Всього до фази ІІ відкритого багатоцентрового неконтрольованого дослідження залучено 51 дитину з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній стадії. Пацієнтам призначено 340 мг/м²/добу іматинібу без перерви у зв’язку з відсутністю дозолімітуючої токсичності препарату. Після 8 тижнів терапії у дітей із вперше діагностованим ХМЛ було отримано швидку відповідь на лікування: ПГР — 78%. Підвищений показник ПГР супроводжувався розвитком повної цитогенетичної реакції (ПЦгР) у 65%, що подібний до отриманого результату у дорослих пацієнтів. Також додатково ЧЦгР спостерігалась у 16% тих, хто мав ГЦгР 81%. У більшості хворих, які отримали ПЦгР між 3 та 10 місяцем лікування, середній час появи реакції оцінений на рівні 5,6 місяця (на основі методу Каплана-Мейєра).

Клінічні дослідження Ph+ГЛЛ (Ph-хромосомопозитивний гострий лімфобластний лейкоз)

Вперше діагностований Ph+ГЛЛ. У процесі контрольованого дослідження (ADE 10) ефективності іматинібу порівняно з індукційною хіміотерапією 55 вперше діагностованим пацієнтам віком від 55 років застосовували монотерапію іматинібом. У результаті досягнуто значно вищого рівня повної гематологічної відповіді порівняно з хіміотерапією (96,3% проти 50%; р=0,0001). У випадках, коли консервативна терапія іматинібом була призначена пацієнтам, які погано реагували або не реагували взагалі на хіміотерапію, 9 (81,8%) із 11 хворих отримали повну гематологічну відповідь. Клінічний ефект пов’язується зі значним зменшенням транскрипції bcr-abl у групі іматинібу порівняно з групою хіміотерапії через 2 тижні лікування (р=0,02). Після індукції всі пацієнти отримували іматиніб та консолідаційну хіміотерапію (див. таблицю 3), рівень транскрипції bcr-abl в обох групах через 8 тижнів був однаковим. Як і очікувалось на початку дизайну дослідження, не було зафіксовано різниці у тривалості ремісії, виживанні при повному одужанні або загальному показнику виживання. Також пацієнти з повною молекулярною відповіддю та мінімальними залишками хвороби мали кращий результат лікування у показниках тривалості ремісії (р=0,01) та виживання після повного одужання.

Під час чотирьох неконтрольованих клінічних досліджень (AAU02, ADE04, AJP01 та AUS01) популяції із 211 вперше діагностованих Ph+ГЛЛ пацієнтів отримали результати, аналогічні до вищенаведених. Терапія іматинібом у комбінації з індукційною хіміотерапією (див. таблицю 3) призвела до рівня гематологічної відповіді у 93% (147 із 158 досліджених пацієнта) та рівня головної цитогенетичної відповіді у 90% (19 з 21 дослідженого пацієнта). Повна молекулярна реакція досягла 48% (49 зі 102 досліджених хворих). Показники виживання після повного одужання (ВПО) та загальної виживаності (ЗВ) у двох дослідженнях (AJP01 та AUS01) перевищили 1 рік, що є більшим за дані історичного моніторингу (ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001).

