Фармакодинаміка.

Октреотид — синтетичний октапептид, який є похідним природного гормону соматостатину і має подібні фармакологічні властивості, але значно більшу тривалість дії. Препарат пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також пептидів і серотоніну, які продукуються в гастроентеропанкреатичній ендокринній системі.

У тварин октреотид є більш потужним інгібітором вивільнення гормону росту, глюкагону та інсуліну, ніж соматостатин, з більшою селективністю відносно пригнічення гормону росту і глюкагону.

У здорових добровольців октреотид пригнічує:

секрецію гормону росту, що стимулюється аргініном, гіпоглікемією, спричиненою фізичним навантаженням та інсуліном;
постпрандіальну секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину та інших пептидів гастроентеропанкреатичної ендокринної системи, а також секрецію інсуліну і глюкагону, що стимулюється аргініном;
секрецію тиреотропного гормону (ТТГ), що спричиняється тиреоліберином.

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує гормон росту більше, ніж інсулін, його введення не супроводжується рикошетною гіперсекрецією гормонів (тобто гормону росту у хворих на акромегалію).

У хворих на акромегалію октреотид знижує концентрацію ГР та інсуліноподібного фактора росту 1 (ІФР-1) у плазмі крові. Зниження рівня ГР на 50% і більше відзначається у 90% пацієнтів; зниження рівня ГР у плазмі крові менше 5 нг/мл досягається приблизно у половини пацієнтів. У більшості пацієнтів октреотид помітно знижує вираженість таких симптомів як головний біль, набряк шкіри та м’яких тканин, гіпергідроз, біль у суглобах, парестезії. У пацієнтів з аденомами гіпофіза великих розмірів лікування октреотидом може призвести до зменшення розмірів пухлини.

У пацієнтів з функціональними ендокринними пухлинами травного тракту і підшлункової залози октреотид, завдяки своїм різним ендокринним ефектам, змінює ряд клінічних характеристик. Клінічне та симптоматичне покращання спостерігається у пацієнтів, які все ще мають симптоми, пов’язані з пухлинами, незважаючи на попереднє лікування, що може включати хірургічне втручання, емболізацію печінкових артерій та різну хіміотерапію, наприклад застосування стрептозотоцину та 5-фторурацилу.

Нижче описано ефекти октреотиду при пухлинах різного типу.

Карциноїдні пухлини

Застосування октреотиду може призвести до зменшення вираженості таких симптомів як відчуття припливів і діарея, що в багатьох випадках супроводжується зменшенням концентрації серотоніну у плазмі крові та зниженням екскреції 5-гідроксиіндолоцтової кислоти з сечею.

Пухлини, що характеризуються гіперпродукцією вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП)

Біохімічною характеристикою цих пухлин є надлишкове продукування вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП). У більшості випадків застосування октреотиду призводить до зменшення тяжкої секреторної діареї, яка характерна для цього стану, що, у свою чергу, поліпшує якість життя хворого. Одночасно зменшуються супутні порушення електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія, що дає змогу відмінити ентеральне і парентеральне введення рідини і електролітів. Як свідчать дані комп’ютерної томографії, у деяких хворих відбувається сповільнення або припинення прогресування пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастазів у печінку. Клінічне покращення зазвичай супроводжується зменшенням (навіть до норми) концентрації вазоактивного інтестинального пептиду у плазмі крові.

Глюкагономи

При глюкагономах застосування октреотиду у більшості випадків призводить до помітного зменшення некротизуючих мігруючих висипань, які є характерними для цього стану. Октреотид не проявляє будь-якого істотного впливу на цукровий діабет легкого ступеня, який часто спостерігається при глюкагономах і зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних цукрознижувальних препаратах. У пацієнтів, які страждають на діарею, октреотид сприяє її зменшенню, що супроводжується підвищенням маси тіла. При застосуванні октреотиду часто відзначається швидке зниження концентрації глюкагону у плазмі крові, однак у більшості випадків при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається, незважаючи на тривале симптоматичне поліпшення.

