ЗГТ необхідно розпочинати винятково з метою лікування симптомів постменопаузи, що негативно впливають на якість життя жінки. Щонайменше 1 раз на рік слід проводити ретельну оцінку користі та ризиків застосування такої терапії у кожної окремої пацієнтки. ЗГТ слід продовжувати, тільки якщо користь переважає ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із застосуванням ЗГТ жінкам з передчасною менопаузою, є обмеженими. Однак, виходячи з нижченаведених показників абсолютного ризику у молодих жінок, співвідношення «користь/ризик» може бути більш сприятливим у жінок молодшого віку порівняно зі старшими пацієнтками.

Медичне обстеження/консультація

Перед початком або відновленням ЗГТ необхідно зібрати докладний індивідуальний та сімейний анамнез кожної пацієнтки. Керуючись отриманими даними, враховуючи протипоказання та особливості застосування, необхідно провести клінічне обстеження (в тому числі органів малого таза і молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити регулярні медичні огляди, частота і характер яких залежать від індивідуальних факторів ризику. Жінки також мають бути поінформовані щодо змін у молочних залозах, при виявленні яких вони повинні звернутися до свого лікаря (див. нижче «Рак молочної залози»). Дослідження, включаючи методи візуалізації, такі як мамографія, необхідно проводити відповідно до чинних стандартів обстеження та клінічних потреб кожної жінки.

Пацієнтки, які страждають на пролактиному, потребують ретельного медичного нагляду (включаючи регулярну перевірку рівня пролактину).

Стани, що потребують спостереження

Пацієнтки, які мають будь-яке із зазначених нижче захворювань на даний момент або в анамнезі, у яких спостерігалося його погіршення протягом вагітності або попередньої гормональної терапії, повинні перебувати під ретельним наглядом. Це також стосується випадків, коли будь-який стан або захворювання із вказаних нижче з’являється вперше або загострюється під час ЗГТ препаратом Клімен®:

лейоміома матки або ендометріоз;
наявність факторів ризику розвитку тромбоемболії (див. нижче);
наявність факторів ризику розвитку естрогензалежних пухлин, наприклад випадки раку молочної залози у родичів першого ступеня;
артеріальна гіпертензія;
захворювання печінки (у рідкісних випадках після вживання гормональних речовин спостерігали доброякісні пухлини печінки, рідше — злоякісні пухлини печінки; у поодиноких випадках ці пухлини призвели до небезпечних для життя внутрішньочеревних крововиливів);
цукровий діабет, із судинними ускладненнями або без;
жовчнокам’яна хвороба;
мігрень або (сильні) головні болі;
системний червоний вовчак (СЧВ);
епілепсія;
астма;
гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
мастопатія або інші доброякісні захворювання молочних залоз;
розсіяний склероз;
синдром Дубіна — Джонсона або синдром Ротора (див. нижче);
серповидноклітинна анемія;
ідіопатична жовтяниця вагітних або тяжкий свербіж протягом вагітності чи гестаційний герпес в анамнезі;
хорея Сиденгама;
важке ожиріння;
мала хорея.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенне застосування естрогенів може спричиняти появу або погіршення симптомів ангіоневротичного набряку.

Підстави для негайної відміни терапії

Лікування слід негайно припинити у разі виявлення будь-якого з протипоказань, а також у разі наявності зазначених нижче станів:

жовтяниця або погіршення функції печінки;
значне підвищення артеріального тиску;
вагітність;
симптоми тромбозу або підозра на тромбоз;
посилення інтенсивності епілептичних нападів;
раптові прояви порушень сприйняття (наприклад, зорові розлади, слухові розлади);
гіперплазія ендометрія та рак ендометрія;
рецидив холестатичної жовтяниці або холестатичного свербежу, що спостерігалися вперше протягом вагітності або при попередньому застосуванні статевих стероїдів;
часті та незвично сильні головні болі, що виникають вперше, або інші симптоми, що можуть бути продромальними ознаками порушень мозкового кровообігу.

Можливе синергетичне збільшення ризику тромбозу у жінок, у яких мають місце декілька факторів ризику одночасно або один із факторів ризику проявляється надмірно. У такому випадку ризик може бути більшим, ніж при наявності декількох факторів ризику одночасно. ЗГТ не слід призначати у разі негативного співвідношення «користь/ризик».