Таблиця 3

Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом

Дослідження ADE10
Префаза	ДЕКС 10 мг/м² перорально, дні 1–5; ЦФ 200 мг/м² в/в, дні 3, 4, 5; МТС 12 мг спінально, день 1
Індукція ремісії	ДЕКС 10 мг/м² перорально, дні 6–7, 13–16; ВКР 1 мг в/в, дні 7, 14; ІДА 8 мг/м² в/в (0,5 години), дні 7, 8, 14, 15; ЦФ 500 мг/м²в/в (1 година) день 1; Ara-C 60 мг/м² в/в, дні 22–25, 29–32
Консолідаційна терапія I, III, V	МТС 500 мг/м²в/в (24 години), дні 1, 15; 6-МП 25 мг/м² перорально, дні 1–20
Консолідаційна терапія II, IV	Ara-C 75 мг/м²в/в (1 година), дні 1–5; VM26 60 мг/м² в/в (1 година), дні 1–5
Дослідження AAU02
Індукційна терапія (вперше діагн. Ph+ГЛЛ)	Данорубіцин 30 мг/м² в/в, дні 1–3, 15–16; ВКР 2 мг загальна доза в/в, дні 1, 8, 15, 22; ЦФ 750 мг/м² в/в, дні 1, 8; преднізон 60 мг/м² перорально, дні 1–7, 15–21; ІДА 9 мг/м² перорально, дні 1–28; МТС 15 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22; метилпреднізолон 40 мг спінально, дні 1, 8, 15, 22
Консолідаційна терапія (вперше діагн. Ph+ГЛЛ)	Ara-C 1,000 мг/м²/12 год в/в (3 години), дні 1–4; мітоксантрон 10 мг/м² в/в, дні 3–5; МТС 15 мг спінально, день 1; метилпреднізолон 40 мг спінально, день 1
Дослідження ADE04
Префаза	ДЕКС 10 мг/м² перорально, дні 1–5; ЦФ 200 мг/м² в/в, дні 3–5; МТС 15 мг спінально, день 1
Індукційна терапія I	ДЕКС 10 мг/м² перорально, дні 1–5; ВКР 2 мг в/в, дні 6, 13, 20; данорубіцин 45 мг/м²в/в, дні 6–7, 13–14
Індукційна терапія II	ЦФ 1 г/м² в/в (1 година), дні 26, 46; Ara-C 75 мг/м²в/в (1 година), дні 28–31, 35–38, 42–45; 6-МП 60 мг/м² перорально, дні 26–46
Консолідаційна терапія	ДЕКС 10 мг/м² перорально, дні 1–5; віндезин 3 мг/м² в/в, день 1; МТС 1,5 г/м² в/в (24 години), день 1; етопозид 250 мг/м² в/в (1 година) дні 4–5; Ara-C 2x 2 г/м² в/в (3 години, 12 годин), день 5
Дослідження AJP01
Індукційна терапія	ЦФ 1,2 г/м² в/в (3 години), день 1; данорубіцин 60 мг/м² в/в (1 година), дні 1–3; вінкристин 1,3 мг/м² в/в, дні 1, 8, 15, 21; преднізолон 60 мг/м²/добу перорально
Консолідаційна терапія	Курс альтернативної хіміотерапії: висока доза хіміотерапії з МТС 1 г/м² в/в (24 години), день 1 та Ara-C 2 г/м² в/в (12 годин), дні 2–3, 4 цикли
Підтримуюче лікування	ВКР 1,3 г/м² в/в, день 1; преднізолон 60 мг/м² перорально, дні 1–5
Дослідження AUS01
Індукційно-консолідаційна терапія	Схема гіпер-CVAD: ЦФ 300 мг/м² в/в (3 години, 12 годин), дні 1–3; вінкристин 2 мг в/в, дні 4, 11; доксорубіцин 50 мг/м² в/в (24 години), день 4; ДЕКС 40 мг/добу в дні 1–4 та 11–14, альтернативно з МТС 1 г/м² в/в (24 години), день 1, Ara-C 1 г/м² в/в (2 години, 12 годин), дні 2–3 (всього 8 курсів)
Підтримуюче лікування	ВКР 2 мг в/в в місяць протягом 13 місяців; преднізолон 200 мг перорально, 5 днів у місяць протягом 13 місяців
Всі схеми лікування включають призначення стероїдів для профілактики захворювань ЦНС.
Ara-C — цитозину арабінозид; ЦФ — циклофосфамід; ДЕКС — дексаметазон; МТС — метотрексат; 6-МП — 6-меркаптопурін; VM26 — теніпозид; ВКР — вінкристин; ІДА — ідарубіцин; в/в — внутрішньовенно.

Педіатричні пацієнти

У дослідженні I2301 93 пацієнти (віком від 1 до 22 років) з Ph + ГЛЛ були зараховані до відкритого, багатоцентрового, послідовної когорти, нерандомізованого випробування фази III та отримували лікування іматинібом (340 мг/м²/добу) у поєднанні з інтенсивною хіміотерапією після індукційної терапії. Іматиніб вводили з перервами в когортах 1–5, зі збільшенням тривалості та раннім початком прийому іматинібу від когорти до когорти; когорта 1, яка отримує найнижчу інтенсивність, і когорта 5, яка отримує найвищу інтенсивність іматинібу (найдовша тривалість у днях із постійним добовим дозуванням іматинібу під час перших курсів хіміотерапії). Постійне щоденне застосування іматинібу на початку лікування в поєднанні з хіміотерапією у когорти 5 пацієнтів (n=50) покращило 4-річну виживаність без подій (EFS) порівняно з історичним контролем (n=120), які отримували стандартну хіміотерапію без іматинібу (69,6% проти 31,6% відповідно). За оцінками, 4-річна ОС у когортних 5 пацієнтів становила 83,6% порівняно з 44,8% у попередніх контрольних групах. 20 із 50 (40%) пацієнтів у когорті 5 отримали трансплантацію гематопоетичних стовбурових клітин.

Таблиця 4

Схема лікування хіміотерапією у комбінації з іматинібом у дослідженні І2301

Блок консолідації 1 (3 тижні)

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 1–5.

Іфосфамід (1,8 г/м²/добу, в/в): доба 1–5.

МЕСНА (360 мг/м²/дозу кожні 3 години x 8 доз/добу, в/в): доба 1–5.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 6–15 або до АЧН >1500 пост надір

в/ш Метотрексат (вікова стандартизація): доба 1 ТІЛЬКИ. Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 8, 15.

Блок консолідації 2 (3 тижні)

Метотрексат (5 г/м² за 24 години, в/в): доба 1.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або перорально кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2 та 3.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1.

ARA-C (цитарабін) (3 г/м²/дозу кожні 12 годин x 4, в/в): доба 2 та 3.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 4–13 або до АЧН >1500 пост надір.

Блок реіндукції 1

(3 тижні)

VCR (вінкристин) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 8 та 15.

DAUN (даунорубіцин) (45 мг/м²/добу болюсно, в/в): доба 1 та 2.

CPM (циклофосфамід) (250 мг/м²/дозу кожні 12 годин x 4 дози, в/в): доба 3 та 4.

