Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії або в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастазуючому раку молочної залози, метастазуючому колоректальному раку та раку ободової кишки в ад'ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими та/або клінічно значимими побічними реакціями, пов'язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну (див. таблицю 4), були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном (див. таблицю 5) та в клінічних дослідженнях застосування капецитабіну в комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості проявів.

Монотерапія капецитабіном

Нижче в таблиці 4 наведено побічні реакції, пов'язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Резюме побічних реакцій, асоційованих із капецитабіном, у пацієнтів, які отримували

капецитабін у якості монотерапії

Таблиця 4

Система органів	Дуже часті Усіх ступенів	Часті Усіх ступенів	Нечасті Тяжкі та/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ–ІV ступеня) або медично значущі побічні реакції	Рідко/дуже рідко (реакції, що спостерігалися у післяреєстрацій- ному періоді)
Інфекції та інвазії	-	Герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів	Сепсис, інфекції сечовивідних шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, зубний абсцес	-
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення	-	-	Ліпома	-
З боку системи крові та лімфатичної системи	-	Нейтропенія, анемія	Фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)/ подовження протромбінового часу	-
З боку імунної системи	-	-	Гіперчутливість	Ангіоневротичний набряк
З боку обміну речовин, метаболізму	Анорексія	Дегідратація, зниження маси тіла	Цукровий діабет, гіпокаліємія, порушення апетиту, недостатність харчування, гіпертригліцеридемія	-
Психічні розлади	-	Безсоння, депресія	Сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, пригнічений настрій, зниження лібідо	-
З боку нервової системи	-	Головний біль, загальмованість, запаморочення,парестезія, спотворення смаку	Афазія, порушення пам'яті, атаксія, синкопе, розлади рівноваги, сенсорні розлади, периферична нейропатія	Токсична лейкоенцефалопатія (дуже рідко)
З боку органів зору	-	Сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору	Зниження гостроти зору, диплопія	Стеноз слізної протоки (рідко), розлади рогівки (рідко), кератит (рідко), точковий кератит (рідко)
З боку органів слуху та лабіринту вуха	-	-	Вертиго (запаморочення), біль у вухах	-
З боку серця	-	-	Нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія/інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, посилене серцебиття	Фібриляція шлуночків (рідко), подовження інтервалу QT (рідко), поліморфна шлуночкова тахікардія [Torsade de pointes] (рідко), брадикардія (рідко), вазоспазм (рідко)
З боку судин	-	Тромбофлебіт	Тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду	-
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	-	Задишка, носова кровотеча, кашель, ринорея	Тромбоемболія легеневої артерії, пневмоторакс, кровохаркання, бронхіальна астма, задишка при фізичному навантаженні	-
З боку шлунково-кишкового тракту	Діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі	Шлунково-кишкові кровотечі, запор, біль у верхній частині живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті	Кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижній частині животі, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеа-льна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях	-
З боку гепатобіліарної системи	-	Гіпербілірубінемія, відхилення від норми з боку біохімічних показників функції печінки	Жовтяниця	Печінкова недостатність (рідко), холестатичний гепатит (рідко)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Синдром долонно-підошовної еритродизестезії*	Висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макульозне висипання, лущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів	Пухирі, виразки на шкірі, висипання, кропив’янка, реакція фоточутливості, долонна еритема, набряк обличчя, пурпура, рецидив побічних ефектів променевої терапії	Шкірний червоний вовчак (рідко), тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко)
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	-	Біль у кінцівках, біль у спині, артралгія	Набряк суглобів, біль у кістках, біль у ділянці обличчя, ригідність опорно-рухової системи, м'язова слабкість	-
З боку нирок та сечовидільної системи	-	-	Гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, збільшення рівня креатиніну в крові	-
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	-	-	Вагінальні кровотечі	-
Загальні розлади та реакції у місці введення	Підвищена втомлюваність, загальна слабкість	Гіпертермія, периферичний набряк, загальне нездужання, біль у грудній клітці	Набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла	-

* На основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може часом призвести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована терапія

Нижче в таблиці 5 наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або спостерігалися з вищою частотою («дуже часто» або «часто») у будь-якому з основних клінічних досліджень, і включали в таблицю лише тоді, коли вони відрізнялися від тих, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном, або що виникали частіше, ніж при монотерапії капецитабіном (див. таблицю 4).

Нечасті побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні капецитабіну у складі комбінованої терапії, узгоджуються з побічними реакціями, зареєстрованими при монотерапії капецитабіном, або при монотерапії іншим лікарським засобом такої комбінації (в публікаціях та/або у відповідній Інструкції для медичного застосування лікарського засобу).

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу Апсибин.

