Як відомо, ряд препаратів може впливати на метаболізм репаглініду. Можливість такої взаємодії має враховувати лікар при призначені препарату.

За даними in vitro, у метаболізмі репаглініду в основному беруть участь ферменти CYP2C8 і CYP3А4. Дослідження з участю здорових добровольців показало, що найважливішим ферментом метаболізму репаглініду є CYP2C8, тоді як CYP3А4 відіграє незначну роль. Однак блокування CYP2C8 призводить до підвищення відносного внеску CYP3А4. Відповідно, метаболізм і кліренс репаглініду можуть змінюватися при застосуванні препаратів, які інгібують активність або індукують синтез ферментів сімейства цитохромів Р450. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні репаглініду одночасно з інгібіторами CYP2C8 і CYP3А4. За даними in vitro, репаглінід активно надходить у клітини печінки з участю білка, що транспортує органічні аніони (ОАТР1В1 − organic anion transporting protein). Препарати, що інгібують ОАТР1В1 (наприклад циклоспорин), можуть також потенційно підвищувати у плазмі крові концентрацію репаглініду.

Препарати, що можуть посилювати та/або пролонгувати гіпоглікемічний ефект репаглініду.

Гемфіброзил, триметоприм, рифампіцин, кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, циклоспорин, деферасирокс, клопідогрель, інші протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази, неселективні бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, саліцилати, нестероїдні протизапальні засоби, октреотид, анаболічні стероїди, алкоголь.

Після одночасного прийому 2 рази на добу 600 мг гемфіброзилу (інгібітору CYP2C8 і ОАТР1В1) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) у здорових добровольців збільшилося у 8,1 раза, а його максимальна концентрація (C_max) у крові — у 2,4 раза. Тривалість його напіввиведення (t½) із крові збільшилася від 1,3 години до 3,7 години, що може підсилювати і пролонгувати цукрознижувальну дію репаглініду. При застосуванні гемфіброзилу концентрація репаглініду в плазмі крові протягом 7 годин збільшилась у 28,6 раза. Одночасне застосування гемфіброзилу і репаглініду протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Між фенофібратом і репаглінідом лікарської взаємодії не виявлено.

Після одночасного прийому 2 рази на добу по 160 мг триметоприму (слабкого інгібітору CYP2C8) і репаглініду (одноразова доза 0,25 мг) значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) збільшилося у 1,6 раза, його C_max — у 1,4 раза, а t½ — у 1,2 раза; при цьому статистично достовірного впливу на рівень глюкози у крові виявлено не було. Прийом субтерапевтичних доз репаглініду не спричинив фармакодинамічного ефекту. Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, а триметоприму в дозі 320 мг, одночасний прийом цих препаратів слід проводити з обережністю. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3А4 і CYP2C8, діє як індуктор і інгібітор метаболізму репаглініду. Прийом протягом 7 діб рифампіцину у дозі 600 мг із додаванням на сьомий день репаглініду (одноразова доза 4 мг) призвело до зниження значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) на 50% (результат комбінованої індукції та інгібування). Якщо репаглінід приймали через 24 години після прийому останньої дози рифампіцину, значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) зменшилося на 80% (результат індукції). При одночасному лікуванні рифампіцином і репаглінідом необхідно підібрати дозу останнього, яка має ґрунтуватися на даних ретельного моніторингу концентрації глюкози в крові у такі терміни: на початку прийому рифампіцину (гостре інгібування), через кілька днів прийому рифампіцину (комбінована індукція та інгібування), після припинення прийому рифампіцину (тільки індукція) та через 2 тижні після припинення прийому рифампіцину, коли пройде його індуктивний ефект. Не виключено, що інші індуктори, такі як, наприклад, фенітоін, карбамазетин, фенобарбітал, звіробій звичайний, можуть мати схожий ефект.

Вплив кетоконазолу (потужний конкурентний інгібітор CYP3А4) на фармакокінетику репаглініду досліджувався у здорових добровольців. Прийом кетоконазолу 2 рази на добу по 200 мг одночасно з репаглінідом (одноразова доза 4 мг) збільшує значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) і C_maxу 1,2 раза; при цьому профіль концентрації глюкози змінюється менш ніж на 8%.

