В окремих пацієнтів фактори ризику розвитку токсичної дії іфосфаміду та її наслідків, описані в цьому та в інших розділах, можуть прирівнюватися до протипоказань. У таких ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка ризику та очікуваних переваг від застосування препарату. У разі розвитку небажаних реакцій, залежно від їх тяжкості, може виникнути необхідність у зміні дозування або припиненні лікування.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Лікування іфосфамідом може спричинити мієлосупресію і значне пригнічення імунних реакцій, що може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань, включаючи пневмонії, а також інших бактеріальних грибкових, вірусних, паразитарних інфекцій, сепсису та септичного шоку. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з розвитком мієлосупресії в результаті застосування іфосфаміду.

Мієлосупресія, індукована застосуванням іфосфаміду, може призводити до розвитку лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (пов’язаної з підвищеним ризиком розвитку кровотеч) та анемії.

Застосування іфосфаміду, як правило, супроводжується подальшим зниженням кількості лейкоцитів. Максимальне зниження кількості лейкоцитів зазвичай настає приблизно на другому тижні застосування препарату. Потім кількість лейкоцитів знову підвищується.

Ризик розвитку мієлосупресії залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування однієї високої дози порівняно з таким при фракційному введенні препарату.

Ризик розвитку мієлосупресії збільшується у пацієнтів з цукровим діабетом або зі зниженою функцією нирок.

Можлива реактивація латентних інфекцій. У пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про реактивацію різних вірусних інфекцій.

У деяких випадках нейтропенії може бути доцільним (на розсуд лікаря, який призначає лікування) проведення антимікробної профілактики.

У разі розвитку нейтропенічної лихоманки потрібно призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати.

Рекомендується проведення ретельного моніторингу гематологічних показників. Кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівні гемоглобіну потрібно визначати перед кожним застосуванням препарату та через певні проміжки часу після застосування препарату.

Іфосфамід слід застосовувати з обережністю абсолютно усім пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку, імуносупресією тяжкого ступеня і при наявності інфекції.

Енцефалопатія та токсичний вплив на центральну нервову систему

Застосування іфосфаміду може стати причиною енцефалопатії та призвести до розвитку інших нейротоксичних ефектів.

Індукований іфосфамідом токсичний вплив на ЦНС може проявитися впродовж періоду від декількох годин до декількох днів після першого введення препарату і в більшості випадків зникає протягом 48-72 годин після припинення застосування іфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого часу. Іноді одужання було неповним. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з токсичним впливом препарату на ЦНС. У разі розвитку токсичного впливу на ЦНС застосування іфосфаміду слід припинити.

Прояви токсичної дії на ЦНС, про які повідомлялося під час лікування іфосфамідом, включають сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, нечіткість зору, психотичну поведінку, екстрапірамідні симптоми, нетримання сечі, судоми.

Токсичний вплив на ЦНС вочевидь має дозозалежний характер. Фактори ризику розвитку асоційованої з іфосфамідом енцефалопатії включають гіпоальбумінемію, порушення ниркової функції, поганий функціональний статус, захворювання органів малого таза (наприклад наявність пухлини в нижній ділянці живота, об’ємне захворювання черевної порожнини) та попередню або супутню нефротоксичну терапію, включаючи цисплатин. Через наявність потенціалу щодо розвитку додаткових ефектів лікарські засоби, (такі як протиблювотні, седативні, наркотичні або антигістамінні препарати), або речовини (такі як алкоголь), що діють на ЦНС, слід застосовувати з особливою обережністю або, якщо це необхідно, їх застосування потрібно припинити у разі розвитку енцефалопатії, індукованої застосуванням іфосфаміду.

За станом пацієнтів, які отримують іфосфамід, слід ретельно спостерігати щодо виникнення симптомів енцефалопатії, особливо тих, хто має підвищений ризик розвитку енцефалопатії.

Можливе застосування метиленового синього для лікування та профілактики енцефалопатій, пов’язаних із застосуванням іфосфаміду, однак ця терапія не вивчена у клінічних дослідженнях.

Зареєстровані випадки рецидиву токсичного впливу препарату на ЦНС після декількох звичайних курсів лікування.

Кардіотоксичність, застосування препарату пацієнтам із серцевими захворюваннями

Прояви кардіотоксичності, про які повідомлялося при лікуванні іфосфамідом, включають надшлуночкову або шлуночкову аритмії, у тому числі передсердну/надшлуночкову тахікардію, фібриляцію передсердь, шлуночкову тахікардію без пульсу; зниження вольтажу QRS-сегмента і зміни ST-сегмента або Т-хвилі; токсичну кардіоміопатію, що призводить до розвитку серцевої недостатності із застоєм і артеріальною гіпотензією; ексудативний перикардит, фібринозний перикардит і епікардіальний фіброз.

Надходили повідомлення про розвиток пов’язаної із застосуванням іфосфаміду кардіотоксичності з летальним наслідком.