ПЕГ-АСП (2500 МО/м², в/м): доба 4.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5–14 або до АЧН >1500 пост надір.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 15.

DEX (дексаметазон) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1–7 та 15–21.

Блок інтенсифікації 1 (9 тижнів)

Метотрексат (5 г/м² за 24 годин, в/в): доба 1 та 15.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2, 3, 16 та 17.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

CPM (циклофосфамід) (300 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

МЕСНА (150 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27–36 або до АЧН >1500 пост надір.

ARA-C (цитарабін) (3 г/м² кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44.

L-Аспарагіназа (6000 МО/м², в/м): доба 44.

Блок інтенсифікації 2 (3 тижні)

VCR (вінкристин) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 8 та 15.

DAUN (даунорубіцин) (45 мг/м²/добу болюсно, в/в): доба 1 та 2.

CPM (циклофосфамід) (250 мг/м²/дозу кожні 12 годин x 4 дози, в/в): доба 3 та 4.

ПЕГ-АСП (2500 МО/м², в/м): доба 4.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 5–14 або до АЧН >1500 пост надір.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 15.

DEX (дексаметазон) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1–7 та 15–21.

Блок інтенсифікації 2 (9 тижнів)

Метотрексат (5 г/м² за 24 годин, в/в): доба 1 та 15.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2, 3, 16 та 17.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1 та 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

CPM (циклофосфамід) (300 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

МЕСНА (150 мг/м²/добу, в/в): доба 22–26.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 27–36 або до АЧН >1500 пост надір.

ARA-C (цитарабін) (3 г/м² кожні 12 годин, в/в): доба 43, 44.

L-Аспарагіназа (6000 МО/м², в/м): доба 44.

Підтримуюча терапія

(8-тижневі цикли)

Цикли 1–4

Метотрексат (5 г/м² за 24 години, в/в): доба 1.

Лейковорин (75 мг/м² на 36 годину, в/в; 15 мг/м² в/в або п/о кожні 6 годин x 6 доз) ІІІ: доба 2 та 3.

Потрійна інтратекальна терапія (вікова стандартизація): доба 1, 29.

VCR (вінкристин) (1,5 мг/м², в/в): доба 1, 29.

DEX (дексаметазон) (6 мг/м²/добу п/о): доба 1–5; 29–33.

6-меркаптопурин (75 мг/м²/добу, п/о): доба 8–28.

Метотрексат (20 мг/м²/тиждень, п/о): доба 8, 15, 22.

VP-16 (Етопозид) (100 мг/м², в/в): доба 29–33.

CPM (циклофосфамід) (300 мг/м², в/в): доба 29–33.

МЕСНА в/в доба 29–33.

Г-КСФ (5 мкг/кг, п/ш): доба 34–43..

Підтримуюча терапія

(8-тижневі цикли) Цикл 5

Краніальне опромінення (тільки Блок 5).

12 грей у 8 фракціях (доз опромінення за один сеанс) для всіх пацієнтів, у яких діагностований статус ЦНС1 та ЦНС2.

18 грей у 10 фракціях (доз опромінення за один сеанс) для всіх пацієнтів, у яких діагностований статус ЦНС3.

VCR (вінкристин) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 29.

DEX (дексаметазон) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1–5; 29–33.

6-меркаптопурин (75 мг/м²/добу, п/о): доба 11–56 (відмова від 6-меркаптопурину протягом 6–10 діб краніального опромінення, починаючи з 1 доби Циклу 5. Починають прийом 6-меркаптопурину з 1 доби після завершення краніального опромінення).

Метотрексат (20 мг/м²/тиждень, п/о): доба 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

Підтримуюча терапія

(8-тижневі цикли) Цикли 6–12

VCR (вінкристин) (1,5 мг/м²/добу, в/в): доба 1, 29.

DEX (дексаметазон) (6 мг/м²/добу, п/о): доба 1–5; 29–33.

6-меркаптопурин (75 мг/м²/добу, п/о): доба 1–56.

Метотрексат (20 мг/м2/тиждень, п/о): доба 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

Г-КСФ — гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, VP-16 — етопозид, MTX — метотрексат, в/в — внутрішньовенно, п/ш — підшкірно, IT — внутрішньошкірний, PO — пероральний, IM — внутрішньом’язовий, ARA-C — цитарабін, CPM — циклофосфамід, VCR — вінкристин, DEX — дексаметазон, DAUN — даунорубіцин, L-ASP — L-аспарагіназа, ПЕГ-АСП = ПЕГ аспарагіназа, МЕСНА — 2-меркаптоетан сульфонат натрію, ІІІ — або до MTX рівень <0,1 мкМ.

Дослідження AIT07 було багатоцентрове, відкрите, рандомізоване, фаза II/III дослідження, яке включало в себе 128 пацієнтів (віком від 1 до 18 років), які отримували лікування іматинібом у поєднанні з хіміотерапією. Дані щодо безпеки цього дослідження з великою вірогідністю відповідають профілю безпеки іматинібу для пацієнтів з Ph+ГЛЛ.