Гіперплазія ендометрія та рак

У жінок зі збереженою маткою ризик гіперплазії ендометрія та раку підвищується впродовж відносно тривалої монотерапії естрогенами. Залежно від періоду застосування та дози естрогенів, повідомлялося про збільшення ризику розвитку раку ендометрія у жінок, які використовують монотерапію естрогенами, у 2–12 разів порівняно з жінками, які не застосовують ЗГТ (див. розділ «Побічні реакції»). Після завершення лікування підвищений ризик може зберігатися протягом щонайменше 10 років.

Супутнє циклічне застосування прогестагену курсами принаймні по 12 днів на місяць або 28-денний цикл застосування, або безперервна терапія з використанням естрогену і прогестагену у жінок зі збереженою маткою нейтралізує надмірний ризик, пов’язаний з монотерапією естрогенами.

Що стосується послідовних призначень препаратів ЗГТ із додатковим застосуванням прогестагену тільки впродовж 10 днів, немає достатніх даних, які б свідчили, що отримуваний захист ендометрія за допомогою прогестагену є аналогічним захисту, що забезпечується при 12-денному застосуванні прогестагену.

Протягом декількох перших місяців лікування можуть виникати міжменструальні кровотечі та кровомазання. У випадку частих, постійних або періодичних нерегулярних кровотеч або якщо кровотеча виникла через деякий час упродовж терапії чи зберігається після закінчення прийому препарату, необхідно провести обстеження з метою виявлення причин такої кровотечі та, у разі потреби, виконати біопсію ендометрія для виключення наявності злоякісних пухлин ендометрія.

Некомпенсована стимуляція естрогенами може призвести до передзлоякісного або злоякісного переродження залишкових осередків ендометріозу. У випадках, коли гістеректомія проводилася з метою хірургічного лікування ендометріозу, рекомендується прийом прогестагенів як доповнення до замісної терапії естрогенами, особливо якщо виявлено залишкові явища ендометріозу.

Рак молочної залози

Сучасні дані свідчать про загальне збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які отримують комбінації естрогену і прогестагену, що залежить від тривалості терапії. Це також може стосуватися і ЗГТ з використанням препаратів, що містять тільки естроген.

Комбінована терапія препаратами, що містять естроген і прогестаген

У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження WHI та в епідеміологічних дослідженнях відзначали стійке підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовували естроген-прогестагенові комбінації у складі ЗГТ. Підвищення ризику спостерігалося приблизно через 3 роки (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування препаратами, що містять тільки естроген

У ході дослідження WHI не відзначали підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які отримували монотерапію естрогенами. Як правило, в обсерваційних дослідженнях із вивчення монотерапії естрогенами ризик виникнення раку молочної залози дещо підвищувався, проте набагато менше, ніж у жінок, які користувалися комбінаціями естрогенів і прогестагенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Підвищений ризик проявляється через декілька років застосування, а повертається до початкових вікових показників упродовж декількох років (максимум п’яти) після закінчення лікування.

ЗГТ, особливо комбінована терапія із застосуванням естрогенів та прогестагенів, підвищує щільність знімків при мамографічних дослідженнях, що може у деяких випадках негативно впливати на радіологічне детектування раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (щонайменше впродовж 5–10 років) застосування монопрепаратів естрогенів для ЗГТ асоціюється з незначним підвищенням ризику розвитку раку яєчників (див. розділ «Побічні реакції»). Результати деяких досліджень, у тому числі WHI, вказують, що відповідний ризик, пов’язаний із тривалим застосуванням комбінованої ЗГТ, є аналогічним або дещо нижчим (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ асоціюється з підвищенням ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), особливо тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Вірогідність розвитку ВТЕ є вищою протягом першого року ЗГТ, ніж упродовж наступних років (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з тромбофілією в анамнезі мають підвищений ризик виникнення ВТЕ. Застосування ЗГТ може ще більше посилити цей ризик і тому протипоказане таким пацієнтам (див. розділ «Протипоказання»).

До факторів ризику, що загальновідомо пов’язані з ВТЕ, належать: застосування естрогенів, літній вік, великі оперативні втручання, тривалі періоди іммобілізації, надмірна маса тіла (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Питання про можливу роль варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ залишається суперечливим.

Після хірургічних втручань, як і для всіх пацієнтів, які перенесли операцію, слід розглянути можливість застосування профілактичних заходів з метою попередження ВТЕ. Якщо після планової операції рекомендується тривала іммобілізація, застосування ЗГТ слід припинити за 4–6 тижнів до втручання. Лікування можна починати знову тільки після повного відновлення рухового режиму у жінки.