Ризик розвитку кардіотоксичних ефектів залежить від дози препарату. Він підвищений у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування іншими кардіотоксичними препаратами або променеву терапію в ділянку серця, і, можливо, у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Особливу обережність слід проявляти при застосуванні іфосфаміду пацієнтам із факторами ризику розвитку кардіотоксичності і пацієнтам з існуючими раніше хворобами серця.

Ниркова і уротеліальна токсичність

Іфосфамід чинить нефротоксичну і уротоксичну дію.

Клубочкову і тубулярну функції нирок потрібно оцінити і перевірити до початку терапії, а також під час і після лікування.

Осад сечі необхідно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та щодо інших ознак уро/нефротоксичності.

Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій, а також інших лабораторних показників, придатних для виявлення нефротоксичності та уротеліальної токсичності.

Потрібно застосовувати, як показано, відповідну замісну терапію.

Нефротоксичні ефекти

Випадки ниркового паренхіматозного і тубулярного некрозу були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом.

Випадки порушення функції нирок (клубочкової і тубулярної) після введення іфосфаміду є дуже частими. Прояви включають зниження швидкості клубочкової фільтрації та підвищення сироваткових рівнів креатиніну, протеїнурію, ензимурію, циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурію і глюкозурію, а також нирковий тубулярний ацидоз. Повідомлялося також про випадки синдрому Фанконі, ниркового рахіту і уповільнення росту у дітей, а також про випадки остеомаляції у дорослих.

Дисфункція дистальних канальців порушує здатність нирок концентрувати сечу.

У разі застосування іфосфаміду повідомлялося про розвиток синдрому, що нагадує SIADH (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону).

Під час лікування, а також впродовж місяців або навіть років після припинення лікування можуть стати очевидними канальцеві ураження.

Клубочкова або канальцева недостатність може минути з часом, залишитися стабільною або прогресувати протягом декількох місяців або років навіть після завершення лікування іфосфамідом. Були зареєстровані випадки гострого тубулярного некрозу, гострої ниркової недостатності, хронічної ниркової недостатності, яка була вторинною стосовно лікування іфосфамідом; також був задокументований випадок нефротоксичності з летальним наслідком.

Ризик розвитку клінічних проявів нефротоксичності збільшується у зв’язку з, наприклад, високими кумулятивними дозами іфосфаміду; порушеннями ниркової функції, які існували раніше; попереднім або одночасним лікуванням потенційно нефротоксичними препаратами; молодшим віком дітей (особливо до 5 років); зниженням резерву нефронів як у пацієнтів з пухлинами нирок, так і у пацієнтів, яким проводилося опромінювання нирок або була виконана одностороння нефректомія.

Ризики і переваги, очікувані від лікування іфосфамідом, повинні бути ретельно зважені при розгляді питання про застосування іфосфаміду пацієнтам із порушеннями функції нирок, які існували раніше, або зі зниженим резервом нефронів.

Уротеліальні ефекти

Застосування іфосфаміду пов’язане з розвитком уротоксичних ефектів, які можна зменшити шляхом профілактичного застосування месни.

Повідомлялося про виникнення геморагічного циститу, що вимагає переливання крові у результаті застосування іфосфаміду.

Ризик розвитку геморагічного циститу залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування разових високих доз порівняно з таким при фракційному введенні препарату.

Надходили повідомлення про випадки геморагічного циститу після застосування одноразової дози іфосфаміду.

Перед початком лікування необхідно виключити або усунути всі види обструкцій сечових шляхів (див. розділ «Протипоказання»).

З метою прискорення діурезу для зниження ризику токсичної дії препарату на сечовивідні шляхи під час або відразу після введення препарату в організм повинна надходити (внутрішньо або у вигляді інфузії) адекватна кількість рідини.

Для профілактики геморагічного циститу іфосфамід необхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.

Іфосфамід слід застосовувати з обережністю абсолютно всім пацієнтам з активними інфекціями сечовивідних шляхів.

Променева терапія в минулому чи супутньо застосовувана променева терапія для лікування захворювань сечового міхура або лікування бусульфаном можуть збільшити ризик розвитку геморагічного циститу.

Повідомлялося про такі прояви уротоксичності цитофосфаміду, іншого цитотоксичного агента оксазафосфорину: уротеліальна токсичність з летальним наслідком, а також необхідність цистектомії через розвиток фіброзу, кровотечі або вторинних злоякісних новоутворень; геморагічний цистит (у тому числі тяжкі форми, що супроводжуються виразками і некрозом); гематурія, яка може бути тяжкою і рецидивуючою (зазвичай гематурія проходить через кілька днів після припинення лікування, однак вона може і зберігатися); ознаки уротеліального подразнення (наприклад сечовипускання, що супроводжується болем, відчуття неповного випорожнення сечового міхура, часте сечовипускання, ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, зниження ємності сечового міхура, розвиток телеангіектазії та ознак хронічного подразнення сечового міхура; пієліт і уретерит.

Генотоксичність

Іфосфамід чинить генотоксичну і мутагенну дію на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом.

Чоловікам рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції протягом 6 місяців після закінчення терапії.