Загострення/резистентність Ph+ГЛЛ. При застосуванні монотерапії іматинібом пацієнтам із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ відповідь на медикаментозну терапію зафіксовано у 53 з 411 хворих, головну цитогенетичну реакцію — у 23%, гематологічну реакцію — у 30% (9% - повна). Примітка: 353 із 411 пацієнтів лікувались у програмах із розширеним доступом, де не було зібрано даних про головну відповідь на проведену терапію. Середній час прогресування всієї популяції (411 хворих) із загостренням або резистентністю до лікування Ph+ГЛЛ становив 2,6–3,1 місяця, а середній показник загального виживання — від 4,9 до 9 місяців. Аналогічні дані були отримані при повторному аналізі із включенням лише пацієнтів віком від 55 років.

Клінічні дослідження МДС/МПС

Клінічний досвід застосування іматинібу при даній патології обмежений та базується на показниках гематологічної та цитогенетичної відповіді. Відсутні будь-які клінічні дослідження, що демонстрували б значний клінічний ефект медикаментозної терапії або зростання рівня виживаності хворих. Під час фази ІІ відкритого багатоцентрового клінічного дослідження (В2225) проводилося тестування іматинібу у різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, які загрожують життю та пов’язані з Abl, Kit або PDGFR протеїнтирозинкінази. У випробуванні брали участь 7 хворих на МДС/МПС, які отримували 400 мг іматинібу на день. У трьох із них спостерігалась ПГР та у одного –ЧГР. Під час дослідження три з чотирьох пацієнтів з виявленою перебудовою гена PDGFR отримали гематологічну відповідь (2 ПГР та 1 ЧГР). Вік хворих становив від 20 до 72 років.

Був створений реєстр досліджень (дослідження L2401) для збору даних про довгострокову безпеку та ефективність у пацієнтів, які страждали мієлопроліферативними новоутвореннями з реаранжуванням PDGFR-β та які отримували лікування іматинібом. 23 пацієнти, зареєстровані у цьому реєстрі, отримували іматиніб у середній добовій дозі 264 мг (діапазон: від 100 до 400 мг) середньою тривалістю 7,2 року (від 0,1 до 12,7 року). Через оглядність цього реєстру, дані для гематологічних, цитогенетичних та молекулярних оцінок були доступні для 22, 9 та 17 із 23 зарахованих пацієнтів відповідно. Якщо припустити, що пацієнти з відсутніми даними не давали клінічної відповіді на лікування, ХСН спостерігався у 20/23 (87%) пацієнтів, CCyR — у 9/23 (39,1%) пацієнтів, а MR — у 11/23 (47,8%) пацієнтів відповідно. Коли коефіцієнт відповіді розраховується у пацієнтів, які мають принаймні одну достовірну оцінку, частота відповідей для ХСН, CCyR та МР становила 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) та 11/17 (64,7%) відповідно.

Також у подальшому у 13 виданнях було опубліковано звіти про 24 пацієнтів із МДС/МПС. 21 хворий отримував 400 мг іматинібу на добу, решті було призначено менші дозування. Перебудова гена PDGFR виявлена у 11 пацієнтів, 9 із них отримали ПГР та 1 — ЧГР. Вік хворих становив від 2 до 79 років. В останніх публікаціях з’явилась оновлена інформація про 6 із 11 пацієнтів, усі вони знаходилися у цитогенетичній ремісії (період 32–38 місяців). У подібній публікації наведено дані довготривалих спостережень за 12 пацієнтами із МДС/МПС та перебудовою гена PDGFR (5 хворих з дослідження В2225). Ці хворі отримували іматиніб у середньому протягом 47 місяців (від 24 днів до 60 місяців). Спостереження за 6 із них триває вже протягом 4 років. У 11 хворих зафіксована швидка ПГР, у 10 — повна нормалізація цитогенетичних показників та зменшення або повне зникнення кількості транскрипцій. Гематологічна та цитогенетична відповідь виникала в середньому протягом 49 місяців (від 19 до 60) та 47 місяців (від 16 до 59) відповідно. Рівень загального виживання з моменту встановлення діагнозу склав 65 місяців (від 25 до 234). Застосування іматинібу пацієнтам без генетичних транслокацій не призводило до значних клінічних результатів.

Відсутні будь-які клінічні дослідження дітей із МДС/МПС. Інформація про 5 пацієнтів із МДС/МПС, пов’язаних з перебудовою гена PDGFR, була опублікована у 4 виданнях. Вік хворих був від 3 місяців до 4 років, іматиніб призначали у дозі 50 мг або від 92,5 мг/м² до 340 мг/м² на добу. У всіх пацієнтів зафіксовано повну гематологічну відповідь, цитогенетичну та/або клінічну відповідь.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ГЕС /ХЕЛ