Жінок, які не мають в анамнезі ВТЕ, доцільно перевірити на наявність тромбофілії, якщо їх родичі першого ступеня мали ВТЕ у молодому віці. Перед початком скринінгу пацієнтки повинні бути поінформовані про обмежену прогностичну цінність цієї процедури (можуть бути виявлені тільки деякі порушення, що призводять до тромбофілії). Застосування ЗГТ протипоказане, якщо встановлено тромбофілічний розлад та у сімейному анамнезі пацієнтки наявні випадки тромбозу або якщо виявлено серйозний тромбофілічний стан (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S та/або протеїну С чи їх комбінацію).

Перед початком застосування ЗГТ у жінок, які проходять безперервну терапію антикоагулянтами, необхідно провести ретельну оцінку співвідношення «користь/ризик».

У разі виникнення ВТЕ після початку застосування ЗГТ прийом лікарського засобу потрібно відмінити. Пацієнтки мають бути поінформовані про необхідність негайно повідомляти лікаря при появі у них симптомів, що можуть вказувати на тромбоемболію (в тому числі болісний набряк нижньої кінцівки, раптовий біль у грудній клітині, задишка).

Ішемічна хвороба серця

У ході рандомізованих контрольованих досліджень не виявлено свідчень, що комбінована ЗГТ з естрогеном та прогестагеном або терапія тільки естрогенами має протективні властивості щодо розвитку інфаркту міокарда, незалежно від наявності у жінок ішемічної хвороби серця.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується на тлі комбінованої ЗГТ із застосуванням естрогену та прогестагену. Оскільки початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків цього захворювання, що зумовлені застосуванням ЗГТ з естрогеном та прогестагеном, є дуже незначною у здорових жінок у пременопаузі. Однак ця кількість зростає зі збільшенням віку.

Монотерапія естрогенами

У ході рандомізованих контрольованих досліджень не виявлено свідчень про підвищення ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок, яким проведено гістеректомію, та які отримують монотерапію естрогенами.

Інсульт

Застосування комбінованої естроген-прогестагенової терапії та монотерапії естрогенами асоціюється з підвищенням ризику розвитку інсульту у майже 1,5 раза. Відносний ризик не залежить від віку та часу, що пройшов після настання менопаузи. Однак, оскільки початковий ризик інсульту значною мірою залежить від віку пацієнток, у жінок, які отримують ЗГТ, зі збільшенням віку загальний ризик розвитку інсульту зростає (див. розділ «Побічні реакції»).

Пухлини печінки

Після застосування гормональних речовин, які містяться у препаратах для ЗГТ, у поодиноких випадках спостерігався розвиток доброякісних, а ще рідше — злоякісних пухлин печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли внутрішньочеревні кровотечі, що загрожували життю. При болях у верхній частині живота, збільшенні печінки або ознаках внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці варто врахувати імовірність наявності пухлини печінки.

Можливий вплив на новонароджених чоловічої статі

Незважаючи на неможливість екстраполяції на людину результатів досліджень з вивчення репродуктивної токсичності, що проводилися на тваринах, слід враховувати той факт, що застосування лікарського засобу Клімен® на гормончутливому етапі диференціації статевих органів (приблизно з 45-ї доби вагітності або через 59 днів після початку останньої менструальноподібної кровотечі) може спричиняти явище фемінізації у плодів чоловічої статі.

Під час спостереження за новонародженими, матері яких у період вагітності застосовували ципротерону ацетат, не було виявлено жодних ознак фемінізації. Незважаючи на це, вагітність є протипоказанням до застосування препарату Клімен®.

Інші патологічні стани

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі; відповідно пацієнтки з порушенням функції серця або нирок потребують ретельного нагляду. Через можливість підвищення рівня циркулюючих діючих речовин лікарського засобу Клімен® у плазмі крові слід забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнток з термінальною стадією ниркової недостатності.

Жінки з гіпертригліцеридемією повинні перебувати під ретельним наглядом під час проведення ЗГТ естрогенами або комбінацією естрогенів та прогестагенів; у поодиноких випадках повідомлялося про значне підвищення рівня тригліцеридів плазми крові з наступним розвитком панкреатиту за аналогічних обставин на тлі застосування терапії естрогенами.