Дані, отримані у ході проведення на тваринах досліджень циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, показують, що вплив препарату на ооцити під час фолікулярного розвитку може призвести до зниження частоти випадків імплантацій і життєздатної вагітності та до підвищення ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у разі передбачуваного запліднення або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може тривати більше ніж 12 місяців. Сексуально активні жінки та чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом цього періоду.

Пацієнти жіночої статі

У пацієнток, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про випадки аменореї. Крім того, у разі застосування циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, повідомлялося про випадки олігоменореї.

Ризик тривалої аменореї, спричиненої хіміотерапією, збільшується у жінок старшого віку.

У дівчат, які отримували лікування іфосфамідом у препубертатному віці, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки зі збереженням регулярного менструального циклу.

У дівчат, які отримували лікування іфосфамідом у препубертатному віці, згодом відтворюється здатність до зачаття.

Дівчата, у яких функція яєчників після завершення лікування була збережена, мають підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи.

Пацієнти чоловічої статі

У чоловіків, які одержували лікування іфосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія.

Сексуальна функція і лібідо, як правило, у цих пацієнтів не порушуються.

У хлопчиків, які отримували лікування іфосфамідом у препубертатному віці, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але при цьому можливі олігоспермія або азооспермія.

Можливий деякий ступінь атрофії яєчок.

У деяких пацієнтів азооспермія може бути оборотною, але відновлення функції сперматогенезу можливе протягом декількох років після припинення терапії.

Згодом чоловіки, які отримували лікування іфосфамідом, зачинали дітей.

Легенева токсичність

У разі лікування іфосфамідом були зареєстровані випадки інтерстиціального пневмоніту та фіброзу легенів. Також повідомлялося про інші форми легеневої токсичності. Були зареєстровані випадки легеневої токсичності, яка призводила до розвитку дихальної недостатності та летального наслідку.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і у всіх інших випадках цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідом характеризується ризиком виникнення вторинних пухлин і їх провісників у вигляді віддалених ускладнень.

Ризик мієлодиспластичних змін із прогресуванням деяких із них до гострих лейкозів збільшується. Інші злоякісні новоутворення, про які повідомлялося після застосування іфосфаміду або схем лікування з іфосфамідом, включають лімфому, рак щитовидної залози і саркому.

Вторинні злоякісні новоутворення можуть розвинутися через декілька років після припинення хіміотерапії.

Про виникнення злоякісних новоутворень також повідомлялося після впливу in utero циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів.

Венооклюзивне захворювання печінки

У разі застосування хіміотерапії, яка включала іфосфамід, повідомлялося про випадки венооклюзивного захворювання печінки, також це захворювання є відомим ускладненням у разі застосування циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату групи оксазафосфоринів.

Анафілактичні/анафілактоїдні реакції, перехресна чутливість

У зв’язку із застосуванням іфосфаміду були зареєстровані випадки анафілактичних/анафілактоїдних реакцій.

Надходили повідомлення про перехресну чутливість між цитотоксичними препаратами групи оксазафосфоринів.

Порушення загоєння ран

Іфосфамід може уповільнювати нормальне загоєння ран.

Алопеція

Алопеція є дуже поширеним дозозалежний явищем, що виникає у результаті застосування іфосфаміду.

Алопеція, індукована хіміотерапією, може прогресувати до облисіння.

Волосся може вирости знову, хоча воно може відрізнятися за текстурою чи кольором.

Нудота і блювання

Застосування іфосфаміду може спричинити нудоту і блювання.

Щодо профілактики і зменшення інтенсивності нудоти і блювання необхідно взяти до уваги сучасні керівництва із застосування протиблювотних лікарських засобів.

Вживання алкоголю може збільшити інтенсивність спричинених хіміотерапією нудоти і блювання.

Стоматит

Застосування іфосфаміду може спричинити розвиток стоматиту (запалення слизової оболонки порожнини рота).

Щодо профілактики і зменшення проявів стоматиту необхідно взяти до уваги сучасні керівництва.

Паравенозне введення препарату

Цитотоксична дія іфосфаміду спостерігається після його активації, яка проходить в основному в печінці. Таким чином, ризик ураження тканин у результаті випадкового паравенозного введення препарату низький.

У разі випадкового паравенозного введення іфосфаміду інфузію слід негайно припинити, позасудинний розчин іфосфаміду необхідно аспірувати за допомогою канюлі в місці, де це сталося; також потрібно вжити інших заходів у разі необхідності.

Застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок

У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення плазмових рівнів іфосфаміду та його метаболітів, а отже, до збільшення токсичності (зокрема нейротоксичності, нефротоксичності, гематотоксичності), і це необхідно враховувати при визначенні режиму дозування для таких пацієнтів.

Застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки

Порушення функції печінки, особливо тяжкого ступеня, можуть бути пов’язані зі зниженням активації іфосфаміду. Це може призвести до зміни ефективності лікування іфосфамідом. Це необхідно враховувати при виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.

Діагнози, при яких застосовують Холоксан® 1 г

Діагнози, при яких застосовують Холоксан^{^®} 1 г