У процесі одного відкритого багатоцентрового клінічного дослідження фази II (дослідження препарату B2225) проводилось випробування іматинібу в різних популяціях пацієнтів із захворюваннями, що загрожували життю, пов’язаними з Abl, Kit або протеїнтирозинкіназою рецептора ТФР. У процесі цього дослідження 14 пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ проходили лікування іматинібом у дозі від 100 мг до 1000 мг на добу. Крім того, як повідомлялось у 35 опублікованих описах випадків та дослідженнях серії випадків, 162 пацієнти з ГЕС/ХЕЛ отримували іматиніб у дозах від 75 мг до 800 мг на добу. Цитогенетичні порушення оцінювались у 117 пацієнтів із загальною чисельністю популяції 176 пацієнтів. У 61 зі 117 пацієнтів було виявлено гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα. В інших 3 опублікованих описах випадків ще у чотирьох пацієнтів із ГЕС була виявлена позитивна реакція на FIP1L1-PDGFRα. Всі 65 пацієнтів з позитивною реакцією на гібридну кіназу FIP1L1-PDGFRα досягли стійкої гематологічної відповіді протягом місяця (діапазон від 1+ до 44+ місяців, які були цензуровані на момент повідомлення). Як повідомлялося в недавній публікації, 21 із 65 цих пацієнтів також досягли повної молекулярної ремісії зі середнім періодом подальшого спостереження 28 місяців (діапазон 13–67 місяців). Вік цих пацієнтів коливався від 25 до 72 років. Крім того, у інших описах випадків дослідники повідомляли про поліпшення у симптоматиці та порушеннях функцій інших органів. Спостерігали покращення з боку серця, нервової системи, шкіри/підшкірних тканин, органів дихальної системи/грудної клітки/середостіння, опорно-рухового апарату/сполучної тканини/судин, шлунково-кишковому тракту.

Контрольовані дослідження за участю дітей із ГЕС/ХЕЛ не проводились. У 3 публікаціях про трьох (3) пацієнтів з ГЕС і ХЕЛ, пов’язаних із рецептором ТФР, була зареєстрована перебудова генів. Вік цих пацієнтів коливався від 2 до 16 років, іматиніб таким пацієнтам вводили у дозі 300 мг/м² на добу або у діапазоні доз 200–400 мг на добу. Всі пацієнти досягли повної гематологічної відповіді, повної цитогенетичної відповіді та/або повної молекулярної відповіді.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними і/або метастатичними ГІСП

Одне відкрите рандомізоване неконтрольоване міжнародне дослідження фази II проводилось за участю пацієнтів із неоперабельними або метастатичними злоякісними ГІСП. У це дослідження були включені і рандомізовані 147 пацієнтів для прийому препарату в дозі 400 мг або 600 мг перорально 1 раз на добу на термін до 36 місяців. Ці пацієнти були віком від 18 до 83 років і мали морфологічний діагноз Kit-позитивної злоякісної ГІСП, яка була неоперабельною і/або метастатичною. Регулярно проводились імуногістохімічні аналізи з Kit-антитілами (А-4502, кролячі поліклональні антисироватки, 1:100; ДАКО корпорація, Карпінтерія, Каліфорнія) відповідно до аналізу методом застосування комплексу авідин-біотин-пероксидаза після демаскування антигену.

Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. Пухлини мали бути вимірними хоча б в одному місці захворювання, характеристики відповіді базувались на критеріях Південно-західної онкологічної групи (SWOG). Результати наведено у таблиці 5.

Таблиця 5

Найкраща відповідь пухлини у дослідженні STIB2222 (ГІСТ)

Найкраща відповідь	Всі дози (n=147) 400 мг (n=73) 600 мг (n=74) n (%)
Повна відповідь	1 (0,7)
Часткова відповідь	98 (66,7)
Стабілізація захворювання	23 (15,6)
Прогресування захворювання	18 (12,2)
Не піддається оцінці	5 (3,4)
Невідомо	2 (1,4)

Відмінностей у частоті відповідей між двома групами лікування не було. Значна кількість пацієнтів, у яких був стабільний перебіг захворювання на момент проміжного аналізу, досягли часткової ремісії при більш тривалому лікуванні (середній період подальшого спостереження становив 31 місяць). Середній час до отримання відповіді складав 13 тижнів (95% ДІ 12–23). Середній час до встановлення неефективності лікування у пацієнтів становив 122 тижні (95% ДІ 106–147), тоді як у загальній популяції дослідження він становив 84 тижні (95% ДІ 71–109). Середнього показника загального виживання не досягнуто. Оцінка за методом Каплана-Мейєра для встановлення виживання після 36-місячного періоду подальшого спостереження становила 68%.

У двох клінічних дослідженнях (дослідження B2222 і міжгрупове дослідження S0033) добова доза іматинібу була збільшена до 800 мг для пацієнтів із прогресуванням при більш низьких добових дозах (400 мг або 600 мг). Для загального клінічного ефекту на рівні 26% добову дозу було збільшено до 800 мг в цілому у 103 пацієнтів; 6 пацієнтів досягли часткової ремісії та 21 — стабілізації захворювання після ескалації дози. Як показали доступні дані з безпеки, підвищення дози до 800 мг на добу у пацієнтів з прогресуванням при більш низьких дозах (400 мг або 600 мг на добу) не впливає на профіль безпеки іматинібу.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ГІСП при проведенні а’дювантної терапії

У процесі багатоцентрового подвійного сліпого довгострокового плацебо-контрольованого дослідження фази III (Z9001) за участю 773 пацієнтів іматиніб досліджувався як ад’ювантна терапія. Вік цих пацієнтів коливався від 18 до 91 року. У дослідження були включені пацієнти з гістологічним діагнозом первинної ГІСП, які експресували Kit-білок за результатами імунохімічного дослідження та мали розмір пухлини ≥ 3 см у максимальному вимірі з повною резекцією первинної ГІСП протягом 14–70 днів до реєстрації. Після резекції первинної ГІСП пацієнти були рандомізовані в одну з двох груп дослідження: іматиніб у дозі 400 мг на добу або плацебо протягом одного року.

