В справочнику «Компендіум» 2020 року по препарату Гінекит^® (Ginekit) була представлена наступна інформація

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Гінекит — набір, який складається з 3 лікарських засобів: азитроміцин — протимікробний засіб для системного застосування, макролід; секнідазол — протипротозойний препарат групи нітроімідазолів з антибактеріальною дією; флуконазол — протигрибковий засіб для системного застосування, похідна триазолу.
Азитроміцин — антибіотик широкого спектра дії. Чинить бактерицидну дію на S. pyogenes, S. pneumoniae та H. influenzae, бактеріостатичну дію щодо стафілококів і більшості аеробних грамнегативних бактерій.
Активний відносно таких мікроорганізмів:
аеробні грампозитивні бактерії — Staphilococcus aureus, Streptococcus spp. (у тому числі Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes група А), Corynebacterium diphteriae;
аеробні грамнегативні бактерії — Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreui, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Aeromonas, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella burgdorferi, Neisseria gonorrhoeae, Campylobacter spp., Legionella pneumophila, Pasteurella mutocida;
анаеробні бактерії — Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.;
активний також щодо Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondi, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori, Listeria spp., Mycobacterium avium, Complex, Ureaplasma urealyticum.
Існує повна перехресна резистентність між еритроміцином, азитроміцином, іншими макролідами і лінкозамідами для Streptococcus pneumoniae, бета-гемолітичного стрептококу групи А, Enterococcus faecalis і Staphylococcus aureus, включаючи метицилінрезистентний S. aureus (MRSA).
Азитроміцин менш активний порівняно з еритроміцином і кларитроміцином відносно ентерококів, чутливих до еритроміцину.
Секнідазол характеризується бактерицидним (проти грампозитивних та грамнегативних анаеробних бактерій) та амебіцидним (внутрішньо- та зовнішньокишковим) ефектом. Секнідазол особливо активний щодо Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia. Проникаючи всередину клітини мікроорганізму, секнідазол активується в результаті відновлення 5-нітрогрупи, за рахунок чого взаємодіє з клітинною ДНК. Відбувається порушення її спіралеподібної структури та руйнування ниток, інгібування нуклеотидного синтезу та загибель клітини.
Флуконазол є похідним тріазолу з фунгістатичним ефектом, який специфічно інгібує синтез ергостеролу у клітинах грибів, пригнічуючи ферменти системи цитохрому Р450. Це призводить, як вважають, до виникнення вад у клітинній мембрані. Діапазон його застосування охоплює ряд патогенів, включаючи Candida albicans, Cryptococcus spp. та дерматофіти. Candida krusei, Candida glabrata резистентні до флуконазолу. Флуконазол неефективний щодо лікування інфекцій, спричинених видами Aspergillus.
Фармакокінетика

Азитроміцин. Швидко абсорбується з травного тракту. Застосування разом з їжею знижує абсорбцію азитроміцину.
Біодоступність становить близько 37%. C_max у плазмі крові досягається протягом 2–3 год після прийому препарату.
Швидко розподіляється в тканинах та рідинах організму. Добре проникає в дихальні шляхи, органи й тканини урогенітального тракту, в шкіру та м’які тканини. Накопичується внутрішньоклітинно, за рахунок чого концентрація препарату в тканинах майже в 50 разів перевищує таку в плазмі крові. Азитроміцин у великій кількості накопичується у фагоцитах і фібробластах. Фагоцити транспортують препарат до місця запалення. Азитроміцин зберігається в бактерицидній концентрації в місці запалення протягом 5–7 днів після прийому останньої дози.
Зв’язування з білками плазми крові змінюється залежно від концентрації: близько 50% при 0,02–0,05 мкг/мл; близько 7% при 1 мкг/мл. Середній об’єм розподілу при досягненні стабільної концентрації становить 31,1 л/кг.
Близько 35% азитроміцину метаболізується в печінці шляхом деметилювання.
Понад 59% виводиться з жовчю та близько 4,5% — із сечею в незміненому вигляді.
Т_½ із сироватки крові становить 11–14 год при вимірюванні в інтервалі 8–24 год після застосування одноразової дози; однак після застосування декількох доз Т_½ приблизно дорівнює Т_½ з тканин. Т_½ з тканин — 2–4 дні.
Секнідазол. Після застосування внутрішньо секнідазол швидко та повністю абсорбується з травного тракту. Біодоступність становить близько 80%. Секнідазол проходить через ГЕБ, проникає в грудне молоко. Т_½ секнідазолу становить близько 25 год, що дозволяє спростити схему прийому препарату, зробивши її більш зручною для пацієнтів.
Флуконазол. Після перорального застосування флуконазол добре всмоктується. Абсолютна біодоступність становить близько 90%. Прийом їжі не впливає на всмоктування флуконазолу. C_max в плазмі крові досягається через 0,5–1,5 год. Рівноважна концентрація (на рівні 90%) досягається через 4–5 днів при прийомі один раз на добу.
Т_½ становить близько 30 год. Концентрація флуконазолу в плазмі крові пропорційна дозі. Об’єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Зв’язування з білками плазми крові є відносно низьким (11–12%).
Флуконазол добре проникає в усі рідини організму. Рівні препарату в слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрація його в плазмі крові. Високі концентрації флуконазолу в шкірі вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри.
Флуконазол виділяється головним чином нирками. Близько 80% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну.
Циркулюючі метаболіти не встановлені. Т_½ з плазми крові становить близько 30 год.
Подовжений Т_½ з плазми крові є основою низькодозової терапії вагінальних кандидозів.
Фармакокінетичні параметри флуконазолу в осіб літнього віку. В осіб віком старше 65 років фармакокінетичні параметри дещо вищі, ніж зареєстровані у молодих. Відмінність накопичення флуконазолу в пацієнтів літнього віку пов’язана зі зниженими показниками ниркової функції у хворих цієї вікової категорії.

