у теперішній час найпоширенішою патологією ШКТ є функціональні гастроінтестинальні розлади. Причини їх різноманітні: вони можуть бути наслідком операцій на органах травлення чи розвиватися після перенесених інфекційних захворювань. Однак основу їх складають комбіновані морфофункціональні відхилення, що призводять до вісцеральної гіперчутливості, порушень моторно-евакуаторної функції порожнистих органів, дефекту імунної функції слизової оболонки, зміни складу мікробіоти кишечнику, а також до розвитку центральних неврологічних розладів. У такій ситуації є дуже актуальним перегляд схем медикаментозної терапії із включенням препаратів, що впливають на декілька ланок патогенезу одночасно чи таких, що чинять сприятливий вплив у разі коморбідної патології (Трухан Д.И., 2016). Таким багатоцільовим препаратом є Тримспа.

Тримспа: механізм дії

В основі дії препарату Тримспа лежать фармакологічні ефекти тримебутину малеату (3,4,5-триметоксибензоєвої кислоти 2-(диметиламіно)-фенілбутилового ефіру) — синтетичного агоніста опіоїдних периферичних рецепторів класів δ, κ та μ (інструкція МОЗ України) із пропульсивним впливом на ШКТ (Saito T., 2000). Препарат впливає виключно на периферичні опіоїдні рецептори гладких м’язів ШКТ, не впливаючи на ЦНС. Оскільки у препарату відсутня селективність щодо опіоїдних рецепторів, він може не тільки посилювати слабку перистальтику, а й пригнічувати надмірну (інструкція МОЗ України). Тримебутин — це спазмолітичний препарат, що не впливає ні на холінергічну, ані на дофамінергічну систему (Schuurkes J., 1985). Він модулює викид таких гастроінтестинальних пептидів, як вазоактивний гастроінтестинальний пептид, гастрин та глюкагон. У результаті його впливу прискорюється випорожнення шлунка та модулюється скоротлива активність товстої кишки (Delvaux M., 1997). Разом із тим тримебутин практично жодним чином не впливає на нормальну перистальтику (Haga K., 1995). Оскільки препарат нормалізує вісцеральну чутливість, він також виявляє певний знеболювальний ефект, особливо якщо абдомінальний больовий синдром викликаний функціональними розладами (інструкція МОЗ України). Анальгезивні властивості тримебутину пов’язують із безпосереднім впливом на сенсорні нейрони — його місцевоанестезувальна активність в 17 разів вища, ніж у лідокаїну (Fioramonti J., 2002). Модуляція больового синдрому відбувається за рахунок нор-тримебутину — основного метаболіту тримебутину. Нор-тримебутин знижує активність нейронів торако-люмбального (подразнення очеревини) та люмбо-сакрального (запалення товстої кишки) сегментів спинного мозку (Sinniger V., 2005).
Цікаво, що тримебутин знижує частоту дефекації, навіть за умови індукції діареї проносними засобами (Saito T., 2000).

