Меркаптопурину моногідрат — це активний цитостатичний препарат, тому його можна застосовувати тільки під контролем лікаря, який має досвід призначення таких засобів.

Безпечне поводження з таблетками меркаптопурину моногідрату

При поводженні з таблетками меркаптопурину моногідрату рекомендується дотримуватися чинних місцевих рекомендацій та/або правил щодо поводження та утилізації цитотоксичних препаратів.

Кожен, хто проводить маніпуляції з лікарським засобом Пури-Нетол^®, повинен вимити руки до і після введення препарату. Щоб зменшити ризик небажаного впливу, батьки та особи, які доглядають за пацієнтом, повинні одягати одноразові рукавички під час маніпуляцій з лікарським засобом Пури-Нетол^®.

Необхідно уникати контакту лікарського засобу Пури-Нетол^® зі шкірою або слизовими оболонками. При попаданні лікарського засобу Пури-Нетол^® на шкіру або слизові оболонки його слід негайно і ретельно змити водою з милом.

Жінкам, які є вагітними, планують вагітність або годують груддю, не слід працювати з лікарським засобом Пури-Нетол^® (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Батькам/опікунам та пацієнтам слід порадити зберігати лікарський засіб Пури-Нетол^® у недоступних і непомітних для дітей місцях, бажано в замкненій шафі. Випадкове проковтування препарату дитиною може призвести до летального результату.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Моніторинг

Оскільки меркаптопурину моногідрат чинить сильну мієлосупресивну дію, під час індукції ремісії необхідно щодня виконувати розгорнутий аналіз крові. Під час лікування потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом.

Цитотоксичність і гематологічний моніторинг

Лікування меркаптопурину моногідратом спричиняє супресію кісткового мозку та призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії, рідше — до анемії. Під час терапії необхідно ретельно контролювати гематологічні показники. Кількість лейкоцитів та тромбоцитів продовжує знижуватися і після припинення лікування, тому при перших же ознаках надмірного зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід негайно призупинити.

При своєчасній відміні меркаптопурину моногідрату супресія кісткового мозку оборотна.

У деяких людей спостерігається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Ці пацієнти можуть виявлятися надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії меркаптопурину моногідрату, внаслідок чого у них дуже швидко розвивається супресія кісткового мозку після початку лікування меркаптопурину моногідратом. Ця проблема може ще більше ускладнюватися в разі одночасного призначення препаратів, які пригнічують тіопуринметилтрансферазу, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. Крім того, повідомлялося про можливий зв’язок між зменшеною активністю ТПМТ і розвитком вторинних лейкозів і мієлодисплазії у пацієнтів, які отримували меркаптопурину моногідрат у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких лабораторіях проводять аналіз на виявлення дефіциту ТПМТ, хоча такі тести не завжди виявляли всіх пацієнтів, яким загрожували тяжкі прояви токсичності. З огляду на це необхідно ретельно відстежувати гематологічні показники. Рекомендується подальше зниження дози пацієнтам з гомозигитним дефіцитом ТПМТ для запобігання розвитку загрозливої для життя супресії кісткового мозку.

Посилений гематологічний моніторинг рекомендується при зміні різних лікарських форм меркаптопурину.

Імуносупресія

При імунізації живими вакцинами у пацієнтів з імунодефіцитом може розвинутися інфекція. З огляду на це не рекомендується проводити імунізацію живими вакцинами. У будь-якому випадку пацієнтам у стадії ремісії вводити живі вакцини дозволяється не раніше, ніж коли пацієнт вважається здатним реагувати на вакцинацію. Інтервал між закінченням хіміотерапії та відновленням здатності пацієнта відповідати на введення вакцин залежить від інтенсивності та виду лікарських засобів, що спричинили імуносупресію, основного захворювання та інших факторів.

Не рекомендується одночасно застосовувати рибавірин і меркаптопурину моногідрат. Рибавірин може зменшувати ефективність і підсилювати токсичні прояви меркаптопурину моногідрату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час індукції ремісії при гострому мієлогенному лейкозі слід забезпечити можливість частого проведення відповідної підтримувальної терапії на період можливого розвитку аплазії кісткового мозку, пов’язаної з лікуванням, та важливо мати відповідне обладнання.

Дозу меркаптопурину моногідрату може бути необхідним зменшити при одночасному призначенні препаратів, у яких первинна або вторинна токсичність проявляється у вигляді мієлосупресії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність

Меркаптопурину моногідрат гепатотоксичний, тому необхідно кожного тижня протягом лікування контролювати показники функції печінки. Рівні гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) у плазмі крові є найбільш важливим прогностичним фактором для відміни препарату внаслідок гепатотоксичності. У пацієнтів з існуючими захворюваннями печінки або хворих, які отримують інші потенційно гепатотоксичні препарати, рекомендується проводити цей контроль частіше. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайної відміни меркаптопурину моногідрату у разі появи жовтяниці (див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова токсичність

Під час індукції ремісії, коли відбувається швидкий лізис клітин, необхідно контролювати рівень сечової кислоти у крові та сечі, оскільки існує небезпека розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії з ризиком розвитку сечокислої нефропатії. Гідратація та підлужування сечі можуть мінімізувати потенційні ускладнення з боку нирок.