ПОКАЗАННЯ:

лікування захворювань, спричинених чутливою до препарату змішаною мікрофлорою, що передаються статевим шляхом (гострий неспецифічний уретрит, цервіцит, кольпіт, вагініт).

ЗАСТОСУВАННЯ:

таблетки з набору приймають за такою схемою: ранок — таблетка С (секнідазол 1 г), полудень — таблетка С (секнідазол 1 г), день — таблетка Ф (флуконазол 150 мг), вечір — таблетка А (азитроміцин 1 г).
Таблетки секнідазолу приймають двічі на добу під час їди з метою запобігання подразнювальній дії на слизову оболонку травного тракту.
Таблетки азитроміцину приймають одноразово за 1 год до або через 2 год після їди.
Таблетки флуконазолу приймають незалежно від прийому їжі.
За необхідності залежно від перебігу захворювання можна призначити повторний курс, але не раніше ніж через 7 днів після завершення першого курсу лікування.
Кількість курсів лікування визначає лікар індивідуально для кожного пацієнта (наприклад по одному набору на 1; 2; 7; 14; 21 день або по одному набору на 1; 3; 5; 7; 14 днів).
Діти. Препарат протипоказаний дітям (віком до 18 років).

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

підвищена індивідуальна чутливість до азитроміцину, секнідазолу, флуконазолу та інших похідних нітроімідазолу, азолу, еритроміцину, макролідних або кетолідних антибіотиків, а також будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату. Одночасне застосування флуконазолу з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал Q–T та метаболізуються за допомогою ферменту CYP 2A4 (наприклад цизаприд, астемізол, пімозид, хінідин та еритроміцин). Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину у пацієнтів, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами досліджень взаємодії багаторазового застосування).
Одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків (через теоретичну можливість виникнення ерготизму).
Патологічні зміни з боку формули крові (виражена лейкопенія), у тому числі в анамнезі. Гострі порушення мозкового кровообігу, паркінсонізм, депресія, тяжкі порушення функції печінки, лямбліоз, органічні захворювання ЦНС.

ПОБІЧНА ДІЯ:

азитроміцин

З боку системи крові: тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, можлива транзиторна слабко виражена нейтропенія.
Психічні розлади: ажитація, агресивність, гіперактивність, тривога та нервозність, делірій, галюцинації.
З боку нервової системи: запаморочення/вертиго, сонливість, синкопе, головний біль, судоми (виявлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками), зміна смаку та відчуття запахів, парестезія, астенія, безсоння, гіпестезія, психомоторна активність, міастенія гравіс.
З боку органа слуху: погіршення слуху, настання глухоти та/або дзвін у вухах.
З боку серцево-судинної системи: повідомлялося про сильне серцебиття, аритмію (включаючи шлуночкову тахікардію) (виявлено, що вони також спричиняються іншими макролідними антибіотиками). Можливі подовження інтервалу Q–T і тріпотіння/фібриляція шлуночків, аритмія типу пірует, артеріальна гіпотензія, припливи.
З боку респіраторної системи: диспное, носова кровотеча.
З боку травного тракту: дисфагія, сухість у роті, виразки в ротовій порожнині, гіперсалівація, відрижка, нудота, блювання, діарея, неприємні відчуття в животі (біль/спазми), рідкі випорожнення, метеоризм, порушення травлення, анорексія, гастрит, запор, зміна кольору язика, можливі псевдомембранозний коліт, панкреатит.
З боку печінки: гепатит та холестатична жовтяниця, включаючи патологічні показники функціональної проби печінки; можливі випадки некротичного гепатиту і дисфункції печінки, що можуть призводити до летального наслідку; печінкова недостатність, фульмінантний гепатит.
З боку шкіри: сухість шкіри, гіпергідроз, дерматит, алергічні реакції, включаючи свербіж, висип, ангіоневротичний набряк, кропив’янку; тяжкі шкірні реакції, поліморфну еритему, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; світлочутливість.
З боку кістково-м’язової системи: артралгія, остеоартрит, міалгія, біль у спині, шиї.
З боку сечовидільної системи: дизурія, біль у нирках, інтерстиціальний нефрит, ГНН.
Інфекції та інвазії: оральний та вагінальний кандидоз, вагінальні інфекції, кандидоз та інші грибкові інфекції, пневмонія, бактеріальні інфекції, фарингіт, гастроентерит, порушення функції дихання, риніт, псевдомембранозний коліт.
Загальні порушення: підвищена втомлюваність, біль у грудях, слабкість, астенія, набряк.
З боку репродуктивної системи: вагініт, маткова кровотеча, тестикулярні порушення.
З боку органа зору: порушення зору.
Системні порушення: реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, анафілактичні реакції.
Лабораторні дослідження: збільшення кількості тромбоцитів, зниження гематокриту, кількості лімфоцитів, збільшення кількості еозинофілів, базофілів, моноцитів, нейтрофілів, зміна кількості натрію, бікарбонатів, хлоридів, глюкози у крові, підвищення вмісту білірубіну, сечовини, креатиніну у плазмі крові, підвищення активності АсАТ, АлАТ, ЛФ, зміни вмісту калію в крові. Наведені зміни мали зворотний характер.
Секнідазол

З боку травного тракту: порушення травлення, нудота, біль у ділянці шлунка, блювання, біль у животі, глосит, стоматит.
З боку органів чуття: металевий присмак у роті.
З боку шкіри: кропив’янка, свербіж, шкірний висип.
З боку системи крові: лейкопенія, зворотна нейтропенія.
З боку нервової системи: запаморочення, порушення координації рухів, атаксія, парестезії, полінейропатії, головний біль.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
Флуконазол

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: анафілаксія.
Метаболічні порушення: зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.
З боку нервової системи: головний біль, безсоння, сонливість, судоми, запаморочення, парестезії, тремор, порушення смаку.
З боку органа слуху: вертиго.
З боку серцево-судинної системи: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует, подовження інтервалу Q–T.
З боку травного тракту: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня АлАТ, АсАТ, ЛФ, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.
З боку шкіри та підшкірної тканини: висип, свербіж, медикаментозний дерматит (включаючи фіксований медикаментозний дерматит), кропив’янка, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, набряк обличчя, ангіоневротичний набряк, алопеція.
З боку кістково-м’язової системи: міалгія.
Загальні розлади: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, лихоманка.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

перед початком лікування препаратом Гінекит необхідно зробити посів і визначити чутливість мікрофлори до препаратів, що входять до його складу.
Хворі з інфекційними уретритами та цервіцитами перед початком лікування препаратом Гінекит повинні пройти відповідні серологічні тести щодо сифілісу.
Азитроміцин