Тримебутин: експериментальні дані

Був проведений експеримент на морських свинках, у ході якого оцінювали вплив тримебутину щодо ізольованого сегмента ШКТ — шлунка та дванадцятипалої кишки. Було встановлено, що препарат знижує тонус та амплітуду спонтанних скорочень шлунка (Schuurkes J., 1985). При вивченні його впливу на ізольовану товсту кишку було встановлено, що під впливом тримебутину малеату при базовому високому тонусі спонтанна скорочувальна активність знижується, а при низькому — посилюється. У цьому разі ефект спостерігається як в інтактному препараті, так і за наявності тетродотоксину, атропіну чи фентоламіну (Takenaga H., 1984). Окрім того, тримебутин виступає в ролі неконкурентного антагоніста метахоліну та знижує скорочувальну реакцію жовчного міхура на стимуляцію холінергічних нервів (Takenaga H., 1984).
У дослідженні на собаках вивчалася роль тримебутину малеату в лікуванні синдрому короткої кишки. Синдром короткої кишки розвивається внаслідок масивної резекції тонкої кишки — операції, яку доволі часто виконують у дитячому віці з причини странгуляційного ілеусу, гастрошизису, множинної інтестинальної атрезії, некротичного ентероколіту чи функціональної обструктивної непрохідності. Після такої операції у пацієнта відмічають виражені симптоми мальабсорбції та мальдигестії, що потребують довгострокової корекції режиму харчування. Таким пацієнтам виконують різноманітні хірургічні втручання, що спрямовані на подовження часу транзиту кишкового вмісту та збільшення площі абсорбції. Окрім того, у ранній післяопераційний період та в період адаптації використовують медикаментозну модуляцію кишкової перистальтики, зокрема тримебутину малеатом.
З метою оцінки клінічної ефективності такої медикаментозної корекції був змодельований синдром короткої кишки у собак. Ефект від терапії тримебутином оцінювався за таким критерієм, як наявність мігруючих міоелектричних комплексів (ММК). Встановлено, що в нормі у ранній післяопераційний період спонтанна міоелектрична активність відновлюється поступово: у перші 3 доби ММК не реєструються, відмічається лише низькоамплітудне коливання базового електричного ритму; з 4-ї доби ізольовані ММК реєструються в проксимальних відділах кишечнику (дванадцятипала кишка чи початок голодної кишки); на 6–8-й день ММК поширюються дистально, а починаючи з 8–10-ї доби хвиля збудження передається по всьому кишечнику, успішно оминаючи зону анастомозу та забезпечуючи акт дефекації 2–3 р/добу. Встановлено, що на тлі терапії тримебутином міоелектрична активність виникає раніше (у середньому через 16,3 год після операції), а частота появи ММК зростає (37 хв у групі дослідження порівняно з 153,6 хв у групі контролю). Тримебутину малеат покращує перистальтичну активність оперованого кишечнику, при цьому не викликаючи діареї, і, таким чином, коригує наступні розлади: зниження дигестивно-абсорбційної ємності та стагнація кишкового вмісту (Uchiyama M., 2000).
У дослідженні in vitro було встановлено, що тримебутин виявляє бактеріостатичну чи бактерицидну активність щодо Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa — патогенних мікроорганізмів, які колонізують слизову оболонку тонкої та товстої кишки. Такий вплив щодо кишкової мікробіоти може стати підґрунтям для включення тримебутину до схем лікування постінфекційних функціональних і навіть органічних гастроінтестинальних розладів (Kountouras E., 2012).