Сумісне застосування 100 мг ітраконазолу (інгібітор CYP3А4) також досліджували з участю здорових добровольців. Було показано, що при цьому значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) збільшилося в 1,4 раза. Істотних змін рівня глюкози в крові в обстежених відзначено не було.

При одночасному застосуванні 250 мг кларитроміцину (інгібітор CYP3A4) і репаглініду у здорових добровольців значення площі під кривою «концентрація репаглініду — час» (AUC) збільшувалося у 1,4 раза, C_max — у 1,7 раза. При цьому значення площі під кривою «концентрація інсуліну в сироватці крові — час» (AUC) збільшилося у 1,5 раза (C_max — у 1,6 раза). Механізму цієї взаємодії поки не з’ясовано.

Дослідження з участю здорових добровольців, які приймали репаглінід (одноразова доза 0,25 мг), показало, що циклоспорин (повторні дози по 100 мг), який є інгібітором CYP3A4 і ОАТР1В1, у 1,8 раза підвищує максимальну концентрацію репаглініду та у 2,5 раза збільшує площу під кривою (AUC). Оскільки безпека цієї комбінації не була встановлена для репаглініду у дозі вище 0,25 мг, одночасного прийому цих препаратів слід уникати. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого.

Одночасне призначення деферасироксу (помірний інгібітор CYP2C8 і CYP3A4) у дозах з розрахунку 30 мг/кг маси тіла на добу протягом 4 днів і репаглініду (одноразова доза 0,5 мг) у здорових добровольців призвело до підвищення тривалості впливу репаглініду (площі під кривою «концентрація — час» — AUC) у 2,3 раза (90% довірчий інтервал [2,03−2,63]) і максимальної концентрації (C_max) у 1,6 раза (90% довірчий інтервал [1,42−1,84]), що призвело до незначного (але статистично достовірного) зниження рівня глюкози у крові. Оскільки взаємодії цих препаратів при дозах для репаглініду вище 0,5 мг встановлено не було, варто уникати їх одночасного призначення. При необхідності лікування комбінацією цих препаратів слід проводити ретельний моніторинг рівня глюкози в крові, а також клінічного стану хворого (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інгібітору CYP2C8 клопідогрелю (доза насичення 300 мг) збільшило значення площі під кривою «концентрація репаглініду − час» (AUC0-∞) у 5,1 раза, а продовження застосування (добова доза 75 мг) збільшило значення площі під кривою «концентрація репаглініду − час» (AUC0-∞) у 3,9 раза. Спостерігалося незначне статистично значуще зниження рівня глюкози в крові. Якщо репаглінід і клопідогрель застосовувати одночасно, необхідний ретельний моніторинг клінічного стану хворого та моніторинг рівня глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

b-адреноблокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.

Одночасний прийом циметидину, ніфедипіну, естрогену або симвастатину (субстрати CYP3A4) з репаглінідом істотно не впливає на значення показників його фармакокінетики.

Дослідження взаємодії лікарських препаратів, які були проведені з участю здорових добровольців, показали, що репаглінід клінічно значуще не впливає на фармакокінетику дигоксину, теофіліну та варфарину. Тому при застосуванні цих засобів одночасно з репаглінідом не потрібно проводити підбору дози.

Препарати, що можуть послаблювати гіпоглікемічний ефект репаглініду.

Пероральні контрацептиви, рифампіцин, барбітурати, карбамазепін, тіазиди, кортикостероїди, даназол, тиреоїдні гормони і симпатоміметики. При призначенні або відміні цих препаратів у хворих, які приймають репаглінід, необхідно ретельно контролювати зміни рівня глікемії. Під час прийому репаглініду разом з іншими лікарськими засобами, які як і репаглінід в основному виділяються з жовчю, будь-які можливі взаємодії повинні бути розглянуті.

Новонорм® (Novonorm®)

Новонорм^® (Novonorm^®)