Алергічні реакції. Як і у випадку з еритроміцином та іншими макролідними антибіотиками, повідомлялося про рідкісні серйозні алергічні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілаксію (у поодиноких випадках — з летальним наслідком). Деякі з цих реакцій, спричинених азитроміцином, спричиняли рецидивні симптоми і потребували тривалішого спостереження і лікування.
Оскільки азитроміцин елімінується переважно через печінку, у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки застосовувати препарат слід з обережністю.
При наявності у пацієнтів ознак порушення функції печінки слід припинити застосування препарату.
У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (нирковий кліренс <10 мл/хв) відмічали 33% збільшення системної експозиції азитроміцину.
Як і у випадку застосування інших антибіотиків, слід проводити контроль щодо можливого розвитку інфекцій, які викликані нечутливими мікроорганізмами (наприклад MRSA та інші резистентні штами, S. aureus, S. pneumoniae та ін.), включаючи гриби.
Імовірність розвитку діареї, пов’язаної з Clostridium difficile, слід брати до уваги щодо всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Необхідно уважно аналізувати анамнез, оскільки повідомлялося, що пов’язана з Clostridium difficile діарея може розвинутися через 2 міс після прийому антибактеріальних препаратів.
Подовження інтервалу Q–T. Подовження серцевої реполяризації, які асоціювалися з ризиком розвитку серцевої аритмії та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует, відмічали при лікуванні іншими макролідними антибіотиками. Подібний ефект азитроміцину не можна повністю виключити у пацієнтів із підвищеним ризиком подовженої серцевої реполяризації, тому слід з обережністю призначати лікування пацієнтам із вродженою або зареєстрованою пролонгацією інтервалу Q–T; які проходять лікування із застосуванням інших активних речовин, що подовжують інтервал Q–T, наприклад антиаритмічні препарати класу ІА і ІІІ, цизаприд і терфенадин; з порушенням електролітного обміну, особливо у випадку гіпокаліємії і гіпомагніємії; з клінічно релевантною брадикардією, серцевою аритмією або тяжкою серцевою недостатністю.
Міастенія гравіс. Повідомлялося про загострення симптомів міастенії гравіс або про новий розвиток міастенічного синдрому у пацієнтів, які отримують терапію азитроміцином.
Секнідазол. Секнідазол не слід призначати хворим із дискразією крові в анамнезі. При лікуванні препаратом може проявлятися зворотна нейтропенія. Кількість лейкоцитів відновлюється після припинення лікування. Під час застосування препарату слід уникати вживання алкоголю.
Флуконазол. У поодиноких випадках застосування флуконазолу може супроводжуватися токсичними ураженнями печінки, у тому числі з летальним наслідком (в основному їх відмічають у хворих із тяжкими супутніми захворюваннями).
Гепатотоксична дія флуконазолу, як правило, зворотна, ознаки її зникають після припинення терапії. Необхідно спостерігати хворих, в яких під час лікування флуконазолом порушуються показники функції печінки, з метою виявлення ознак більш тяжкого ураження печінки. При появі клінічних ознак ураження печінки, які можуть бути пов’язані з флуконазолом, препарат необхідно відмінити.
Під час лікування флуконазолом у хворих дуже рідко можуть відмічати ексфоліативні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Хворі на СНІД більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні великої кількості препаратів. Якщо у хворого з поверхневою грибковою інфекцією з’являється висип, який можна пов’язати з флуконазолом, препарат слід відмінити.
У поодиноких випадках, як і у разі застосування інших азолів, можливе виникнення анафілактичних реакцій.
Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються з подовженням інтервалу Q–Т на ЕКГ. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу Q–Т та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует при застосуванні флуконазолу. Ці повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, таких як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал Q–Т.
Недостатність надниркових залоз. Кетоконазол, як відомо, спричиняє недостатність надниркових залоз, і це також може стосуватися флуконазолу, хоча відмічається рідко. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Галофантрин є субстратом ферменту CYP 3А4 і пролонгує інтервал Q–T при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.
Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP 2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP 3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP 2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP 2C9, CYP 2C19 та CYP 3A4.
Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу в дозі <400 мг/добу.
Позитивна динаміка симптомів зазвичай розпочинається через 24 год. Однак повне їх зникнення може відбутися за кілька днів. Якщо протягом кількох днів у пацієнта не відбулося покращення, слід звернутися до лікаря.
У пацієнтів із порушенням функції нирок препарат слід застосовувати з обережністю.
До складу допоміжних речовин таблеток азитроміцину входить барвник понсо 4R, який може спричиняти гіперчутливість та тяжкі алергічні реакції.
Пацієнтам з потенційною схильністю до аритмії флуконазол слід призначати з обережністю.
Застосування в період вагітності або годування грудьми. У період вагітності протипоказано застосування препарату.
Годування грудьми під час лікування препаратом слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У чутливих хворих при застосуванні препарату можуть виникнути сонливість, порушення координації рухів. Тому в період лікування препаратом слід утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