Резюме НРП, асоційованих із капецитабіном, що були зареєстровані у пацієнтів, які отримували капецитабін у складі комбінованої терапії, на додаток до реакцій, які виникали при монотерапії капецитабіном або спостерігалися частіше, ніж при монотерапії капецитабіном

Таблиця 5

Система органів	Дуже часті Усіх ступенів	Часті Усіх ступенів	Рідко/дуже рідко (досвід післяреєстраційного застосування)
Інфекції та інвазії	-	Оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекція верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекція*, герпес слизової оболонки ротової порожнини	-
З боку системи крові та лімфатичної системи	Нейтропенія, лейкопенія, анемія, нейтропенічна гарячка, тромбоцитопенія	Пригнічення функції кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*	-
З боку імунної системи	-	Гіперчутливість	-
З боку обміну речовин, метаболізму	Зниження апетиту	Гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія	-
Психічні розлади	-	Порушення сну, тривожність	-
З боку нервової системи	Парестезія, дизестезія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, спотворення смаку, головний біль	Нейротоксичність, тремор, невралгія, реакція гіперчутливості, гіпестезія	-
З боку органів зору	Посилене сльозовиділення	Порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, нечіткість зору	-
З боку органів слуху та лабіринту вуха	-	Дзвін/шум у вухах, погіршення слуху	-
З боку серця	-	Фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда	-
З боку судин	Набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, емболія* і тромбоз	Гіперемія, артеріальна гіпотензія, гіпертонічний криз, припливи, флебіт	-
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Біль у горлі, дизестезія глотки, ангіна	Гикавка, біль у горлі і гортані, дисфонія	-
З боку шлунково-кишкового тракту	Запор, диспепсія	Кровотеча у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижній частині живота, дизестезія ротової порожнини, парестезія ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі	-
З боку гепатобіліарної системи	-	Відхилення рівня функціональних печінкових тестів	-
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція, розлади з боку нігтів	Гіпергідроз, еритематозне висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість	-
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Міалгія, артралгія, біль у кінцівках	Біль у щелепі, м'язові спазми, тонічне скорочення жувальних м'язів (тризм), м’язова слабкість	-
З боку нирок та сечовивідних шляхів	-	Гематурія, протеїнурія, зниження ниркового кліренсу креатиніну, дизурія	Гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (рідко)
Загальні розлади	Пірексія, слабкість, в'ялість*, чутливість до підвищеної температури	Запалення слизової оболонки, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, підвищення температури тіла*, інфузійні реакції, реакція у місці ін’єкції, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції	-
Пошкодження (травми, рани), отруєння та процедурні ускладнення	-	Забій	-

* Для кожного терміну підрахунок частоти здійснювали з урахуванням побічних реакцій усіх ступенів. Для реакцій, позначених знаком «^*», підрахунок частоти виникнення базувався лише на побічних реакціях ІІІ–ІV ступеня. Побічні реакції зазначені відповідно до найвищої частоти їхнього виникнення, виявленої у будь-якому з основних досліджень із застосуванням капецитабіну у складі комбінованого режиму терапії.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад'ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60% пацієнтів та у 63% хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м²двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30% пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від понад 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43% (2066) пацієнтів у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95% ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов'язані такі коваріантні: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, задовільний початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігалося у майже 50% пацієнтів. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від понад 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов'язані такі коваріати: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані такі побічні реакції з частотою менше 0,1% при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів — учасників 7 клінічних досліджень (2 — фази ІІІ і 5 — фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистолії, раптовий летальний наслідок.

Енцефалопатія

Окрім вказаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1%.

Ангіоневротичний набряк

Пацієнту слід негайно звернутися до лікаря у разі появи будь-якого з наведених симптомів (може знадобитися термінове медичне лікування): набряки переважно обличчя, губ, язика або горла, що ускладнює ковтання або дихання, свербіж і висип. Це може бути ознакою набряку Квінке.

Рідкісні побічні реакції (можуть зачіпати до 1 з 1000 осіб) включають: ангіоневротичний набряк (набряк переважно обличчя, губ, язика або горла, свербіж та висип).

Контакт із подрібненими або розламаними таблетками капецитабіну

У разі контакту з подрібненими або розламаними таблетками капецитабіну повідомляли про наступні побічні реакції: подразнення очей, набряк очей, висип на шкірі, головний біль, парестезія, діарея, нудота, подразнення шлунка та блювання.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій III та IV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.

Мета-аналіз даних від понад 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Мета-аналіз даних від понад 4700 пацієнтів — учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зі зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (36% — у пацієнтів без порушення функції нирок (N=268), 41% — у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54% — у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44%) порівняно з 33% та 32% пацієнтів без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21% пацієнтів під час перших двох курсів) порівняно з 5% та 8% у пацієнтів з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Аналоги Апсибин