Тетурам відповідно до АТС-класифікації — препарат для лікування алкогольної залежності. Діюча речовина Тетураму — дисульфірам. Дисульфірам є ефективним лікарським засобом для терапії хронічного алкоголізму за умови дотримання певних умов: пацієнт усвідомлює, що він хворий, пацієнт мотивований лікуватися та не вживати алкоголь протягом першого року після терапії, коли виникає періодичне бажання його вжити (Acke J., 1975). Дисульфірам — це схвалений FDA препарат, який застосовується для лікування алкоголізму більше 70 років (Hald J. Jacobsen E., 1948).

Актуальність проблеми

У більшості країн дорослі хоча б зрідка вживають алкоголь (WHO, 2018). У всьому світі надмірне вживання алкоголю є однією з основних причин летальних наслідків, та викликає близько 3 млн випадків смерті на рік. Тільки у США щорічно ця цифра становить близько 88 тис. Психічні та поведінкові розлади, пов’язані із вживанням алкоголю, є одними з найбільш розповсюджених розладів. Згідно зі статистичними даними майже у ¹/₃ дорослих американців у якийсь момент життя відмічають психічні та поведінкові розлади, зумовлені вживанням алкоголю. У зв’язку із цим тільки в США витрати на терапію становлять як мінімум 249 млрд дол. США на рік. Та, як результат, зловживання алкоголем є 5-м за значенням фактором ризику передчасного летального наслідку та інвалідності. Сучасні підходи у лікарській терапії та психотерапевтичні (поведінкові) методи лікування можуть допомогти пацієнтам зменшити вживання алкоголю або полегшити стан при утриманні.
У результаті опитування, проведеного в США, більше 55% респондентів віком 26 років та старше вживали алкоголь протягом попереднього опитуванню місяця, та кожен четвертий дорослий у цій віковій групі зловживав ним (Witkiewitz K. et al., 2019).
У діагностичній та статистичній настанові з психічних розладів, 5-те видання, дається характеристика психічних та поведінкових розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю (Witkiewitz K. et al., 2019). Надмірне вживання алкоголю призводить до психічних розладів, у результаті чого формуються проблеми, охарактеризовані у 2 або більше з 11 пунктів опитувальника. Ці пункти включають надмірне вживання алкоголю, толерантність до алкоголю (звикання), синдром відміни, нездатність себе контролювати, зневагу до повсякденної діяльності, великий період, присвячений вживанню алкоголю та відновленню після його вживання, постійне відчуття спраги, надмірне вживання алкоголю, незважаючи на психологічні та фізичні проблеми, вживання алкоголю, незважаючи на міжособистісні або соціальні проблеми, невиконання своїх зобов’язань та вживання алкоголю в ситуаціях, що потребують особливої уваги. Вживання алкоголю пов’язане з підвищеним ризиком нещасних випадків, зниженням продуктивності праці, збільшенням витрат на медичне обслуговування, а також зростанням злочинності та насилля (WHO, 2018). Існує великий розрив між кількістю пацієнтів, що вживають алкоголь, які звернулися за медичною допомогою та на момент звернення мають психічні розлади, та загальною кількістю осіб з психічними розладами, пов’язаними з вживанням алкоголю. Це зумовлено тим, що багато осіб з психічними розладами, пов’язаними з вживанням алкоголю, не звертаються за медичною допомогою (Witkiewitz K. et al., 2019).

Нейробіологія розладів, спричинених вживанням алкоголю

Нові дослідження розширили розуміння психічних розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю, проте необхідні додаткові дослідження задля виявлення нейробіологічних, генетичних та епігенетичних, психологічних, соціальних факторів та факторів навколишнього середовища, найбільш важливих в етіології та лікуванні цього захворювання. Психічні розлади, пов’язані з вживанням алкоголю, характеризуються втратою контролю над кількістю вжитого алкоголю, що, у свою чергу, супроводжується змінами в ділянках головного мозку, відповідальних за мотивовану поведінку та контроль над стресом та емоціями (наприклад середній мозок, лімбічна система, префронтальна звивина та мигдалик). Тривалий вплив алкоголю викликає адаптивні зміни концентрації декількох нейротрансмітерів, включаючи ГАМК, глутамат, норадреналін та інші (Witkiewitz K. et al., 2019).

