуванні вступали у потенційну взаємодію.
У процесі клінічного дослідження, під час якого пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі отримували лікарський засіб Симвастатин Сандоз^® у дозі 80 мг на добу (середній період спостереження — 6,7 року), частота виникнення міопатії становила приблизно 1,0% порівняно з 0,02% для пацієнтів, які отримували 20 мг на добу. Приблизно половина цих випадків міопатії виникала протягом першого року лікування. Частота міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. Фармакологічні властивості та Побічна дія).
Ризик появи міопатії більший у пацієнтів, які приймають 80 мг симвастатину, порівняно з таким у пацієнтів, які отримують терапію, засновану на інших статинах з подібною ефективністю щодо зниження ХС-ЛПНЩ. Тому дозу симвастатину 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли ефекту лікування на нижчих дозах, та коли очікується, що користь переважатиме потенційний ризик. Для пацієнтів, які приймають симвастатин 80 мг і яким потрібен препарат взаємодії, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або альтернативний режим з меншим потенціалом взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. нижче Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами, Протипоказання, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та Застосування).
У клінічному дослідженні, під час якого пацієнти з високим ризиком виникнення серцево-судинних захворювань отримували симвастатин у дозі 40 мг на добу (середня тривалість спостереження становить 3,9 року), частота виникнення міопатії становила приблизно 0,05% для пацієнтів некитайського походження (n = 7367) порівняно із 0,24% для пацієнтів китайського походження (n = 5468). Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азійська популяція була представлена лише китайцями, слід з обережністю застосовувати симвастатин пацієнтам азійського походження і призначати їм найменшу дозу.
Знижена функція білків-переносників
При зниженій функції печінкових білків-переносників із сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат пригнічення взаємодіючих лікарських засобів (наприклад, циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (c.521T > C) генотипу.
У пацієнтів, які несуть алель гена SLCO1B1 (c.521T > C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить приблизно 1%. Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15-процентний ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5%. Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом (ТТ) становить 0,3%. За можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гена за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.
Вимірювання креатинкінази
Рівень креатинкінази не слід вимірювати після енергійних фізичних вправ або за наявності будь-якої ймовірної альтернативної причини підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює тлумачення наявних значень. При значному підвищенні рівня креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) рівень слід повторно виміряти через 5–7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням. Усіх пацієнтів, що починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про можливість виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення будь-якого м’язового болю неясного характеру, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості. Слід дотримуватися обережності щодо пацієнтів зі сприятливими факторами розвитку рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:
• літній вік (вік ≥65 років);
• жіноча стать;
• порушення функції нирок;
• неконтрольований гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язів;
• наявність в анамнезі м’язової токсичності, спричиненої статином або фібратом;
• зловживання спиртним.
У таких ситуаціях ризик лікування слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта було порушення з боку м’язів при прийомі фібрату або статину, застосування іншого лікарського засобу цього класу потрібно починати з обережністю. При значному вихідному підвищенні рівня креатинкінази (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) лікування не слід розпочинати.
Під час лікування. При виникненні болю, слабкості або спазмів під час прийому пацієнтом статину слід виміряти рівень креатинкінази. Якщо виявлено, що цей рівень, за відсутності серйозних фізичних навантажень, значно підвищений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН), лікування слід припинити. Якщо симптоми з боку м’язів є тяжкими та викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівень креатинкінази нижче ніж у 5 разів порівняно з ВМН, то можна розглянути можливість припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити. Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії під час або після лікування статинами, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, які не зникають, незважаючи на припинення прийому статинів (див. Побічна дія). Якщо симптоми зникли та рівень креатинкінази повернувся до норми, слід розглянути повторний прийом того ж статину або альтернативного статину у низькій дозі та під ретельним контролем. Вищий відсоток міопатії спостерігався у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг (див. Фармакологічні властивості). Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії. Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити у пацієнтів за кілька днів до виконання виборних великих оперативних втручань, а також після медичних або хірургічних втручань.
Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (також див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами) Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при супутньому застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, лікарськими засобами, що містять кобіцистат, а також із гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. Протипоказання).
Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при супутньому застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та Застосування). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при супутньому застосуванні фузидинової кислоти зі статинами (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). У пацієнтів з ГоСГ при одночасному застосуванні ломітапіду і симвастатину цей ризик зростає.
Таким чином, застосування симвастатину з інгібіторами CYP3A4, ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, із нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказано (див. Протипоказання та Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час приймання даних препаратів (та розглянути варіант застосування альтернативного статину). Також слід з обережністю одночасно застосовувати симвастатин з певними менш потужними інгібіторами CYP3A4: флюконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та Застосування). Слід уникати супутнього прийому грейпфрутового соку та симвастатину.
Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. Протипоказання). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та Застосуваання). Слід з обережністю призначати фенофібрат із симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію.
Симвастатин не слід приймати одночасно із системними препаратами, що містять фузидинову кислоту, або протягом 7 днів після припинення застосування фузидинової кислоти. Якщо застосування фузидинової кислоти є необхідним, лікування статинами потрібно припинити на весь період прийому фузидинової кислоти. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи декілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали комбінацію фузидинової кислоти і статинів (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами). Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутись до лікаря у разі появи у нього м’язового болю, хворобливості у м’язах або м’язової слабкості. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидинової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системне лікування фузидиновою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидинової кислоти потрібно розглядати тільки у кожному окремому випадку та проводити під ретельним медичним спостереженням.
Комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом слід уникати. Пацієнтам з ГоСГ протипоказано одночасне застосування ломітапіду і симвастатину в дозах більше ніж 40 мг на добу (див. Протипоказання, Взаємодія з іншими лікарськими засобами та Застосування). Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що виявляють помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо із симвастатином, особливо з високими дозами, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При супутньому прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може потребуватися коригування дози симвастатину. У разі супутнього застосування певних помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 20 мг симвастатину (див. Застосування).
Симвастатин є субстратом ефлюксного переносника білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Одночасне застосування з інгібіторами BCRP (наприклад, з елбасвіром і гразопревіром) може призвести до підвищення концентрації симвастатину в плазмі крові та підвищення ризику розвитку міопатії. Тому залежно від призначеної дози інгібіторів BCRP необхідно взяти до уваги коригування дози симвастатину. Одночасне застосування елбасвіру і гразопревіру із симвастатином не вивчалось, однак добова доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг у пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що містять елбасвір або гразопревір (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювались із супутнім прийомом інгібіторів ГМК-КoA-редуктази та ліпідомодифікуючих доз (≥ 1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти); кожен із цих препаратів може викликати міопатію.
У клінічному дослідженні (медіана періоду спостереження становила 3,9 року), в якому брали участь пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і з добре контрольованим рівнем ХС-ЛПНЩ на тлі прийому симвастатину в дозі 40 мг на добу разом з езетимібом у дозі 10 мг або без нього, додаткова користь для серцево-судинної системи при додаванні ліпідомодифікуючих доз (≥1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти) не відзначалася. Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти) або препаратами, що містять ніацин, повинні добре зважити очікувану користь та потенційний ризик. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи болю в м’язах, хворобливості або м’язової слабкості, зокрема протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських засобів.
У дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% серед пацієнтів-китайців, які приймали симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг, порівняно з 1,24% пацієнтів-китайців, яким призначали симвастатин у дозі 40 мг або езетиміб/симвастатин у дозі 10/40 мг разом із комбінованим препаратом модифікованого вивільнення нікотинової кислоти/ларопіпранту 2000 мг/40 мг. Незважаючи на те, що у цьому клінічному дослідженні азіатська популяція була представлена лише китайцями, оскільки частота розвитку міопатії серед пацієнтів-китайців вище, ніж серед пацієнтів-некитайців, призначати пацієнтам азійського походження одночасно симвастатин та ліпідомодифікуючі дози (≥1 г на добу) ніацину (нікотинової кислоти) не рекомендується.
Аципімокс за структурою схожий на ніацин. Незважаючи на те, що аципімокс не досліджувався, ризик розвитку м’язових токсичних ефектів на тлі прийому цього препарату не виключений.