Первинною кінцевою точкою дослідження було безрецидивне виживання (БРВ), яке визначається як час від дати рандомізації до дати рецидиву або смерті внаслідок будь-якої причини.

Іматиніб значно збільшував БРВ, у 75% пацієнтів було зареєстроване безрецидивне виживання на 38 місяці прийому іматинібу порівняно з 20 місяцями у групі прийому плацебо (95% ДІ [30 — без оцінювання]; [14 — без оцінювання] відповідно); (відносний ризик — 0,398 [0,259–0,610], р <0,0001). Протягом року загальне БРВ значно покращилось у групі прийому іматинібу (97,7%) порівняно з плацебо (82,3%) (р <0,0001). Ризик рецидиву, таким чином, зменшився приблизно на 89% порівняно з плацебо (відношення ризиків — 0,113 [0,049–0,264]).

Ризик рецидиву у пацієнтів після операції з видалення первинної ГІСП оцінювали методом ретроспективного аналізу на основі таких прогностичних факторів: розмір пухлини, мітотичний індекс, локалізація пухлини. Дані мітотичного індексу були доступні для 556 із 713 пацієнтів, які почали лікування. Результати аналізу підгруп відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології збройних сил США наведені в таблиці 6. У групах з низьким і дуже низьким ступенем ризику переваг не відзначено. Не було переваг і у показнику загального виживання.

Таблиця 6

Резюме аналізу БРВ у процесі дослідження Z9001 відповідно до класифікації ризику Національного інституту охорони здоров’я США та Інституту патології Збройних сил США

Критерії ризику	Рівень ризику	% пацієнтів	Кількість випадків/ кількість пацієнтів	Загальне відношення ризиків (95% ДІ)*	Показник БРВ (%)
			Кількість випадків/ кількість пацієнтів		12 місяців	24 місяці
			іматиніб порівняно з плацебо		іматиніб порівняно з плацебо	іматиніб порівняно з плацебо
Національний інститут охорони здоров’я США	низький	29,5	0/86 порівняно з 2/90	не визначений	100 порівняно з 98,7	100 порівняно з 95,5
	середній	25,7	4/75 порівняно з 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 порівняно з 94,8	97,8 порівняно з 89,5
	високий	44,8	21/140 порівняно з 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 порівняно з 64,0	80,7 порівняно з 46,6
Інститут патології Збройних сил США	дуже низький	20,7	0/52 порівняно з 2/63	не визначався	100 порівняно з 98,1	100 порівняно з 93,0
	низький	25,0	2/70 порівняно з 0/69	не визначався	100 порівняно з 100	97,8 порівняно з 100
	помірний	24,6	2/70 порівняно з 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 порівняно з 90,8	97,9 порівняно з 73,3
	високий	29,7	16/84 порівняно з 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 порівняно з 56,1	79,9 порівняно з 41,5

* Повний період подальшого спостереження; не визначений.

У процесі другого багатоцентрового відкритого дослідження фази III (SSG XVIII/AIO) порівнювалось лікування іматинібом у дозі 400 мг на добу протягом 12 місяців з 36-місячним періодом лікування пацієнтів після хірургічної резекції ГІСП і одним із таких параметрів: діаметр пухлини >5 см і мітотичний індекс >5/50 у полі зору або діаметр пухлини >10 см і будь-який мітотичний індекс або пухлина будь-якого розміру з мітотичним індексом >10/50 у полі зору або пухлинами з проривом у черевну порожнину. Загалом 397 пацієнтів погодилися на участь у дослідженні і були рандомізовані (199 пацієнтів у групу лікування протягом 12 місяців і 198 пацієнтів у групу лікування протягом 36 місяців), середній вік становив 61 рік (діапазон від 22 до 84 років). Середній період подальшого спостереження становив 54 місяці (від дати рандомізації до дати закриття даних) зі загальним періодом між першим рандомізованим пацієнтом і до дати закриття даних у 83 місяці.

Первинною кінцевою точкою дослідження було БРВ.

При лікуванні іматинібом протягом 36 місяців БРВ було значно довшим порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (із загальним відношенням ризиків (ВР) = 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (див. таблицю 7).

Крім того, при лікуванні іматинібом протягом 36 місяців значно довшим було загальне виживання (ЗВ) порівняно з 12 місяцями лікування іматинібом (ВР = 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (див. таблицю 7).

Більша тривалість лікування (>36 місяців) може затримати початок подальших рецидивів, однак вплив цього відкриття на загальне виживання залишається невідомим.

Загальна кількість смертей становила 25 у групі лікування протягом 12 місяців і 12 — у групі лікування протягом 36 місяців.

