Фармакодинаміка.

Тропісетрон — сильнодіючий і високоселективний конкурентний антагоніст 5-НТ₃-рецепторів — підкласу рецепторів серотоніну, розміщених на периферичних нейронах і в ЦНС. Хірургічні втручання і лікування із застосуванням певних препаратів, у тому числі деяких хіміотерапевтичних засобів, можуть сприяти виділенню серотоніну (5-НТ) з ентерохромафіноподібних клітин, розміщених у слизовій оболонці травного тракту. Це ініціює блювальний рефлекс і супутнє відчуття нудоти. Тропісетрон селективно блокує збудження пресинаптичних 5-НТ₃-рецепторів периферичних нейронів, які беруть участь у виникненні блювального рефлексу, а також може чинити додаткову пряму дію на 5-НТ₃-рецептори, розміщені в ЦНС і опосередковують вплив блукаючого нерва на area posirema. Вважається, що цей вплив лежить в основі механізму протиблювальної дії тропісетрону.

Тривалість дії препарату становить 24 години, що дає змогу приймати його 1 раз на добу. У дослідженнях, де препарат застосовували протягом багаторазових циклів хіміотерапії, ефективність препарату зберігалася.

Тропісетрон запобігає нудоті і блюванню, спричинених хірургічним втручанням або протипухлинною хіміотерапією, при цьому екстрапірамідних побічних ефектів не відзначається.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Тропісетрон всмоктується з травного тракту майже повністю (понад 95%). Період напівабсорбції у середньому становить приблизно 20 хвилин.

Розподіл

Неспецифічне зв'язування тропісетрону з білками плазми крові (переважно з альфа₁-глікопротеїнами) становить 71%. Об'єм розподілу у дорослих становить від 400 до 600 л; у дітей віком від 3 до 6 років — приблизно 145 л, віком від 7 до 15 років — приблизно 265 л.

Метаболізм

Максимальна концентрація у плазмі крові досягається у межах 3 годин. Біодоступність залежить від величини дози: після прийому препарату у дозі 5 мг вона сягає приблизно 60% і підвищується (навіть до 100%) після прийому препарату у дозі 45 мг. Значення біодоступності і кінцевого періоду напіввиведення у дітей подібні до відповідних показників, які спостерігалися у здорових добровольців.

Метаболізм тропісетрону здійснюється шляхом гідроксилювання у 5, або 6, або 7 положеннях індольного кільця з наступною реакцією кон'югації з утворенням глюкуроніду або сульфату і виведенням із сечею або жовчю (співвідношення вмісту метаболітів у сечі і калі становить 5:1). Активність метаболітів тропісетрону щодо 5-НТ₃-рецепторів значно знижена, і вони не беруть участі у реалізації фармакологічної дії препарату. Метаболізм тропісетрону має зв'язок із генетично детермінованим поліморфізмом спартеїну/дебризохіну. Відомо, що майже 8% осіб європеоїдної раси мають низький метаболізм спартеїну/дебризохіну.

При повторних призначеннях препарату Тропісетрон у дозах, що перевищують 10 мг 2 рази на добу, може відбутися насичення ферментної системи печінки, яка бере участь у метаболізмі тропісетрону, що може призвести до дозозалежного підвищення рівня тропісетрону у плазмі крові. Проте навіть в осіб, у яких знижений метаболізм тропісетрону, застосування таких доз препарату не призводило до збільшення його концентрації у плазмі вище переносимих значень. Тому припускають, що у разі, коли для запобігання виникнення нудоти і блювання під час протипухлинної хіміотерапії протягом 6 днів буде застосовуватися рекомендована доза препарату (5 мг 1 раз на добу), накопичення тропісетрону не буде мати клінічного значення.

Виведення

В осіб, у яких прискорений метаболізм тропісетрону, період напіввиведення (бета-фаза) становить приблизно 8 годин; у пацієнтів, у яких знижений метаболізм тропісетрону, цей показник може збільшуватися до 45 годин.

Загальний кліренс тропісетрону становить приблизно 1 л/хв, при цьому нирковий кліренс — майже 10% від цієї величини. У пацієнтів, у яких знижений метаболізм тропісетрону, загальний кліренс знижується до 0,1–0,2 л/хв, при цьому величина ниркового кліренсу не змінюється. Зниження позаниркового кліренсу призводить приблизно до 4–5-разового подовження періоду напіввиведення і до 5–7-разового підвищення значень площі під кривою «концентрація-час» (AUC). Величина максимальної концентрації і об'єм розподілу у таких пацієнтів не відрізняються від відповідних показників у пацієнтів, які швидко метаболізують тропісетрон. У пацієнтів з низьким рівнем метаболізму тропісетрону частина незміненого препарату, що виводиться із сечею, вища, ніж у пацієнтів, у яких прискорений метаболізм тропісетрону.

Аналоги Тропісетрон