Гастриноми/синдром Золлінгера–Еллісона

Застосування у комбінації з інгібіторами протонної помпи або антагоністами Н₂-рецепторів може зменшити гіперсекрецію кислоти у шлунку. Однак діарея, що також є основним симптомом, може недостатньо полегшуватися під дією інгібіторів протонної помпи або блокаторів Н₂-рецепторів. У деяких пацієнтів октреотид може допомагати у подальшому додатково зменшити гіперсекрецію кислоти у шлунку і полегшити симптоми, в тому числі діарею, за рахунок пригнічення підвищених рівнів гастрину.

Інсуліноми

Призначення октреотиду зумовлює зменшення рівня імунореактивного інсуліну в крові. Цей ефект, однак, може бути короткочасним (тривалість — 2 години). У пацієнтів з операбельними пухлинами октреотид може забезпечити відновлення і підтримання нормоглікемії у передопераційний період. У пацієнтів з неоперабельними доброякісними і злоякісними пухлинами контроль глікемії може поліпшуватися і без одночасного стійкого зниження рівня інсуліну в крові.

Ускладнення після хірургічного втручання на підшлунковій залозі

У пацієнтів, яким проводять операції на підшлунковій залозі, застосування октреотиду під час та після операції знижує частоту типових післяопераційних ускладнень (наприклад панкреатичних фістул, абсцесів, сепсису, післяопераційного гострого панкреатиту).

Кровотечі із варикозно розширених вен шлунка і стравоходу

При кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу і шлунка у хворих на цироз печінки застосування октреотиду у комбінації зі специфічним лікуванням (наприклад склерозуючою терапією) призводить до більш ефективної зупинки кровотечі і ранньої повторної кровотечі, зменшення об’єму трансфузій і поліпшення п’ятиденної виживаності. Хоча механізм дії октреотиду точно не встановлений, вважається, що препарат зменшує органний кровотік шляхом пригнічення вазоактивних гормонів (таких як ВІП і глюкагон).

У хворих з пухлинами, які гіперпродукують рилізинг-фактор гормону росту (соматолібериномами), октрестатин зменшує вираженість симптомів акромегалії. Це, вочевидь, пов’язано з пригніченням секреції рилізинг-фактора гормону росту і самого ГР. У подальшому може зменшитися гіпертрофія гіпофіза.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після підшкірного введення октреотид швидко та повністю всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається протягом 30 хвилин.

Розподіл

Об’єм розподілу становить 0,27 л/кг, а загальний кліренс в організмі становить 160 мл/хв. Зв’язування з білками плазми крові — приблизно 65%. Кількість октреотиду, зв’язаного з форменними елементами крові, незначна.

Виведення

Період напіввиведення після підшкірного введення — 100 хвилин.

Після внутрішньовенного введення виведення препарату здійснюється у дві фази з періодами напіввиведення 10 і 90 хвилин відповідно. Більша частина введеної дози пептиду виводиться з калом, приблизно 32% виводиться у незміненому вигляді з сечею.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення ниркової функції не впливає на загальну експозицію (площа під кривою «концентрація–час») октреотиду, введеного підшкірно.

Здатність до виведення препарату може зменшуватися у пацієнтів із цирозом печінки, але не у пацієнтів із жировим гепатозом.

Дані доклінічних досліджень безпеки.

Дослідження гострої токсичності, токсичності при повторних введеннях, генотоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності на тваринах не виявили особливих застережень щодо безпеки для людини.

При дослідженні репродуктивної функції у тварин не виявлено ознак тератогенної дії, впливу на ембріон/плід або ознак інших репродуктивних порушень при застосуванні октреотиду батьківському поколінню у дозі 1 мг/кг/добу. Було відзначено певне сповільнення фізіологічного росту у потомства щурів, але воно було транзиторним та зумовленим пригніченням ГР через надлишкову фармакодинамічну активність.

Специфічних досліджень у щурів ювенільного віку не було проведено. У дослідженнях пре- та постнатального розвитку спостерігалося зменшення росту та дозрівання у потомстві F1 самок, яким вводили октреотид у період вагітності або годування груддю. Запізнення опускання яєчок спостерігалося у самців потомства F1, проте фертильність уражених самців виявилася нормальною. Таким чином, вищеописані явища були транзиторними та вважаються наслідками пригнічення секреції ГР.

Аналоги Октрестатин