При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом/ фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і 5-ФУ/ФК вище, ніж при терапії лише 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, наведені нижче, спостерігалися у ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних явищ, вказаних нижче, визначена за наступними принципами: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

Інфекції та інвазії*

Дуже часті — інфекції; часті – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис⁺; нечасті — сепсис⁺.

З боку крові і лімфатичної системи*

Дуже часті — анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; часті — фебрильна нейтропенія; поодинокі — імуноалергічна тромбоцитопенія; рідкісні — гемолітична анемія***, частота невідома — аутоімунна панцитопенія.

З боку імунної системи*

Дуже часті – алергія/алергічні реакції⁺⁺.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часті — анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія; часті — дегідратація, гіпокальціємія; нечасті — метаболічний ацидоз.

З боку психіки

Часті – депресія, безсоння; нечасті — нервозність.

З боку нервової системи*

Дуже часті — периферична сенсорна нейропатія, сенсорні порушення, порушення смаку, головний біль; часті — запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм; поодинокі — дизартрія, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) і симптом Лермітта (див. розділ «Особливості застосування»); частота невідома — втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта.

З боку органа зору

Часті — кон’юнктивіт, порушення зору; поодинокі – транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору; тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування, неврит зорового нерва.

З боку органа слуху

Нечасті — ототоксичні ефекти, глухота.

З боку судинної системи

Часті — кровотечі, гіперемія, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт глибоких вен, емболія легеневої артерії.

З боку дихальної системи, грудної клітки і середостіння

Дуже часті – диспное, кашель, носова кровотеча; часті — гикавка, емболія легеневої артерії; поодинокі — інтерстиціальне захворювання легень, іноді летальне; легеневий фіброз**.

З боку шлунково-кишкового тракту*

Дуже часті — діарея, нудота, блювання, стоматит/запалення слизових оболонок, абдомінальний біль, запор; часті — диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроінтестинальна кровотеча, ректальна кровотеча; нечасті — парез кишечнику, обструкція кишечнику; поодинокі – коліт (зокрема коліт і діарея, спричинені Clostridium difficile), панкреатит; частота невідома – езофагіт.

З боку шкіри і підшкірних тканин

Дуже часті — дерматологічні реакції, алопеція; часті — ексфоліація шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипання, шкірні висипання, підвищена пітливість, зміна нігтів; частота невідома — гіперсенситивний васкуліт.

З боку кістково-мʾязової системи і сполучної тканини

Дуже часті — біль у спині; часті — артралгія, біль у кістках.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Часті – дизурія, гематурія, болісні та часті сечовипускання.

Загальні розлади і реакції у місці введення

Дуже часті — гарячка⁺⁺⁺, втомлюваність, астенія, біль, реакції у місці інʾєкції⁺⁺⁺⁺.

Дослідження

Дуже часті — підвищення рівнів печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, збільшення маси тіла (при ад'ювантній терапії); часті — підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часті – падіння.

* Детально див. нижче.

** Див. розділ «Особливості застосування».

*** Мікроангіопатична гемолітична анемія, асоційована з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), або гемолітична анемія з позитивним тестом Кумбса (див. розділ «Особливості застосування»).

⁺ Часто спостерігається септична нейтропенія, у тому числі з летальним наслідком.

⁺⁺ Дуже часті: алергії/ алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

Повідомляли також про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

⁺⁺⁺Дуже часті: підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

⁺⁺⁺⁺Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, у тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливості застосування»).

Опис окремих побічних реакцій

Порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Оксаліплатин та 5- ФУ/ФК, по 85 мг/м², через кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин та 5- ФУ/ФК, по 85 мг/м², через кожні 2 тижні	усіх ступенів	3 ступеня	4 ступеня	усіх ступенів	3 ступеня	4 ступеня
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Гарячкова нейтропенія	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Нейтропенічний сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Поодинокі:

Дисиміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ), включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані постмаркетингових досліджень (частота виникнення невідома):

Гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, вторинна лейкопенія.

Інфекції та інвазії

Частота побічних реакцій серед пацієнтів (%)

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК

85 мг/м²

Кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Усі ступені

Ад’ювантна терапія

Усі ступені

Сепсис (включаючи сепсис та нейтропенічний сепсис)

1,5

1,7

Дані постмаркетингових досліджень (частота виникнення невідома):

Септичний шок, включаючи летальні наслідки.

Розлади з боку імунної системи.