азитроміцин. Слід з обережністю призначати азитроміцин пацієнтам разом з іншими препаратами, які можуть подовжувати інтервал Q–T.
Антациди: при вивченні впливу одночасного застосування антацидів на фармакокінетику азитроміцину загалом не виявлено змін у біодоступності, хоча плазмові пікові концентрації азитроміцину знизилися на 30%. Азитроміцин необхідно приймати принаймні за 1 год до або через 2 год після прийому антациду.
Карбамазепін: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин не чинив значного впливу на плазмові рівні карбамазепіну або на його активні метаболіти.
Циклоспорин: деякі зі споріднених макролідних антибіотиків впливають на метаболізм циклоспорину. Оскільки не проведено фармакокінетичних і клінічних досліджень можливої взаємодії при одночасному прийомі азитроміцину і циклоспорину, слід ретельно зважити терапевтичну ситуацію до призначення одночасного прийому цих ліків. Якщо комбіноване лікування вважається виправданим, необхідно проводити ретельний моніторинг рівнів циклоспорину і відповідно регулювати дозу.
Кумаринові антикоагулянти: повідомлялося про підвищену тенденцію до кровотеч у зв’язку з одночасним застосуванням азитроміцину та варфарину або кумариноподібних пероральних антикоагулянтів. Необхідно контролювати протромбіновий час.
Дигоксин: повідомлялося, що у деяких пацієнтів певні макролідні антибіотики впливають на метаболізм дигоксину в кишечнику. Відповідно, у разі одночасного застосування азитроміцину і дигоксину треба пам’ятати про можливість підвищення концентрації дигоксину і проводити моніторинг рівня дигоксину.
Метилпреднізолон: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії у здорових добровольців азитроміцин не чинив значного впливу на фармакокінетику метилпреднізолону.
Терфенадин: у фармакокінетичних дослідженнях не повідомлялося про взаємодію між азитроміцином і терфенадином. Як і у випадку з іншими макролідними антибіотиками, азитроміцин необхідно з обережністю призначати в комбінації з терфенадином.
Теофілін: азитроміцин не впливає на фармакокінетику теофіліну при одночасному прийомі азитроміцину і теофіліну здоровими добровольцями. Комбіноване застосування теофіліну та інших макролідних антибіотиків іноді призводило до підвищених рівнів теофіліну в сироватці крові.
Зидовудин: одноразові дози 1000 мг та багаторазові дози 1200 мг або 600 мг азитроміцину не впливали на плазмову фармакокінетику та виведення з сечею зидовудину або його глюкуронідних метаболітів. Однак прийом азитроміцину підвищував концентрації фосфорильованого зидовудину, клінічно активного метаболіту в мононуклеарах у периферичному кровообігу. Клінічна значущість цих даних не з’ясована.
Диданозин: при одночасному застосуванні добових доз 1200 мг азитроміцину з диданозином не виявлено впливу на фармакокінетику диданозину порівняно з плацебо.
Рифабутин: одночасне застосування азитроміцину і рифабутину не впливало на плазмові концентрації цих препаратів. Нейтропенія відмічена у пацієнтів, які приймали одночасно азитроміцин і рифабутин. Хоча нейтропенія була пов’язана із застосуванням рифабутину, причинний зв’язок з одночасним прийомом з азитроміцином не встановлений.
Нелфінавір: застосування нелфінавіру спричиняє підвищення концентрації азитроміцину в сироватці крові. Хоча корекція дози азитроміцину при його одночасному застосуванні з нелфінавіром не рекомендується, є виправданим ретельний моніторинг відомих побічних ефектів азитроміцину.
Похідні ріжків: з огляду на теоретичну можливість виникнення ерготизму, одночасне застосування азитроміцину з похідними ріжків не рекомендується.
Ефавіренц: одночасне застосування одноразової дози азитроміцину 600 мг і 400 мг ефавіренцу щоденно протягом 7 днів не спричиняло будь-якої клінічно суттєвої фармакокінетичної взаємодії.
Індинавір: одночасне застосування одноразової дози азитроміцину 1200 мг не спричиняє статистично достовірного впливу на фармакокінетику індинавіру, який приймають у дозі 800 мг 3 рази на добу протягом 5 днів.
Силденафіл. У звичайних здорових добровольців чоловічої статі не виявлено впливу азитроміцину (500 мг/добу протягом 3 днів) на значення AUC і C_max силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.
Триметоприм/сульфаметоксазол. Одночасне застосування подвійної концентрації триметоприму/сульфаметоксазолу (160 мг/800 мг) упродовж 7 днів із азитроміцином 1200 мг на 7-му добу не впливало суттєво на C_max, загальну експозицію або екскрецію із сечею триметоприму або сульфаметоксазолу. Значення концентрації азитроміцину в сироватці крові відповідали таким, які виявлені в інших дослідженнях.
Відомо, що макролідні антибіотики вступають у реакцію з астемізолом, тріазоламом, мідазоламом і альфентанілом. Оскільки даних про взаємодію між азитроміцином і зазначеними вище засобами немає, рекомендується здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами, якщо ці препарати застосовуються одночасно.
Про вплив азитроміцину на рівні циметидину в крові не повідомлялося.
На відміну від більшості макролідних антибіотиків азитроміцин не чинить впливу на цитохром Р450, і на цей час не надходило даних про взаємодію між азитроміцином і зазначеними вище препаратами.
Секнідазол

