Інфекції шлунково-кишкового тракту представляють собою серйозну проблему в усьому світі. У структурі гострої діареї (тривалістю менше 1 тиж) інфекційні ураження ШКТ відмічають у 65–80% випадків (Begovic B., 2016). Сьогодні лікування діареї переважно асоційоване із симптоматичною терапією, яка включає регідратацію відповідно до ступеня зневоднення, у тому числі складними сольовими розчинами, дієту та використання пробіотиків. Проте включення у схему антибактеріальних препаратів з відповідним спектром дії дозволяє значно скорочувати тривалість захворювання (з 5–7 до 1–2 днів).
Оптимальним вибором у лікуванні гострої діареї інфекційної етіології є антибактеріальні препарати з мінімальною абсорбцією, оскільки вони діють лише у просвіті кишечнику і не чинять системної дії. Це забезпечує їх вищу ефективність та одночасно безпеку. Окрім того, така локальна дія виключає згубний вплив антибактеріальних препаратів на мікрофлору за межами ШКТ.
Одним із таких препаратів є Ентерофурил, який відповідно до АТС-класифікації відноситься до групи протимікробних лікарських засобів, що використовуються для лікування кишкових інфекцій.

Механізм дії Ентерофурилу та його клінічне використання

Терапевтичні ефекти Ентерофурилу забезпечуються його діючою речовиною — ніфуроксазидом. Антимікробні та антипаразитарні властивості цього препарату, так само як і інших нітрофуранів, пов’язані з азотною групою (NO2) у структурі його молекули. Препарат пригнічує дихальні ланцюги та цикл трикарбонових кислот мікроорганізмів, блокуючи активність дегідрогеназ. Окрім того, він здатний руйнувати клітинну мембрану збудника та знижувати продукцію екзотоксинів. Ефективний проти таких мікроорганізмів, як Streptococcus pyogenes, Staphylococcus pyogenes, E. coli, Salmonellae spp., Shigellae spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp. (Begovic B., 2016). Ніфуроксазид практично не всмоктується у ШКТ — більше 99% препарату залишається у просвіті кишечнику. У стінці кишечнику відбувається і його біотрансформація. У підсумку з калом виділяється близько 20% незміненої речовини, решта — її метаболіти. У стандартних терапевтичних дозах у ніфуроксазиду переважає бактеріостатична дія, а якщо дозу підвищити — бактерицидна (Vanhoof R., 1981). Такий широкий спектр дії та відсутність системного ефекту роблять можливим емпіричне призначення Ентерофурилу до уточнення збудника діареї. Слід зауважити, що ніфуроксазид також чинить певний позитивний ефект при діареї вірусного генезу, оскільки перешкоджає приєднанню бактеріальної суперінфекції, активує імунну відповідь та сприяє регенерації слизової оболонки ШКТ. Також дуже важливо, що ніфуроксазид навіть при тривалому застосуванні не порушує баланс нормальної кишкової мікрофлори (Buisson Y., 1989).
Перш за все ніфуроксазид використовується для лікування бактеріальної дизентерії та харчової токсикоінфекції (Bulbulović-Telalbasić S., 1991) у дорослих (Bourée P., 1989) та дітей (Lapeyre-Mestre M., 2004). Однією з основних причин його призначення є діарея мандрівників — своєрідна кишкова інфекція, яка спостерігається у європейців після поїздок до Африки або Азії (Meuris B., 1995). Також можна використовувати ніфуроксазид для профілактики цього захворювання, якщо у людини попереду поїздка в регіон, де спостерігаються спалахи холери або інших кишкових інфекцій (Scarpignato C., 1995).
Окрім того, помірна активність ніфуроксазиду проти Giardia lamblia дозволяє лікувати не тільки бактеріальне, а й паразитарне ураження кишечнику (Cedillo-Rivera R., 1992).
Рекомендовано використовувати ніфуроксазид для лікування діареї, пов’язаної з пригніченням нормальної кишкової мікрофлори на фоні попередньої системної антибіотикотерапії.
Ентерофурил також призначається в якості компонента ерадикаційної терапії при хронічних запальних захворюваннях верхніх відділів ШКТ (Щербаков П.Л. и соавт., 2011).
Існує досвід ефективного лікування хронічної діареї, викликаної Isospora belli, у пацієнтів зі СНІДом (Meyohas M.C., 1990).
