Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, — це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у ході досліджень за участю пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, гастроінтестинальними стромальними пухлинами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (тобто діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватись. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

Побічні реакції, зареєстровані в ході клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія

Часто: лімфопенія

Нечасто: панцитопенія

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість

Рідко: ангіоневротичний набряк

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз

Нечасто: гіпертиреоз

Рідко: тиреоїдит

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: зниження апетитуⁱ

Часто: дегідратація, гіпоглікемія

Рідко: синдром лізису пухлини*

З боку психіки

Дуже часто: безсоння

Часто: депресія

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу «пірует»

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія

Нечасто: кровотеча з пухлини*

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*

З боку системи органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,*, порушення функції печінки

Рідко: гепатит

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса — Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів

Рідко: нефротичний синдром

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб

Нечасто: порушення загоєння

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти крові

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові

*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^аНазофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^kГострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^lЗменшення/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^rКоліт та ішемічний коліт

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербінням.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома і астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^zПідвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Повідомляли про випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 повідомляли відповідно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, у порівнянні з 17% пацієнтів, які отримували плацебо. У 39% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі у порівнянні з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітініб, у порівнянні з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ у порівнянні з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4%), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16%), які отримували сунітініб, та 3 пацієнтів (<1%) в групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2%). У цілому, 7% пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у порівнянні з 1% в групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2%), які отримували сунітініб, і у 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; Сутент не схвалений для лікування раку молочної залози. У 1 дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6%), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівнів ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітініб, і у 1 (1,0%) пацієнтки, що отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13%) пацієнтки, які отримували сунітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5%) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували сунітініб, та у 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1 — 2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (<1%), деякі з летальним наслідком, про суб'єктів з судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на ≥20% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4% пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27% пацієнтів, що отримували сунітініб, та у 15% пацієнтів, що отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (<1%), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність або недостатність лівого шлуночка: у 1,2% — з групи застосування сунітінібу, у 1% — з групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігали у 1% пацієнтів в кожній групі дослідження (а саме, в групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9% хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з препаратом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6% з групи ІФН-α та 0% з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з препаратом.

Судинні порушення

Гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігали гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна гіпертензія (>200 мм рт. ст. систолічний або 110 мм рт. ст. діастолічний тиск) спостерігалася у 4,7% пацієнтів із солідними пухлинами. Гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, в порівнянні з 3,6% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну гіпертензію спостерігали у 12% пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у <1% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Гіпертензію було зареєстровано у 26,5% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, у порівнянні з 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну гіпертензію повідомлялося у 10% пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3% пацієнтів з групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2 — 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3%), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2%) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять з цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії; 1 — 2 ступеня і 8 — 4 ступеня. Вісім з цих пацієнтів мали ТГВ; 1 — 1 ступеня, 2 — 2 ступеня, 4 — 3 ступеня та 1 — 4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2%) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (<1%) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1%) — емболія легеневої артерії, 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2%) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: 1– 2 ступеня і 1 — 3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1% пацієнтів з ГІСП та приблизно у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (а саме: задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7% пацієнтів з НКК і у 12% пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (<1%) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов'язаний з препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Сутент, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5%, а зміни відносно початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1% з 450 пацієнтів з солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб в концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів у віці від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90% довірчим інтервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека під час лікування НКК

Довгострокову безпеку сунітінібу у пацієнтів з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних явищ, пов’язаних з препаратом (ПЯПП), спочатку розвивалися в перші 6 місяців — 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов'язане з новими типами ПЯПП.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) та 5– молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу.

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека препарату Сутент оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому, подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували Сутент по 50 мг на добу за графіком 4/2 (n = 306) або плацебо (n = 304). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для препарату Сутент і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна препарату через побічну реакцію відбулась у 28% пацієнтів, що отримували Сутент. Побічні реакції, що призводять до відміни препарату у > 2% пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54%, а зменшення дози — у 46% пацієнтів, які отримували Сутент. У таблиці 9 узагальнено побічні реакції у ході S-TRAC.

Таблиця 9. Побічні реакції, про які повідомляли у ≥ 10% пацієнтів із НКК, які отримували Сутент, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебоу S-TRAC*

Ад’ювантна терапія НКК

Побічна реакція

СУТЕНТ (N = 306)

Плацебо (N = 304)

Всі ступені

Ступінь 3–4

Всі ступені

Ступінь 3–4

Будь-яка побічна реакція

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Мукозит/стоматит^а

Діарея

Нудота

Диспепсія

Біль в животі^b

Блювання

Закреп

Системні

Втома/астенія

Локалізований набряк^с

Лихоманка

< 1

Дерматологічні

Долонно-підошовний синдром

Висип^d

Зміни кольору волосся

Знебарвлення шкіри/пожовтіння шкіри

Сухість шкіри

< 1

Серцеві

Артеріальна гіпертензія^e

Набряк/периферійний набряк

< 1

Неврологічні

Зміна смакових відчуттів^f

Головний біль

< 1

Ендокринна система

Гіпотиреоз/підвищений ТТГ

< 1

Крововилив/Кровотеча

Випадки кровотечі, всі частини^g

< 1

Метаболізм/харчування

Анорексія/зниження апетиту

< 1

Розлади з боку кістково-м’язової системи

Біль у кінцівках

Артралгія

< 1

* Загальні критерії термінології для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скорочення: ПР — побічні реакції; N — кількість пацієнтів; НКК — нирковоклітинна карцинома.

^a Включає запалення слизової оболонки, афтозний стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині.

^b Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

^c Включає локалізований набряк, набряк обличчя, набряк повік, набряк зони навколо очей, припухлість обличчя та очей.

^d Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипання, фолікулярне висипання, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапулярне висипання, патологічне висипання і висипання із свербежем.

^e Включає гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний криз.

^f Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію.

^g Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-кишкового тракту, гематурію.

Побічні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримували Сутент, включали долонно-підошовний синдром (1%), втому (< 1%), біль у животі (< 1%), стоматит (< 1%) та пірексію (< 1%).

Зміни у лабораторних показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2% пацієнтів, які отримували Сутент, включали нейтропенію (13%), тромбоцитопенію (5%), лейкопенію (3%), лімфопенію (3%), підвищену аланінамінотрансферазу (2%), підвищену аспаратамінотрансферазу (2%), гіперглікемію (2%) та гіперкаліємію (2%).

Досвід післяреєстраційного застосування

Нижчезазначені побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного застосування препарату Сутент. Оскільки повідомлення про ці реакції надсилаються добровільно з популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією препарату.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією*.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: езофагіт.

Порушення функції гепатобіліарної системи: холецистит, зокрема некалькульозний холецистит.

Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропенією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаються під час застосування препарату Сутент, включають інфекції дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та сепсис/септичний шок.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, іноді пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/або рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї*.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та/або ниркова недостатність*.

Порушення з боку дихальної системи: тромбоемболія легеневої артерії*, плевральний випіт*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну препарату.

Судинні порушення: артеріальні (у тому числі аортальні) аневризми, розшарування* та розриви*; артеріальні тромбоемболічні явища*. Найчастіші явища включали гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату: порушення загоєння ран.

*включаючи деякі летальні випадки

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Діагнози, при яких застосовують Сутент