Тетурам (дисульфірам) у лікуванні алкогольної залежності

Дисульфірам успішно застосовується в терапії алкогольної залежності (хронічний алкоголізм) у пацієнтів з високим ступенем виконання рекомендацій лікаря (Wright C., Moore R.D., 1990). Механізм дії препарату для профілактики рецидивів (Wilson A. et al., 1984) пов’язаний із порушенням Тетурамом метаболізму алкоголю. Дисульфірам блокує фермент алкогольдегідрогеназу (АЛДГ). Таким чином, після вживання алкоголю накопичується ацетальдегід, що зазвичай призводить до неприємної дисульфірам-етанолової реакції, яка виявляється тахікардією, припливами, розвитком нудоти та блювання (Swift R.M., 1999). Очікування пацієнтом негативних наслідків прийому алкоголю стає стримувальним фактором та пояснює ефективність препарату.
З іншого боку, різноманітні фармакодинамічні механізми дії були запропоновані для пояснення успіху дисульфіраму при кокаїновій залежності (Weinshenker D., 2010) та в одній дослідницькій роботі, присвяченій захопленості азартними іграми (ігроманії) (Mutschler J. et al., 2010).
Був проведений метааналіз, присвячений аналізу ефективності дисульфіраму для лікування розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю (Jørgensen C.H. et al., 2011). Дослідження, відібрані для цього метааналізу, були опубліковані в період 1973–2010 рр. Більшість із них були виконані в наступних країнах: США (10), Індія (5), Італія (2), Великобританія (1), Фінляндія (1), Австрія (1), Данія (1), Швейцарія (1). Загальна кількість пацієнтів, що взяли участь у 22 дослідженнях, становила 2414. Автори даного огляду дійшли висновку, що застосування дисульфіраму викликало позитивний ефект, який виявлявся в утриманні від прийому алкоголю або зменшенні вживання алкоголю порівняно з плацебо або іншими видами лікування. Була зафіксована більша кількість днів до виникнення рецидиву. Також не виявлено відмінностей між групою, що приймала дисульфірам, та контрольною групою у кількості випадків з летальними наслідками та серйозними побічними реакціями, що потребували госпіталізації (Skinner M.D., 2014). Ще в одному систематичному огляді автори дійшли до висновку (Alharbi Ffae-G., 2013), що дисульфірам має прийнятний профіль ризику та в цілому при застосуванні відповідно до рекомендацій є безпечним. Дисульфірам, вірогідно, є безпечним препаратом. Порівняно з токсичністю алкоголю токсичність дисульфіраму є тривіальною (Skinner M.D., 2014).
Таким чином, терапевтичні та побічні ефекти препарату Тетурам тісно пов’язані: з одного боку, виникнення реакції дисульфірам-етанол може підтримувати стан абстиненції у пацієнтів з алкогольною залежністю, у той же час, з іншого боку, це призводить до розвитку побічних ефектів, якщо пацієнт, незважаючи на проведене лікування, нездатен повністю відмовитися від вживання алкоголю. Комбінація дисульфіраму з етиловим спиртом викликає розвиток колапсу, порушень серцевого ритму, нападів стенокардії, інфаркту міокарда, набряку головного мозку, геморагічного інсульту (інструкція МОЗ України).
Під час курсу терапії було проведено дослідження впливу дисульфіраму на рівень тестостерону та сперміогенез у 20 пацієнтів з хронічним алкоголізмом. Рівень тестостерону досліджували до та через 15 і 30 днів після лікування дисульфірамом, препарат приймали у добовій дозі 0,5 г. 16 пацієнтів контрольної групи отримували транквілізатори. Зразки еякуляту вивчалися до та через 30 днів після початку терапевтичного курсу. Було встановлено, що терапія дисульфірамом викликає зниження рівня тестостерону порівняно з його базальним рівнем та погіршує показники сперміогенезу порівняно з пацієнтами контрольної групи, що отримували транквілізатори. Цю особливість слід враховувати при призначенні тривалих терапевтичних курсів (Garber M.R. et al., 1988).
Дослідники із Техасу підкреслюють важливість бажання пацієнта позбавитися алкогольної залежності. На їхню думку, препарат є ефективним, коли він застосовується як частина комплексної програми для лікування пацієнтів з хронічним алкоголізмом, які повністю усвідомлюють необхідність терапії дисульфірамом (Mc Nichol R.W. et al., 1991).

Нові грані застосування: дисульфірам — потенційний протипухлинний препарат?