Перспективним вважається використання ніфуроксазиду та його похідних у лікуванні захворювань, викликаних MRSA (Fernandes M.B., 2012), а також у лікуванні хвороби Шагаса — специфічного південноамериканського інфекційного захворювання, що викликається Trypanosoma cruzi (Palace-Berl F., 2015). Очікування терапевтичного ефекту базується на властивості препарату інгібувати ліпоаміддегідрогеназу, трипанотионредуктазу та глутатіонредуктазу — ключові ферменти біохімічних процесів цього внутрішньоклітинного паразита (Blumenstiel K., 1999).
Окрім того, відмічається певна роль ніфуроксазиду в профілактиці колоректального раку при лікуванні багаторазових кишкових інфекцій (Duffour J., 2002).
Хоча ніфуроксазид використовується для лікування інфекційної діареї з 1966 р., у нього є й інші сфери застосування (Bailly C., 2019). Наприклад, перспективним напрямком є використання його в онкології в якості засобу для таргетної терапії (Misra S.K., 2017). Дослідженнями доведена протиракова активність ніфуроксазиду. Це стосується у першу чергу раку товстої кишки. У 2008 р. було виявлено, що препарат ефективно інгібує метастазування пухлини в легені та черевну порожнину завдяки своєму впливу на шлях передачі сигналу Stat3 (відповідає за клітинний апоптоз, проліферацію клітин та ангіогенез) — він перешкоджає міграції ракових клітин та їх інвазії, гальмуючи фосфорилювання Stat 3 тирозинових залишків, а також руйнуючи каспазу-3 та пригнічуючи експресію Bcl-1. У результаті знижується життєздатність клонів пухлинних клітин — знижується індекс проліферації, індукується апоптоз пухлинних клітин та порушується процес метастазування. Окрім того, стимулюється імунна протипухлинна відповідь — зростає інфільтрація пухлинної маси CD8+ Т-лімфоцитами. Ці ефекти ніфуроксазиду є дозозалежними (Ting-Hong Y., 2017).
Аналогічно ніфуроксазид впливає на клітини раку молочної залози. Окрім описаних для колоректального раку механізмів дії, у цьому випадку спостерігається ще й інгібування експресії матричних металопротеїназ ММР-2 та ММР-9, що забезпечують процес інвазії ракових клітин (Yang F., 2015).
Ніфуроксазид також може використовуватися для лікування меланоми. Окрім уже згаданих механізмів впливу на пухлину, відмічається здатність препарату переривати процес мітозу у фазі G2/M, наслідком чого буде загибель пухлинної клітини. Селективне зв’язування з різними фракціями альдегіддегідрогенази (Peterson R.T., 2018) різко знижує потенціал підтримання клонів пухлино-ініціюючих стовбурових клітин (Sarvi S., 2018). Також імунна протипухлинна відповідь стимулюється за рахунок збільшення кількості мієлоїдних супресорних клітин (Youngxia Z., 2016). Подібні ефекти спостерігаються також щодо клітин папілярної карциноми щитоподібної залози (Hu Y., 2019).
Описаний і досвід його використання в лікуванні гепатоцелюлярної карциноми (Zhao T., 2017), остеосаркоми (Luo Y., 2019), множинної мієломи (Nelson E.A., 2008).
Однак необхідно враховувати, що для більшості протипухлинних ефектів ніфуроксазиду потрібен парентеральний шлях його введення для системної дії. В експериментах на тваринах препарат вводять інтраперитонеально, тобто безпосередньо в черевну порожнину. При цьому використовується властивість очеревини активно всмоктувати діючу речовину.
Окрім того, механізм інгібування Stat3 ніфуроксазидом може використовуватися в трансплантології — в експериментах доведено (Jia H., 2017), що при алогенній трансплантації кісткового мозку препарат пригнічує імунологічні реакції типу «трансплантат проти хазяїна» (опосередковані Т-лімфоцитами типів CD4+ та CD25+) і тим самим знижує ризик тяжких посттрансплантаційних ускладнень. Той же механізм забезпечує нефропротекторні властивості препарату при діабетичній нефропатії (Said E., 2018) завдяки усуненню оксидативного стресу та зниженню активності апоптотичних ферментів (каспаза-3/8/9) (Elsherbiny N.M., 2018).