Порушення функції нирок та/або печінки

Рекомендується дотримуватися обережності при призначенні меркаптопурину моногідрату пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Слід розглянути доцільність зниження дози у таких пацієнтів та ретельно контролювати гематологічну відповідь.

Панкреатит при лікуванні пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику (застосування за незареєстрованим показанням)

Про випадки панкреатиту повідомляли з частотою від ≥ 1/100 до < 1/10 («часто») у пацієнтів, які отримували лікування з приводу запального захворювання кишечнику (застосування за незареєстрованим показанням).

Пацієнти з варіантом NUDT15

Пацієнти з успадкованою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних проявів лікування меркаптопурину моногідратом, таких як рання лейкопенія та алопеція, при звичайних дозах тіопуринової терапії. Такі пацієнти звичайно потребують застосування знижених доз, особливо це стосується гомозиготних пацієнтів з варіантом NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота NUDT15 с.415 > Т має етнічну варіабельність: приблизно 10% у представників народів Східної Азії, 4% — Латинської Америки, 0,2% — Європи та 0% — Африки. У будь-якому разі слід ретельно моніторити гематологічні показники.

Перехресна резистентність

Зазвичай спостерігається перехресна резистентність між меркаптопурину моногідратом та 6-тіогуаніном.

Гіперчутливість

Пацієнтам, у яких підозрюється розвиток в минулому реакцій гіперчутливості до
меркаптопурину моногідрату, не рекомендується застосовувати його попередник — азатіоприн, за винятком тих випадків, коли алергологічні тести у пацієнта підтвердили гіперчутливість до меркаптопурину моногідрату, але дали негативний результат на азатіоприн. Оскільки азатіоприн є проліками меркаптопурину моногідрату, пацієнтам з гіперчутливістю до азатіоприну в анамнезі необхідно провести аналізи на гіперчутливість до меркаптопурину моногідрату до початку лікування.

Мутагенність та канцерогенність

Спостерігалося підвищення кількості хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах у пацієнтів з лейкозами, у пацієнта з нирковоклітинною карциномою, який отримав невстановлену дозу меркаптопурину моногідрату, та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які отримували дози 0,4–1,0 мг/кг маси тіла на добу.

З огляду на дію меркаптопурину моногідрату на клітинну дезоксирибонуклеїнову кислоту (ДНК) він є потенційно канцерогенним, тому слід зважати на теоретичний ризик канцерогенезу під час лікування.

Зафіксовано два випадки розвитку гострого нелімфоцитарного лейкозу у пацієнтів, які отримували меркаптопурину моногідрат у поєднанні з іншими препаратами при захворюваннях незлоякісного походження. Описано один випадок, коли пацієнт отримував
меркаптопурину моногідрат для лікування гангренозної піодермії і у подальшому у нього розвинувся гострий нелімфоцитарний лейкоз, але залишається нез’ясованим, чи було це наслідком природного перебігу захворювання, чи причиною цього стало застосування
меркаптопурину моногідрату.

У пацієнта з хворобою Ходжкіна на фоні лікування меркаптопурину моногідратом та багатьма іншими цитостатиками розвинувся гострий мієлогенний лейкоз.

Через 12,5 року після лікування меркаптопурину моногідратом міастенії гравіс у пацієнтки розвинувся хронічний мієлоїдний лейкоз.

Отримано повідомлення про розвиток печінково-селезінкової Т-клітинної лімфоми у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які отримували азатіоприн (проліки меркаптопурину моногідрату) або меркаптопурину моногідрат у комбінації з анти-ФНП альфа антитілами або без них. Це рідкісний тип Т-клітинної лімфоми з агресивним перебігом захворювання, який зазвичай є летальним (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, включаючи меркаптопурину моногідрат, існує підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та інших злоякісних новоутворень, особливо раку шкіри (меланома та немеланомні види раку), сарком (Капоші та інші види) та раку шийки матки in situ. Підвищений ризик, ймовірно, пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії. Повідомлялося, що відміна імуносупресивних препаратів може сприяти частковій регресії лімфопроліферативних розладів.

Таким чином, схему лікування, що містить декілька імуносупресивних препаратів (в тому числі тіопуринів), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних розладів, у т. ч. летальних. Комбінація багатьох імуносупресивних препаратів, які застосовують одночасно, підвищує ризик лімфопроліферативних розладів, пов’язаних з вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ).

