Фармакодинаміка.

Трифлузал зменшує біосинтез тромбоксану шляхом необоротного інгібування тромбоцитарної циклооксигенази, завдяки незначній дії на судинну циклооксигеназу у терапевтичній дозі не впливає на біосинтез простацикліну. Також головний метаболіт трифлузалу, 2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойна кислота (ГТБ), є оборотним інгібітором тромбоцитарної циклооксигенази та завдяки своєму довготривалому напіврозпаду (приблизно 34 години) сприяє антитромботичній дії трифлузалу. Як трифлузал, так і ГТБ можуть збільшувати концентрацію циклічного аденозину 5-монофосфату (ц-АМФ) у тромбоцитах шляхом інгібування тромбоцитарних фосфодіестераз. Крім того, in vitro та ex vivo було продемонстровано, що трифлузал стимулює вивільнення оксиду азоту у нейтрофілах людини, що також сприяє антитромботичній дії. Трифлузал продемонстрував інгібування агрегації тромбоцитів як у здорових добровольців, так і у пацієнтів. У дослідах ex vivo у здорових добровольців після застосування трифлузалу у дозі 600 мг через 24 години індукована арахідоновою кислотою агрегація тромбоцитів зменшилась на 65%. Повторне застосування трифлузалу (600 мг/добу протягом 7 діб) призвело до інгібування 50 — 75% агрегації тромбоцитів, індукованої арахідоновою кислотою, АДФ (аденозиндифосфатом), епінефрином або колагеном.

Фармакокінетика.

Після прийому внутрішньо трифлузал швидко абсорбується (t_½Ka = 0,44 години), демонструючи абсолютну біодоступність від 83 до 100%. Під дією естераз препарат швидко гідролізується, перетворюючись на свій головний активний метаболіт — 2-гідрокси-4-(трифторметил) бензойну кислоту (ГТБ). Вторинний кон'югований метаболіт, ГТБ-гліцин, виявляється у сечі. Період напівжиття у плазмі крові (t_½) становить 0,53 ± 0,12 години, для трифлузалу та 34,3 ± 5,3 години для ГТБ. Виведення відбувається в основному нирками (нирковий кліренс > 60% за 48 годин). У сечі визначається неметаболізований трифлузал, ГТБ та сполука ГТБ-гліцин.

Після застосування перорально однієї дози трифлузалу 300 або 900 мг у здорових добровольців середній показник максимальної концентрації трифлузалу у плазмі крові (С_max) становив 3,2 ± 1,9 мкг/мл і 11,6 ± 1,7 мкг/мл відповідно. С_max для ГТБ сягає 36,4 ±

6,1 мкг/мл та 92,7 ± 17,1 мкг/мл. Час, необхідний для досягнення С_max (t_max), становить 0,88 ± 0,26 години для трифлузалу та 4,96 ± 1,37 години для ГТБ при дозі 900 мг. Фармакокінетичні параметри ГТБ після повторного застосування (трифлузал, 300 мг 3 рази/добу або 600 мг 1 раз/добу протягом 13 діб) показали, що С_max ГТБ у плазмі крові в стабільному стані (С_max_cc) становить 178 ± 42 мкг/мл та 153 ± 37 мкг/мл відповідно. ГТБ у терапевтичній концентрації має показник зв’язування з альбуміном плазми крові від 98 до 99%. Дане зв’язування суттєво не змінюється при наявності кофеїну, теофіліну, глісентиду, еналаприлу, циметидину та варфарину. Однак вільна фракція ГТБ значно збільшується при наявності таких НПЗП, як диклофенак, ібупрофен, індометацин, напроксен, піроксикам або саліцилова кислота. У високій концентрації ГТБ заміщує НПЗП, глісентид та варфарин у зв’язуючих ділянках протеїнів. Ці речовини мають афінність до одних і тих же зв’язуючих ділянок білків, вони можуть взаємозаміщуватися залежно від їхньої спорідненості до протеїну та концентрації заміщуваної речовини.

У добровольців літнього віку після застосування 300 мг трифлузалу 2 рази на добу концентрація трифлузалу та ГТБ у плазмі крові досягає постійної рівноваги за 3 — 5 діб. Показники ПФК, С_max_таt_max у добровольців літнього віку суттєво не відрізняються від показників, зафіксованих у молодих добровольців. t_½ у плазмі крові становить 0,92 ± 0,16 години для трифлузалу та 64,4 ± 6,6 години для ГТБ; обидва показники вищі, ніж у молодих добровольців. Проте дане збільшення не має клінічного значення і не потребує корекції дози для пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю у термінальній стадії, які проходили традиційний гемодіаліз, показники концентрації ГТБ у плазмі крові перед та після гемодіалізу були ідентичні.

Аналоги Дісгрен