Під час аналізу пацієнтів, які почали проходити лікування, тобто в тому числі всієї досліджуваної популяції, лікування іматинібом протягом 36 місяців показало кращі результати, ніж у групі лікування протягом 12 місяців. У плановому аналізі підгруп за типом мутацій, ВР для БРВ у групі лікування протягом 36 місяців для пацієнтів з мутаціями екзона 11 становило 0,35 [95% ДІ: 0,22; 0,56]. Не можна було зробити висновків щодо інших підгруп з менш поширеними мутаціями у зв’язку з малою кількістю спостережуваних подій.

Таблиця 7

Лікування іматинібом протягом 12 місяців і 36 місяців (дослідження SSGXVIII/AIO)

БРВ	Група лікування протягом 12 місяців	Група лікування протягом 36 місяців
БРВ	% (ДІ)	% (ДІ)
12 місяців	93,7 (89,2–96,4)	95,9 (91,9–97,9)
24 місяці	75,4 (68,6–81,0)	90,7 (85,6–94,0)
36 місяців	60,1 (52,5–66,9)	86,6 (80,8–90,8)
48 місяців	52,3 (44,0–59,8)	78,3 (70,8–84,1)
60 місяців	47,9 (39,0–56,3)	65,6 (56,1–73,4)
Виживання
36 місяців	94,0 (89,5–96,7)	96,3 (92,4–98,2)
48 місяців	87,9 (81,1–92,3)	95,6 (91,2–97,8)
60 місяців	81,7 (73,0–87,8)	92,0 (85,3–95,7)

Контрольовані дослідження за участю дітей зі c-Kit позитивними ГІСП не проводились. У 7 публікаціях повідомлялося про 17 пацієнтів зі ГІСП (з Kit і ТФРР мутаціями або без них). Вік цих пацієнтів коливався від 8 до 18 років, іматиніб вводили як ад’ювантну або метастатичну терапію або у діапазоні доз від 300 до 400 мг на добу. У більшості дітей, які проходили лікування ГІСП, не вистачало даних, що підтверджують c-Кit або ТФРР мутації, які могли б призвести до змішаних клінічних результатів.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів із ДФСВ

Одне відкрите багатоцентрове клінічне дослідження фази II (дослідження B2225) проводилось за участю 12 пацієнтів із ДФСВ, які отримували лікування іматинібом у дозі 800 мг на добу. Вік пацієнтів із ДФСВ коливався від 23 до 75 років; ДФСВ були метастатичними, з локальним рецидивом після первинної резекції і не піддавались подальшій резекції на момент включення у дослідження. Початкові докази ефективності базувались на об’єктивній частоті відповіді. З 12 пацієнтів, включених у дослідження, у 9 спостерігалась відповідь на лікування, в одного — повна і у 8 — часткова. У трьох пацієнтів з частковою відповіддю згодом були відсутні ознаки захворювання після хірургічного лікування. Медіана тривалості терапії в дослідженні B2225 становила 6,2 місяця з максимальною тривалістю 24,3 місяця. У 5 опублікованих описах випадків повідомлялось ще про 6 пацієнтів із ДФСВ, які проходили лікування іматинібом, їх вік коливався від 18 місяців до 49 років. Дорослі пацієнти, про яких повідомлялось у публікаціях, проходили лікування іматинібом у дозі 400 мг (4 випадки) або у дозі 800 мг (1 випадок) на добу. У 5 пацієнтів спостерігалась відповідь на лікування, у 3 — повна та у 2 — часткова. Медіана тривалості терапії в публікаціях коливалася від 4 тижнів до понад 20 місяців. Транслокація t(17:22)[(q22:q13)] або продукт його гена були наявні майже у всіх пацієнтів, у яких спостерігалась відповідь на лікування іматинібом.

Контрольовані дослідження за участю дітей із ДФСВ не проводились. У 3 публікаціях у 5 пацієнтів була зареєстрована перебудова генів, пов’язана ДФСВ та рецептором ТФР. Вік цих пацієнтів коливався від новонароджених до 14 років, і іматиніб вводили у дозі 50 мг на добу або у діапазоні доз від 400 до 520 мг/м² на добу. Всі пацієнти досягли часткової і/або повної відповіді на лікування.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика іматинібу

Оцінка фармакокінетики іматинібу проводилась при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися на 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації іматинібу у плазмі крові.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність іматинібу складає у середньому 98%. Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні поміж пацієнтів при пероральному прийомі препарату. При застосуванні препарату з їжею, яка має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще, відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення C_max іматинібу на 11% та подовження t_max на 1,5 години) з незначним зменшенням AUC (7,4%) порівняно з прийомом натще. Вплив попереднього хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на абсорбцію лікарського засобу не досліджувався.

Розподіл

За даними досліджень in vitro, при клінічно значимих концентраціях приблизно 95% іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїном, незначною мірою — з ліпопротеїном).

Біотрансформація

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, яке in vitro має фармакологічну активність, подібну до незміненого препарату. Було встановлено, що плазмові значення AUC для даного метаболіту складають лише 16% AUC для іматинібу. Зв’язування N-деметильованого метаболіту з білками плазми крові подібне до незміненого препарату.