У ряді досліджень було продемонстровано значну кількість доказів важливості дитіокарбаматів, особливо дисульфіраму, у якості протипухлинних препаратів (Viola-Rhenals M. et al., 2018). Група дослідників з Колумбії, США та Китаю провела огляд, метою якого було узагальнення хімічних властивостей та металозв’язувальної активності дисульфіраму та його метаболіту, а також обговорення різноманітних механізмів дії дисульфіраму та їх впливу на протиракову активність препарату. У цьому огляді підтверджується можливість застосування дисульфіраму у якості потенційного протиракового агенту. Результати даного огляду демонструють, що дисульфірам може бути застосований у терапії тричі негативного раку молочної залози (ТНРМЗ) у комбінації з доксорубіцином. ТНРМЗ є агресивним підтипом, для якого променева терапія та хіміотерапія є єдиними ефективними варіантами лікування. Комбіноване лікування 4 різноманітними препаратами, що зазвичай застосовуються для терапії ТНРМЗ, показало, що дисульфірам має найбільш ефективний синергізм з доксорубіцином для інгібування росту клітин ТНРМЗ. Дисульфірам та доксорубіцин посилювали терапевтичний ефект один одного, викликаючи загибель ракових клітин (Robinson T.J.W. et al., 2013).
У останні десятиліття численні дослідження продемонстрували, що дисульфірам має величезний потенціал для лікування раку (Chen D. et al., 2006; Cvek B., 2012). Виявлено, що дисульфірам інгібує ріст пухлини, ангіогенез, інвазію та метастазування (Shiah S.G. et al., 2003; Brar S.S. et al., 2004). Окрім того, у результаті дослідження було встановлено, що дисульфірам знижує лікарську стійкість ракових клітин, пригнічуючи транспортну активність Р-глікопротеїну (Loo T.W., Clarke D.M., 2000; Loo T.W. et al., 2004). Детальний протипухлинний механізм дії дисульфіраму до кінця не вивчений, передбачається, що його цитотоксичність пов’язана з внутрішньоклітинним утворенням комплексів метаболіт — мідь.
Як хелатор іонів двовалентного металу (міді) дисульфірам може проникати в ракові клітини, потім розпадатися там до диетилдитіокарбамату (ДДТК) та внутрішньоклітинно утворювати комплекс мідь — диетилдитіокарбамат (Cu(ДДТК)₂) (Liu P. et al., 2014). Cu(ДДТК)₂ індукує підвищений рівень активних форм кисню (АФК), який перевищує антиоксидантну здатність ракових клітин та в подальшому призводить до апоптозу ракових клітин (Lopez-Lazaro M., 2007). Cu(ДДКТ)₂ також може регулювати внутрішньоклітинну передачу сигналів, активність ферментів (таких як ацетальдегіддегідрогеназа — ААДГ) та інгубувати функцію протеасом (Huacheng He et al., 2017). Оскільки в багатьох пухлинах концентрація міді у 2–3 рази вища порівняно з нормальними тканинами, дисульфірам потенційно може стати чудовим препаратом для лікування раку. Відповідно, застосування дисульфіраму може вибірково вбивати ракові клітини, зберігаючи при цьому нормальні клітини.
Хоча комбінація дисульфіраму та глюконату міді для лікування раку була використана в багатьох поточних клінічних дослідженнях, системне застосування дисульфіраму обмежене, що пов’язано з його гідрофобністю. Окрім того, дисульфірам у кровотоку та кислому середовищі шлунка легко метаболізується у менш ефективні молекули, що призводить до неадекватної концентрації дисульфіраму в пухлині (Wang W.G., Darling J.L., 2013). Як наслідок, гине лише частина ракових клітин, що, вірогідно, є основною причиною невдачі декількох клінічних досліджень з вивчення застосування дисульфіраму в онкології. Для вирішення цих проблем було розроблено декілька наночасток, навантажених дисульфірамом, щоб доставити його до пухлини таргетно (Hoda M. et al., 2015).
Тому для цільової терапії раку розроблено окисно-відновлювальний кон’югат дисульфіраму, ДДТК-полімер. Виявлено, що кон’югат ДДТК-полімер, модифікований лігандом, спрямованим на рецептор β-D-галактози, може самостійно збиратися в наночастку із цим рецептором та ефективно проникати у ракові клітини за рахунок опосередкованого рецептором ендоцитозу.
Рецептор β-D-галактози являє собою поверхневий лектин, який надекспресується у різних типах ракових клітин, таких як рак печінки та яєчників. Для створення таргетно діючої похідної дисульфіраму лактобіонову кислоту кон’югували з ДДТК-полімером за допомогою реакції зв’язування з карбодиімідом. Після ланки додаткових кон’югацій з допоміжними речовинами утворювався активний кон’югат, що утворює наночастку з рецептором β-D-галактози.
При поглинанні клітинами наночастки розкладаються та вивільняють ДДТК внаслідок розщеплення дисульфідних зв’язків та в подальшому утворюють комплекс Cu(ДДКТ)₂, який і знищує широкий спектр ракових клітин. У дослідженнях на тривимірній клітинній культурі було встановлено, що ця наночастка має набагато більш сильну проникну здатність відносно пухлинної маси. Окрім того, наночастки, що містять дисульфірам, виявляли набагато вищу ефективність в інгібуванні росту пухлини в моделі метастатичної пухлини яєчника (Huacheng He et al., 2017).

Висновки

Дисульфірам займає виняткове місце у терапевтичній профілактиці рецидивів алкогольної залежності (Mutschler J. et al., 2016). Тетурам (дисульфірам) не моделює нейробіологічні механізми залежності. Вживання алкоголю на фоні дії дисульфіраму дозволяє викликати стійкий негативний умовний рефлекс на вживання алкоголю та при тривалому лікуванні досягти часткової або повної непереносимості алкоголю (інструкція МОЗ України). Тетурам протягом багатьох років залишається ефективним препаратом для терапії хронічного алкоголізму. Протягом же останніх десятиліть активно вивчаються протипухлинні властивості дисульфіраму, які, можливо, стануть новою віхою в історії даного препарату.

Тетурам (Teturam)