Естрогени спричиняють підвищення концентрації тироксин-зв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до збільшення загального рівня циркулюючих тиреоїдних гормонів, які визначаються показниками білково-зв’язаного йоду (БЗЙ), рівнем Т4 (вимірюється шляхом аналізу із використанням колонок або радіоімунного аналізу) або Т3 (вимірюється за допомогою радіоімунного аналізу). Захват Т3 зменшується, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних Т3 і Т4 не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові, таких як кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну (КЗГ) та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ) можуть зростати, що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати рівні інших білків плазми крові (ангіотензиногену/субстрату реніну, альфа 1-антитрипсину, церулоплазміну).

Застосування ЗГТ не поліпшує когнітивні функції. Немає свідчень, що застосування тривалої комбінованої ЗГТ або монотерапії естрогенами підвищує ризик розвитку деменції у жінок, які на момент початку лікування були віком від 65 років.

Лейоміоми матки (міоми) можуть збільшуватися у розмірі під впливом естрогенів. Якщо це спостерігається, то лікування слід припинити.

У ході двох клінічних досліджень безперервно з комбінованими кон’югованими естрогенами та медроксипрогестерону ацетатом (МПА) було виявлено можливе підвищення ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) протягом першого року застосування та відсутність переваг після того. У ході одного клінічного дослідження лише з кон’югованими естрогенами виявлено потенційне зниження частоти ІХС у жінок віком 50–59 років та відсутність переваг у загальної кількості популяції дослідження. Як другий наслідок, у ході двох клінічних досліджень лише з кон’югованими естрогенами або у комбінації з МПА спостерігалося підвищення ризику інсульту на 30–40%.

Не відомо чи отримані дані можна також застосовувати для інших препаратів ЗГТ або непероральних шляхів введення.

Не було встановлено зв’язку між ЗГТ та розвитком артеріальної гіпертензії. Повідомлялося про незначні підвищення артеріального тиску у жінок, які проходили ЗГТ, але клінічно значущі підвищення зустрічаються рідко. Однак, якщо в окремих випадках протягом ЗГТ реєструються стабільні високі цифри артеріального тиску, слід розглянути можливість припинення ЗГТ.

Ретельне спостереження необхідне за пацієнтками з нетяжкими порушеннями функції печінки, включаючи гіпербілірубінемію, таку як синдром Дубіна — Джонсона або синдром Ротора, а також необхідно проводити періодичний контроль показників функції печінки. У разі погіршення показників функції печінки слід припинити ЗГТ.

Хоча ЗГТ може вплинути на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, загалом зміна терапії пацієнткам із цукровим діабетом, які проходять ЗГТ, не потрібна. Але протягом ЗГТ необхідно проводити ретельний моніторинг стану здоров’я жінок, хворих на цукровий діабет.

У деяких пацієнток на тлі ЗГТ можуть з’явитися небажані прояви естрогенної стимуляції, наприклад аномальна маточна кровотеча. Часті або постійні маточні кровотечі протягом лікування є показанням для проведення комплексної оцінки стану ендометрія.

Фіброзні пухлини матки (міоми) можуть збільшуватися у розмірі під впливом естрогенів. Якщо це спостерігається, лікування слід припинити.

Пацієнткам із пролактиномою необхідний ретельний медичний нагляд (включаючи періодичне визначення рівня пролактину).

Рекомендується припинити лікування, якщо під час терапії спостерігався рецидив ендометріозу.

Відомо, що естрогени збільшують літогенність жовчі. Деякі жінки схильні до розвитку жовчнокам’яної хвороби під час лікування естрогенами.

У деяких випадках може спостерігатися хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. При проходженні курсу ЗГТ жінкам, схильним до виникнення хлоазми, варто уникати перебування на сонці чи ультрафіолетового опромінення.

Повідомлялося про виникнення менінгіоми (одиночної та множинної) у зв’язку із застосуванням ципротерону ацетату, особливо у високих дозах від 25 мг та протягом тривалого часу. Якщо у пацієнта встановлено діагноз менінгіома, будь-яке лікування, що містить ципротерон, включаючи Климен®, необхідно зупинити, як запобіжний захід.

Клімен® не слід застосовувати як контрацептивний засіб, також він не захищає від ВІЛ. За потреби слід використовувати негормональні методи контрацепції (окрім календарного методу Огіно — Кнауса та температурного методу).

Клімен® містить лактозу та сахарозу, гліцерин.

Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, фруктози, порушенням всмоктування глюкози-галактози, дефіцитом лактази або сахарази-ізомальтази не повинні застосовувати лікарський засіб Клімен®.

Гліцерин може посилити абдомінальний біль у пацієнток, які страждають на синдром подразненого кишечнику. Таким пацієнткам рекомендується застосовувати препарат з обережністю.

Аналоги Клімен®