Іматиніб і N-деметильований метаболіт разом складають приблизно 65% циркулюючої радіоактивності (AUC_(0–48)). Решта циркулюючої радіоактивності складається з низки незначних метаболітів.

Результати досліджень in vitro показали, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, що каталізує біотрансформацію іматинібу. З групи потенційних препаратів для сумісного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC₅₀ 50 мкм) і флуконазол (IC₅₀ 118 мкМ) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб, за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6 і CYP3A4/5. Значення K_i у мікросомах печінки людини було 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові хворих становила 2–4 мкмоль/л, отже, гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізму препаратів у сироватці крові можливе. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмується метаболізм паклітакселу у результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (K_i= 34,7 мкМ). Це значення К_i набагато вище за очікуваний рівень у плазмі крові хворих, які застосовують іматиніб, отже, при одночасному застосуванні з 5-фторурацилом або лікуванні паклітакселом та іматинібом лікарська взаємодія не очікується.

Виведення

Після перорального застосування ¹⁴C-міченого іматинібу приблизно 81% його виводиться за 7 діб з калом (68% введеної дози) та зі сечею (13% дози). У незміненому стані виводиться приблизно 25% дози (20% - з калом та 5% — зі сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення (t_½) після перорального прийому у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує, що призначення дози 1 раз на добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози у 1,5–2,5 раза перевищувала початкове значення.

Фармакокінетика у пацієнтів з ГІСП

У пацієнтів з ГІСП експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ при застосуванні у тій самій дозі (400 мг на добу). На підставі попереднього аналізу фармакокінетики в популяції у пацієнтів з ГІСТ було встановлено три змінних (альбумін, кількість лейкоцитів і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження значення альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F. Однак ці показники не є достатньо значущі, щоб коригувати дози. У цій популяції пацієнтів наявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Популяція для аналізу фармакокінетики

На основі фармакокінетичних даних популяції у пацієнтів з ХМЛ був невеликий вплив віку на об’єм розподілу (12% збільшення у пацієнтів >65 років). Ця зміна не вважається клінічно значущою. Було відзначено невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу: для пацієнтів з масою тіла 50 кг середній кліренс становить 8,5 л/годину, а для пацієнтів з масою тіла 100 кг середній кліренс зросте до 11,8 л/годину. Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози з урахуванням маси тіла. Фармакокінетика іматинібу не залежить і від статі та віку.

Фармакокінетика у дітей та підлітків

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктується після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Спосіб застосування дітям — 260 і 340 мг/м²/добу, що має таке ж клінічне значення, як дози 400 мг і 600 мг для дорослих пацієнтів. Порівняння AUC(0–24) на 8-й день і в 1-й день на рівні дози 340 мг/м²/добу виявило кумуляцію в 1,7 раза після повторного застосування.

На підставі зведеного популяційного фармакокінетичного аналізу у педіатричних пацієнтів з гематологічними порушеннями (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або іншими гематологічними порушеннями, які лікуються іматинібом), кліренс іматинібу збільшується зі збільшенням площі поверхні тіла (ППТ). Після виправлення ефекту ППТ інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та індекс маси тіла, не мали клінічно значущого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтвердив, що вплив іматинібу у дітей, які отримували 260 мг/м² 1 раз на добу (не перевищуючи 400 мг 1 раз на добу) або 340 мг/м² 1 раз на добу (не перевищує 600 мг 1 раз на добу), були аналогічними показникам у дорослих пацієнтів, які отримували іматиніб 400 мг або 600 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з порушеннями функції огранів

Іматиніб та його метаболіти незначною мірою виводяться нирками. Оскільки нирковий кліренс іматинібу невеликий, у пацієнтів з нирковою недостатністю зниження загального кліренсу незначне. Зростання становить приблизно 1,5–2 рази, що відповідає 1,5-разовому зростанню рівня альфа-1 кислого глікопротеїну у плазмі крові, з яким міцно зв’язується іматиніб. Кліренс іматинібу, не зв’язаного з білками плазми крові, ймовірно, схожий у пацієнтів з нирковою недостатністю та пацієнтів з нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція представляє лише незначний шлях виведення для іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичних досліджень показали, що існують значні варіації впливу, середній вплив іматинібу не збільшувався у пацієнтів з різним ступенем печінкової дисфункції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Немає досвіду застосування препарату Неопакс^® дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року.

Досвід застосування дітям із MДС/MПЗ, ВДФС, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу для дітей із MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП і ГЕС/ХЕЛ (віком до 18 років) не були перевірені в клінічних випробуваннях. Наявні опубліковані дані, але розробити рекомендації щодо дозування немає можливості.

У одного 3-річного хлопчика після одноразового прийому 400 мг спостерігалися блювання, діарея та анорексія, а у іншого 3-річного хлопчика після одноразового прийому 980 мг спостерігалися зниження кількості лейкоцитів та діарея.

У разі передозування слід спостерігати за пацієнтом, а також проводити відповідне підтримуюче лікування.

Діагнози, при яких застосовують Неопакс®

Діагнози, при яких застосовують Неопакс^®