Антикоагулянти: секнідазол при одночасному застосуванні посилює дію непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину та індандіону), підвищується ризик виникнення кровотеч.
Дисульфірам: поєднаний прийом із секнідазолом може спричиняти параноїдальні реакції та психози.
Алкоголь: поєднання з алкоголем спричиняє симптоми дисульфірамоподібної реакції (спазми в животі, нудота, блювання, головний біль, приплив крові до обличчя), можливі деліріозні напади та запаморочення.
Препарати літію: при одночасному застосуванні з секнідазолом підвищується концентрація літію в плазмі крові.
Недеполяризуючі міорелаксанти (векуронію бромід): не рекомендується поєднувати з секнідазолом.
Амоксицилін: при одночасному застосуванні з секнідазолом підвищується активність щодо Helicobacter pylori (амоксицилін пригнічує розвиток резистентності).
Флуконазол. Протипоказано одночасне застосування флуконазолу з нижчезазначеними лікарськими засобами.
Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. У контрольованому дослідженні одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та подовження інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Терфенадин: через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу Q–Tc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, проведені дослідження взаємодії цих препаратів. У ході досліджень при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу не виявлено подовження інтервалу Q–T. Інше дослідження при застосуванні флуконазолу в дозах 400 та 800 мг/добу продемонструвало, що застосування флуконазолу в дозах 400 мг/добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Поєднане застосування флуконазолу в дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). При застосуванні флуконазолу в дозах нижче 400 мг/добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.
Астемізол: поєднане застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу Q–T, у рідкісних випадках — до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.
Аміодарон: одночасне застосування флуконазолу з аміодароном може призвести до пригнічення метаболізму аміодарону. Виявлено зв’язок між застосуванням аміодарону та подовженням інтервалу Q–T. Одночасне застосування флуконазолу та аміодарону протипоказане.
Пімозид та хінідин: поєднане застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводили. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу Q–T, у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу пірует. Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.
Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно підвищує ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації цих лікарських засобів протипоказане.
Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів

Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP 3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів може підвищити ризик розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу Q–T, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует) та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації цих лікарських засобів.
Одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та корекції дози

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол. Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасний прийом їжі, застосування циметидину, антацидів або подальше опромінення всього тіла для пересадки кісткового мозку не чинить клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.
Гідрохлоротіазид: у дослідженні фармакокінетичної взаємодії одночасне багатократне застосування гідрохлоротіазиду у здорових добровольців, які отримували флуконазол, підвищувало концентрацію флуконазолу у плазмі крові на 40%. Такі параметри взаємодії не потребують змін у режимі дозування флуконазолу для пацієнтів, які одночасно отримують сечогінні засоби.
Рифампіцин: одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину зменшувало AUC на 25% та скорочувало Т_½ флуконазолу на 20%. Тому слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу для пацієнтів, які застосовують рифампіцин.
Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби. Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP 3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP 2С19. Окрім спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, що описані нижче, при одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрації інших сполук, що метаболізуються CYP 2C9 та CYP 3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4–5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим Т_½.
Альфентаніл: при одночасному застосуванні альфентанілу в дозі 20 мкг/кг маси тіла та флуконазолу в дозі 400 мг здоровим добровольцям відмічали двократне збільшення AUC₁₀, можливо через інгібування CYP 3A4. Може бути необхідна корекція дози альфентанілу.
Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиж. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.
Амфотерицин В: як свідчать дані досліджень, одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину призводило до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході досліджень, невідоме.
Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину виявлено підвищення протромбінового часу у 2 рази, ймовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP 2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.
Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу в дозі 200 мг та мідазоламу в дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу в дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та Т_½ у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу відмічали потенціювання та пролонгацію ефектів тріазоламу.
Якщо пацієнту, який отримував лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід знизити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.
Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30%. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідною корекція дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.
Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP 3A4. Флуконазол може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.
Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг/добу) і целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 та 134% відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зниження дози целекоксибу вдвічі.
Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду і флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, але слід зважати на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.
Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом, причиною якої могла бути взаємодія фентанілу та флуконазолу. До того ж у дослідженні за участю 12 здорових добровольців продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: одночасне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP 2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкінази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.
Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус)

Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу та циклоспорину в дозі 2,7 мг/кг/добу відмічали збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зниження дози циклоспорину залежно від його концентрації.
Еверолімус: хоча досліджень in vitro та in vivo не проводили, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP 3А4.
Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP 3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови корекції дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.
Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP 3A4 у кишечнику. При в/в застосуванні такролімусу не виявлено значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.
Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (E-3174), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати моніторинг АТ у пацієнтів.
Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону в сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідною корекція дози метадону.
НПЗП: при одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 та 81% відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном 400 мг C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 та 82% відповідно, порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.
Хоча спеціальних досліджень не проводили, флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP 2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може потребуватися корекція дози НПЗП.
Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну в/в призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75% та С_min на 128%. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну в сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.
Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності CYP 3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за станом пацієнтів, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.
Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80%. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.
Саквінавір: флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 та 55% відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру в печінці ферментом CYP 3A4 і через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідною корекція дози саквінавіру.
Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує Т_½ пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні у здорових добровольців. Рекомендується проводити частий контроль рівня глюкози в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.
Теофілін: у плацебо-контрольованому дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призводило до зниження середнього кліренсу теофіліну в плазмі крові на 18%. За станом пацієнтів, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.
Алкалоїди барвінку: хоча відповідних досліджень не проводили, флуконазол, ймовірно через інгібування CYP 3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.
Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно застосовували трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, відмічали побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.
Вориконазол (інгібітор CYP 2С9 та CYP 3А4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 год протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 год протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в 1-й день, потім по 200 мг кожні 24 год протягом 4 днів) у 8 здорових добровольців чоловічої статі призводило до підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу в середньому до 57% (90% ДІ 20–107%) та 79% (90% ДІ 40–128%) відповідно. Невідомо, чи викликає зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 та 74% відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45% при його пероральному застосуванні. Т_½ зидовудину був також подовжений приблизно на 128% після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За станом пацієнтів, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.
Азитроміцин: у ході досліджень оцінювали вплив азитроміцину та флуконазолу на фармакокінетику один одного при їх одночасному пероральному разовому застосуванні в дозах 1200 та 800 мг відповідно. Жодних значущих фармакокінетичних взаємодій не виявлено.
Пероральні контрацептиви: при багаторазовому застосуванні флуконазолу в дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не виявлено, тоді як при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг/добу відмічено збільшення АUС етинілестрадіолу на 40%, левоноргестрелу — на 24%. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу в зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептиву.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

азитроміцин

Симптоми: біль у животі, нудота, блювання, діарея, іноді анорексія, запор. Можливий розвиток холестатичного гепатиту з підвищенням активності печінкових трансаміназ, жовтушністю склери та видимих слизових оболонок. З боку ЦНС можливі нездужання, слабкість, головний біль, запаморочення, порушення слуху.
Лікування: промивання шлунка, застосування активованого вугілля та відповідне симптоматичне лікування для підтримання функцій життєво важливих органів і систем.
Секнідазол

Симптоми: можливе посилення побічних ефектів.
Лікування: специфічного антидота не існує. За необхідності проводять симптоматичну терапію.
Флуконазол

Симптоми: галюцинації, нудота, блювання, діарея.
Лікування: промивання шлунка. Флуконазол виводиться в основному із сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 год знижує рівень флуконазолу в плазмі крові приблизно на 50%. Терапія симптоматична.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Діагнози, при яких застосовують Гінекит ®