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/ алергії

9,1

< 1

10,3

2,3

0,6

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (частота невідома): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Порушення з боку нервової системи

Дозолімітуючим фактором при лікуванні оксаліплатином є нейротоксичність. Розвивається сенсорна периферична нейропатія, яка характеризується дизестезією та/або парестезією кінцівок із судомами або без них, що часто спричиняються холодом. Ці симптоми відзначаються майже у 95% пацієнтів. Тривалість цих симптомів, які зазвичай регресують між курсами лікування, зростає зі збільшенням кількості курсів.

Поява болю та/або функціональних порушень, залежно від тривалості симптомів, є показанням до корекції доз або навіть відміни препарату.

Функціональні порушення, зокрема утруднення виконання точних рухів, є можливим наслідком сенсорних порушень. Ризик появи стійких симптомів становить приблизно 10% при кумулятивній дозі 850 мг/м² поверхні тіла (10 курсів) і приблизно 20% — при кумулятивній дозі 1020 мг/м² поверхні тіла (12 курсів).

У більшості випадків неврологічні симптоми регресують або повністю зникають після припинення лікування. Через 6 місяців після закінчення ад’ювантної терапії раку товстого кишечнику у 87% пацієнтів неврологічні симптоми не спостерігалися або були слабкими. Через 3 роки приблизно у 3% пацієнтів були наявні стійкі локалізовані парестезії середньої тяжкості (2,3%) або парестезії, які заважали функціональній діяльності (0,5%). Повідомлялося про розвиток гострих нейросенсорних симптомів, які з’являлися протягом декількох годин після введення оксаліплатину, часто — під впливом холоду. Вони можуть включати транзиторну парестезію, дизестезію і гіпестезію або гострий синдром ларингофарингеальної дизестезії. Цей синдром, частота якого становить 1–2%, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное без об’єктивних клінічних ознак респіраторного дистресу (без ціанозу або гіпоксії), або лагингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридорозного дихання). Також можливі спазм жувальних м’язів, дизестезія язика, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Хоча в таких випадках застосовували антигістамінні і бронходилататори, симптоми швидко минають навіть без усякого втручання. Збільшення тривалості інфузії допомагає зменшити частоту проявів цього синдрому. Інколи спостерігались і інші симптоми, а саме: спазм щелепних м’язів, м’язові спазми, скорочення м’язів, мимовільне сіпання м’язів, міоклонус, порушення координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, відчуття стискання в горлі або грудях / тиску / дискомфорту / болю.

Також можливі явища, пов’язані з порушенням функцій черепних нервів, або як ізольовані явища, а саме: птоз повік, диплопія, афонія, дистонія, охриплість, яка іноді описується як параліч голосових зв’язок, дізестезії язика або дизартрії, які іноді називають афазією, невралгія трійчастого нерва, болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, порушення поля зору.

На тлі терапії із застосуванням оксаліплатину також спостерігались і інші симптоми неврологічних порушень, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта. Є повідомлення про ізольовані випадки невриту очного нерва.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату, частота явищ невідома:

Конвульсії. Ішемічні та геморагічні порушення мозкового кровообігу, падіння.

Порушення серцевої діяльності

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Подовження інтервалу QT, яке може призводити до шлуночкової аритмії, включаючи піруетну тахікардію, можливі летальні наслідки (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострий коронарний синдром (включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм та стенокардію у пацієнтів, які отримували Оксаліплатин у поєднанні з 5-ФУ і бевацизумабом).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Дані постмаркетингових досліджень з невідомою частотою виникнення:

Ларингоспазм. Пневмонія та бронхопневмонія, у тому числі з летальними наслідками.

Порушення з боку травної системи

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м², через кожні 2 тижні	Метастатичне захворювання			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин та 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м², через кожні 2 тижні	усіх ступенів	3 ступеня	4 ступеня	усіх ступенів	3 ступеня	4 ступеня
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане застосування для профілактики або лікування сильнодіючих протиблювотних засобів.

Зневоднення, паралітична непрохідність кишечнику, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз та ушкодження нирок можуть бути наслідками діареї/блювання високого ступеня тяжкості, особливо у випадках застосування оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом.

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Ішемія кишечника, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Виразка шлунку та перфорація, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»). Езофагіт.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Рідкісні: синдром синусоїдальної печінкової обструкції, відомий також як вено-оклюзивне захворювання печінки або патологічні прояви такого порушення печінки, в тому числі печінкова пурпура, регенеративна гіперплазія лімфатичних вузлів, перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення активності печінкових трансаміназ.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Рабдоміоліз, включаючи летальні випадки (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Рідкісні: гострий некроз канальців. Гострий інтерстиційний нефрит та гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Досвід постмаркетингового застосування з невідомою частотою виникнення:

Алергічний васкуліт.

Аналоги Оксаліплатин "Ебеве"