Синдром активації макрофагів

Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю, який може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними станами, особливо із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які потенційно можуть мати підвищену чутливість до розвитку цього стану при застосуванні меркаптопурину моногідрату. При розвитку або підозрі на САМ слід якомога раніше розпочати відповідне лікування, а меркаптопурину моногідрат необхідно відмінити. Лікарям слід бути уважними стосовно таких інфекцій, як ВЕБ або цитомегаловірус (ЦМВ), оскільки вони є відомими чинниками САМ.

Розлади метаболізму та харчування

Введення аналогів пурину — азатіоприну та меркаптопурину — може порушувати метаболізм ніацину, що потенційно призводить до дефіциту нікотинової кислоти (пелагра). При застосуванні аналогів пурину повідомляли про випадки пелагри, особливо у пацієнтів із хронічним запальним захворюванням кишечнику. Діагноз пелагри слід розглядати у пацієнта з локалізованим пігментованим висипанням (дерматит), гастроентеритом або неврологічними порушеннями, включаючи зниження когнітивних здібностей. Необхідно розпочати відповідні лікувальні заходи з додаванням ніацину/нікотинаміду.

Діти

У дітей з ГЛЛ, які отримують терапію меркаптопурину моногідратом, повідомляли про симптоматичну гіпоглікемію (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість повідомлених випадків спостерігали у дітей віком до 6 років або з низьким індексом маси тіла.

Інфекції

У пацієнтів, які отримували лікування меркаптопурину моногідратом окремо або у комбінації з іншими імуносупресивними препаратами, у тому числі кортикостероїдами, відзначали підвищену чутливість до вірусних, грибкових і бактеріальних інфекцій, включаючи тяжкі або атипові інфекції, а також реактивацію вірусних інфекцій. Перебіг інфекції та ускладнення у цих пацієнтів можуть бути більш тяжкими, ніж у тих, хто не отримував лікування.

Перед початком лікування слід враховувати попередній контакт або зараження вірусом вітряної віспи. За необхідності слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. Перед початком лікування слід розглянути питання про призначення серологічних тестів на вірус гепатиту В. Якщо серологічні тести виявилися позитивними, слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. У пацієнтів, які отримують меркаптопурину моногідрат для лікування ГЛЛ, повідомлялося про випадки нейтропенічного сепсису. Якщо у пацієнта виникає інфекція під час лікування, необхідно вжити відповідних заходів, які можуть включати антимікробну терапію та підтримувальне лікування.

Синдром Леша — Ніхана

Окремі дані свідчать про те, що ані меркаптопурину моногідрат, ані його попередник азатіоприн не демонструють ефективність у пацієнтів із рідкісним вродженим станом — повним дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдром Леша — Ніхана). Таким пацієнтам не рекомендується застосовувати меркаптопурину моногідрат або азатіоприн.

Ультрафіолетове опромінення

Пацієнти, які отримують меркаптопурину моногідрат, більш чутливі до сонця. Слід обмежити перебування під дією сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, пацієнтам слід рекомендувати носити захисний одяг та застосовувати косметичні засоби з високим фактором захисту від УФ.

Допоміжні речовини

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Взаємодії

Інгібітори ксантиноксидази

При одночасному застосуванні з інгібіторами ксантиноксидази, наприклад з алопуринолом, оксипуринолом або тіопуринолом, пацієнтам слід приймати тільки 25% звичайної дози меркаптопурину моногідрату, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму меркаптопурину моногідрату (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Антикоагулянти

При одночасному застосуванні антикоагулянтів з меркаптопурину моногідратом рекомендується посилений моніторинг МНВ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дефіцит ТПМТ

У деяких людей спостерігається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Ці пацієнти можуть виявлятися надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії меркаптопурину моногідрату, внаслідок чого у них дуже швидко розвивається супресія кісткового мозку після початку лікування меркаптопурину моногідратом. Ця проблема може ще більше ускладнюватися в разі одночасного призначення препаратів, які пригнічують тіопуринметилтрансферазу, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. Крім того, повідомлялося про можливий зв’язок між зменшеною активністю ТПМТ і розвитком вторинних лейкозів і мієлодисплазії у пацієнтів, які отримували меркаптопурину моногідрат у комбінації з іншими цитотоксичними препаратами (див. розділ «Побічні реакції»). Приблизно 0,3% (1:300) пацієнтів мають слабку або відсутню активність цього ферменту. Приблизно 10% пацієнтів мають низьку або проміжну активність ТПМТ та 90% мають нормальну активність ТПМТ. Також існує група, що становить близько 2%, яка має високу активність ТПМТ. У деяких лабораторіях проводять аналіз на виявлення дефіциту ТПМТ, хоча такі тести не завжди виявляли всіх пацієнтів, яким загрожували тяжкі прояви токсичності. З огляду на це необхідно ретельно відстежувати гематологічні показники.

Діагнози, при яких застосовують Пури-нетол