Спосіб використання Ентерофурилу

Для зручності використання Ентерофурил випускається у різних формах — як у капсулах по 100 та 200 мг діючої речовини, так і в суспензії. Стандартна частота прийому становить 4 рази на добу (для дітей віком старше 6 років — 3–4 рази на добу), а загальна тривалість курсу лікування не має перевищувати 7 днів. При цьому для дорослих та дітей віком старше 6 років разова доза становить 200 мг. Ентерофурил у формі капсул використовують у дітей віком старше 6 років. Для дітей віком 2–6 років показаний прийом суспензії по 5 мл 3 рази на добу. Не призначають дітям у віці до 2 років. Якщо дорослий хворий з якихось причин не може вживати препарат у капсулах, то йому призначають суспензію з урахуванням того, що у 5 мл її міститься 200 мг діючої речовини.
Оптимальний ефект від терапії Ентерофурилом буде спостерігатися, якщо грамотно поєднувати його з достатньою кількістю рідини (оральна чи парентеральна регідратація), а також із дієтою та використанням пробіотиків, які дозволяють швидше відновити кишкову мікрофлору. Дієта має включати лише щадні продукти з помірною кількістю клітковини, оскільки велика її кількість може механічно подразнювати і без того пошкоджену слизову оболонку кишечнику. Також необхідно розуміти, що одночасне вживання сорбентів значно знижує ефективність антибактеріальної терапії.

Особливості використання та можливі побічні ефекти

Ніфуроксазид практично не всмоктується у ШКТ, тому протипоказання до його застосування раніше обмежувалися лише індивідуальною непереносимістю нітрофуранів. Із побічних реакцій можливі наступні: виникнення тимчасового болю в животі, нудоти, посилення діареї (симптоми не потребують припинення прийому препарату); можливі алергічні реакції, включаючи висип, кропив’янку, набряк Квінке, анафілактичний шок (потребує відміни препарату). Однак у літературі описані наступні випадки.
Перш за все, при системному використанні ніфуроксазиду властивий мутагенний ефект (Quillardet P., 2006), скоріш за все пов’язаний зі здатністю впливати на розмноження та диференціацію статевих клітин. Тому вагітним категорично протипоказано приймати препарат.
Описаний випадок гострого панкреатиту, який виник внаслідок вживання ніфуроксазиду. Імовірно, патологічний процес розвивався за імуноалергічним типом (Shindano A., 2007). Також до побічних ефектів системного використання препарату відносять гранулоцитопенію з лейкемоїдною реакцією (Karaaslan Y., 1999), дифузний рабдоміоліз (Bismuth C., 1972) та поширені шкірні реакції за типом пустульозної екземи (Machet L., 1997) чи вузлуватого пруриго (Kieć-Swierczyńska M., 1998).
Ніфуроксазид категорично заборонено використовувати поєднано з алкоголем — існує високий ризик розвитку дисульфірамоподібних реакцій (тетурамоподібні реакції, антабусний ефект), які проявляються сильною нудотою, блюванням, пропасницею та болем у грудях.

Висновки

Таким чином, Ентерофурил є ефективним та зручним у використанні препаратом для лікування гострої діареї інфекційної етіології. Разом із цим щодо діючої речовини спостерігається та ж світова тенденція, що й у більшості інших класичних препаратів — детальне вивчення механізмів дії, вплив на фізіологічні та патологічні процеси в організмі людини, а також пошук нових сфер використання з урахуванням отриманих даних. Уже встановлена властивість ніфуроксазиду при системному використанні впливати на процеси розмноження, росту та диференціації епітеліальних клітин, на імунну відповідь проти пухлин, трансплантатів та власних тканин організму. Ці ефекти можуть використовуватися в клінічній практиці не тільки для лікування (це ще тільки в перспективі), а й для профілактики онкологічних захворювань товстої кишки.

Аналоги Ентерофурил®