Тримебутин: досвід клінічного застосування

Препарат Тримспа призначається в першу чергу як засіб симптоматичного лікування функціональних розладів ШКТ, що супроводжуються болем у животі спастичного характеру, метеоризмом, відчуттям переповнення кишечнику, діареєю чи закрепом. Таким розладом є синдром подразненої кишки (СПК) (інструкція МОЗ України). Однак фармакологічні властивості тримебутину малеату дозволяють застосовувати його в інших клінічних ситуаціях.
СПК є поширеним гастроінтестинальним розладом, що виявляється порушенням моторної функції ШКТ, болем чи дискомфортом за відсутності органічних порушень. І хоча етіологічне підґрунтя СПК досі невідоме, вважається, що причиною його є комплексне (із фізіологічним та психосоціальним компонентами) порушення регуляції нормальної перистальтики (Saito T., 2000). СПК вважається однією з найбільш частих причин повторного абдомінального больового синдрому в педіатричній практиці — його частота, за різними даними, коливається в діапазоні 6–14 у дітей та 22–35,5% — у дорослих (Karabulut G.S., 2013).
Тримебутину малеат може застосовуватися в режимі монотерапії для лікування функціональної диспепсії — розладу перистальтики та больових відчуттів у верхніх відділах ШКТ. До симптомів функціональної диспепсії належать біль в епігастрії, постпрандіальний дистрес-синдром, відчуття переповненості після їжі, печія тощо. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому проспективному дослідженні встановлено, що тримебутину малеат є ефективним та безпечним засобом лікування функціональної диспепсії: на тлі терапії відбувається зменшення вираженості абдомінальної симптоматики, а також покращується моторно-евакуаторна функція шлунка (Kountouras J., 2020).
Тримебутин може розглядатися як засіб профілактики аспіраційної пневмонії в лежачих хворих. Аспіраційна пневмонія є одним з ускладнень, що відмічаються у пацієнтів із тяжкою неврологічною патологією (цереброваскулярні захворювання, бічний аміотрофічний склероз). За умови постійного ліжкового режиму (у тому числі у пацієнтів в комі) знижується природня моторика верхніх відділів ШКТ та порушується пасаж шлункового вмісту, що може призводити до його регургітації. Тримебутин нормалізує процеси випорожнення шлунка, таким чином знижуючи ризик регургітації із подальшим розвитком аспіраційної пневмонії (Inoue K., 1993).
Деякі автори розглядають препарати тримебутину малеату як медикаментозну альтернативу ендоскопічній сфінктеротомії при дисфункції сфінктера Одді. Це функціональне порушення, що виявляється панкреатобіліарним болем різної інтенсивності та може суттєво погіршувати якість життя. Причини дисфункції сфінктера Одді достовірно не встановлені, однак інтермітуючу непрохідність жовчовивідних шляхів пов’язують з гормональними чи неврологічними розладами. У проведеному в 1999–2005 рр. дослідженні були вивчені дані 57 пацієнтів із дисфункцією сфінктера Одді. Серед цих пацієнтів у 64,3% був досягнутий задовільний ефект від медикаментозної терапії, а у 35% терапія тримебутином не принесла полегшення, тому їм була виконана ендоскопічна сфінктеротомія. Віддалені результати лікування були такими: у 62,7% досягнуто усунення чи зменшення вираженості (більше ніж на 50%) клінічних симптомів, а 38,6% пацієнтів відмічали періодичні епізоди посилення панкреатобіліарної симптоматики. Таким чином, встановлено, що медикаментозна терапія тримебутином практично не поступається за ефективністю (62% успішного виліковування) ендоскопічній сфінктеротомії (64% успішного виліковування) (Vitton V., 2012).
Було встановлено, що тримебутину малеат регулює інтенсивність та частоту скорочень сфінктера Одді. Це зумовлює можливість застосування препарату в лікуванні постхолецистектомічного синдрому (Barthet M., 1998).
У літературі описаний (Georgesu D., 2016) досвід лікування немоторних гастроінтестинальних розладів, що ускладнюють хворобу Паркінсона. Хвороба Паркінсона — це нейродегенеративне захворювання, що виявляється переважно неврологічними розладами, однак супроводжується також такими гастроінтестинальними розладами, як закрепи, здуття живота та абдомінальний біль. Незважаючи на те що такі симптоми часто відмічають при хворобі Паркінсона, на сьогодні не існує терапевтичних рекомендацій з їх корекції. Встановлено, що тримебутин усуває болісні відчуття в животі та нормалізує процес дефекації, а також зменшує вираженість дисфагії, нудоти та розладів сечовипускання.
Є досвід успішного лікування хронічного панкреатиту у дітей із застосуванням тримебутину малеату. Протягом 1-го тижня лікування виявлено зменшення вираженості больового синдрому, диспептичних проявів, а також у 70% дітей нормалізувався сон. Окрім того, на тлі застосування тримебутину нормалізувалися такі лабораторні показники, як рівень панкреатичної еластази в калі та рівень вазоінтестинального пептиду в сироватці крові (Лембрик И.С., 2014).

Висновок

Тримспа — це препарат, що застосовується в гастроентерологічній практиці для лікування функціональних розладів ШКТ. Однак досвід його застосування свідчить про те, що спектр показань можна розширити, включити до їх переліку не тільки гастроентерологічні, а й системні неврологічні захворювання. Препарат суттєво покращує якість життя пацієнтів та добре поєднується з іншими лікарськими засобами, що застосовуються в гастроентерологічній практиці.

Аналоги Тримспа 200