Ризик міопатії та/або рабдоміолізу може підвищуватися при супутньому застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Даптоміцин
Повідомлялося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу при одночасному застосуванні інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатину) з даптоміцином. Слід з обережністю призначати інгібітори ГМГ-КоА-редуктази з даптоміцином, оскільки кожен із цих препаратів може спричинити міопатію та/або рабдоміоліз при застосуванні окремо. Необхідно розглянути можливість тимчасового припинення застосування симвастатину пацієнтам, які приймають даптоміцин, за винятком випадків, коли користь від одночасного застосування переважає ризик. Потрібно звернутися до інструкції для медичного застосування даптоміцину для отримання додаткової інформації про цю потенційну взаємодію з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, із симвастатином) та подальших рекомендацій щодо моніторингу (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).
Вплив на печінку
У процесі клінічних досліджень у декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН). При перерві в прийомі симвастатину або відміні препарату у цих пацієнтів активність трансаміназ зазвичай поступово поверталася до вихідного рівня. Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, додаткові функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. Цим пацієнтам контроль функції печінки слід повторити негайно та частіше проводити надалі. У разі, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при стійкому перевищенні більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН, препарат необхідно відмінити. Аланінамінотрансфераза може виходити з м’язової тканини, тому підвищення аланінамінотрансферази з креатинкіназою може вказувати на міопатію (див. вище Міопатія/рабдоміоліз).
У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про летальну та нелетальну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. При появі серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемії або жовтяниці під час лікування симвастатином потрібно негайно перервати терапію. Якщо не знайдено альтернативної етіології, не слід знову розпочинати прийом симвастатину.
Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем.
При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (нижче ніж 3-кратне порівняно з ВМН) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з’являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребували відміни терапії.
Цукровий діабет
Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити рівень гіперглікемії, при якому рекомендується розпочинати лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами судинного ризику, тому він не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Стан пацієнтів із ризиком розвитку цукрового діабету (глюкоза натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищені тригліцериди, артеріальна гіпертензія) потрібно контролювати як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних настанов.
Інтерстиціальна хвороба легень
Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії (див. Побічна дія). Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.
Офтальмологічне обстеження
За відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані довготривалих клінічних випробувань не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Застосування пацієнтам літнього віку
Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком від 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалась відносно зниження рівня загального холестерину та ХС-ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних реакцій, які б виявлялись клінічно, або за лабораторними показниками, не зафіксовано.
Допоміжні речовини
Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими розладами, такими як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції, не повинні приймати цей препарат.
Вплив на скелетні м’язи
У поодиноких випадках повідомлялося, що статини спричиняють de novo або загострюють уже наявну міастенію гравіс чи офтальмологічну міастенію (див. Побічна дія). Застосування лікарського засобу Симвастатин Сандоз^® слід припинити у разі посилення симптомів. Повідомлялося про рецидиви, коли вводили (повторно) той самий або інший статин.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Лікарський засіб Симвастатин Сандоз^® протипоказаний вагітним (див. Протипоказання). Безпека застосування препарату у вагітних не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень симвастатину за участю вагітних. Були отримані рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції до інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у нащадків пацієнтів, які приймали симвастатин або інший подібний інгібітор ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від тієї, що спостерігається в загальній популяції, лікування матері препаратом Симвастатин Сандоз^® може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів під час вагітності незначно впливає на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Застосування симвастатину слід призупинити на весь термін вагітності або доти, доки не буде підтвердження, що жінка не вагітна (див. Протипоказання).
Період годування груддю. Невідомо, чи виділяється симвастатин або його метаболіти в молоко матері. Оскільки значна кількість лікарського засобу виділяється в материнське молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій, жінкам, які приймають лікарський засіб Симвастатин Сандоз^®, слід утриматись від годування груддю (див. Протипоказання).
Фертильність
Немає даних про клінічні дослідження впливу симвастатину на фертильність людини. Симвастатин не впливав на фертильність самців та самок щурів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами.
Лікарський засіб Симвастатин Сандоз^® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механічними засобами. Однак при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингового застосування зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Аналоги Симвастатин Сандоз®