Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти.

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників, як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну — кількісний показник утворення тромбіну в плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, що підтверджується зниженням ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, хоча конкретні результати для різних наборів відрізнялись. Результати клінічних досліджень наявні лише для хромогенного аналізу Rotachrom^® heparin (результати наведено нижче). Активність щодо пригнічення фактора Ха пов’язана з концентрацією апіксабану у плазмі. Цей взаємозв’язок має наближений до лінійного характер, і максимальна активність щодо пригнічення фактора Ха спостерігається під час досягнення пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану.

Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та активність щодо пригнічення фактора Ха

Дозування	Апіксабан C_max (нг/мл)	Апіксабан C_min (нг/мл)	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
Дозування	Медіана [5-й, 95-й перцентиль]
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
2,5 мг 2 р. д.*	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3.3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 р. д.	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2.6 [1,4; 4.8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2,5 мг 2 р. д.	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 р. д.	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 р. д.	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози в дослідженні ARISTOTLE..

2 р. д. — 2 рази на день.

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха Rotachrom®.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь.

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан у порівнянні з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано 23 799 пацієнтів, з яких 11 927 — у групи лікування апіксабаном. Програму було розроблено таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

наявність в анамнезі інсульту чи транзиторної ішемічної атаки;
вік ≥ 75 років;
артеріальна гіпертензія;
цукровий діабет;
симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE.

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18 201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на день (або для деяких пацієнтів (4,7%) 2,5 мг 2 рази на день, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0 — 3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ — 2,1. В анамнезі 18,9% пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 2

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N=9120 n (%/рік)	Варфарин N=9081 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ішемічний чи неуточнений інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічний інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

У пацієнтів, що були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу, протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному інтервалі, становила 66%.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95% ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної смертності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної смертності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної смертності зменшувались.

Таблиця 3

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N = 9088 n (%/рік)	Варфарин N = 9052 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньочерепні	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильні + КВНК^†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадки	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна смертність	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарду	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно вагомі несильні кровотечі.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8% при застосуванні апіксабану та 2,6% при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76% на рік при застосуванні апіксабану та 0,86% на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками, як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту, транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувались з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES.

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг двічі на день (або для деяких пацієнтів (6,4%) по 2,5 мг двічі на день (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) чи ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на день у дозі 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) або 324 мг (6,6%). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 років, середній індекс CHADS₂ — 2,0. 13,6% пацієнтів в минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості лікування антагоністами вітаміну К відносили: неможливість/низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6%), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4%), індекс CHADS₂ = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3%), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15%) та складність/прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у випадках необхідності негайної зміни дозування (11,7%).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5% при застосуванні апіксабану та 1,3% при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) чи системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 4

Ключові результати ефективності для пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N = 2807 n (%/рік)	Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95% ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Ішемічний чи неуточнений інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічний інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або смерть внаслідок захворювання судин*^†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарда	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Смерть внаслідок захворювання судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна смертність^†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку І типу у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

Статистично достовірна різниця у частоті сильних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

Дослідження AUGUSTUS — відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2 — було залучено 4614 пацієнтів із НФП, які мали ГКС (43%) та/або перенесли ЧКВ (56%). Всі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3%), що призначався відповідно до місцевих стандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу (2,5 мг двічі на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 4,2% отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АВК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 року, 94% рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47% пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНВ 2–3) становила 56%, при чому 32% мали час менше ЧТД і 12% мали час більше ЧТД.

Первинною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або клінічно значуща несильна кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка — велика або клінічно значуща несильна кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців — відмічалась у 241 (10,5%) і 332 (14,7%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР = 0,69, 95% ДІ: 0,58, 0,82, 2-стороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування апіксабану iз застосуванням АВК у підгрупі при найвищому квартилю ЧТД. При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка — масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців — відмічалась у 367 (16,1%) і 204 (9,0%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95% ДІ: 1,58, 2,23, двостороннє р<0,0001).

Зокрема, у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 157 (13,7%) і 84 (7,4%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або клінічно значуща несильна кровотеча наставала у 208 (18,5%) та 122 (10,8%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювались як вторинна мета дослідження із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК комбінована комбінована кінцева точка — смерть або повторна госпіталізація — відмічалась у 541 (23,5%) та 632 (27,4%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка — смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) — відмічалась у 170 (7,4%) та 182 (7,9%) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка смерть або повторна госпіталізація відмічалась у 604 (26,2%) та 569 (24,7%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка — смерть або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) — відмічалась у 163 (7,1%) та 189 (8,2%) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE — відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які не приймали антикоагулянти або отримували лікування менше 48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії.

Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та / або антагоністи вітаміну К для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та / або фармакологічну кардіоверсію проводили після принаймні 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на день (або по 2,5 мг двічі на день у окремих пацієнтів*) або принаймні через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози у окремих пацієнтів)*, якщо було необхідно провести кардіоверсію раніше (* див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0%), у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80%) інсультів.

Смерть з усіх причин спостерігали у 2 пацієнтів (0,27%) у групі лікування апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13%) у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41%) та 11 (1,50%) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83%) та 13 (1,80%) пацієнтами у групі лікування гепарином та / або антагоністами вітаміну К.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та / або антагоністами вітаміну К під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після 6 — 12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися за участю пацієнтів з симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY.

У дослідженні AMPLIFY 5 395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців, групу лікування еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення) ³ 2) та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0 — 3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи варфарину, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2,0 — 3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно до середнього значення, співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину/варфарину становило 0,79 (95% ДІ 0,39; 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину/варфарину за такою комбінованою первинною точкою, як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) чи летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ.

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною для пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95% ДІ (0,5; 1,6)] та ТГВ [відносний ризик 0,8; 95% ДІ (0,5; 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.

Основною первинною кінцевою точкою для аналізу безпеки була кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином/ варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95% довірчий інтервал (0,17; 0,55), величина P <0,0001] (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N=2676 n (%)	Еноксапарин / варфарин N=2689 n (%)	Відносний ризик (95% ДІ)
Значна	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значна + КНВК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначна	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Усі види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Встановлена значна кровотеча та кровотеча КВНК (клінічно вагома несильна кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину/варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча мала місце у 6 пацієнтів (0,2%), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6%), які приймали еноксапарин/варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT.

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг двічі на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг двічі на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6 — 12 місяців. Серед них 836 пацієнти (33,7%) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідженні AMPLIFY-EXT.

Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7% рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою, як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95% ДІ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=813)	(N=829)	Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)^¥	0,19 (0,11; 0,33)^¥
ТГВ*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА *	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ† без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
PE† без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ значення p <0,0001.

* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища — складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо у учасника дослідження спостерігалося спочатку явище ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише явище ТГВ).

† У окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

Ефективність апіксабану у профілактиці рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками, як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було відзначено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, кровотеч КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану у дозі 2,5 мг двічі на добу та плацебо.

Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав апіксабан у дозі 5 мг двічі на добу, не спостерігалась у жодного з пацієнтів, які приймали апіксабан у дозі 2,5 мг двічі на добу, та була відмічена у 1 (0,1%) пацієнта, який приймав плацебо.

Застосування педіатричним пацієнтам

Наразі немає затверджених педіатричних показань (див. розділ «Діти»).

Профілактика ВТЕ у педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом або лімфобластною лімфомою (ГЛЛ, ЛЛ)

У дослідженні PREVAPIX-ALL 512 пацієнтів віком ≥ 1 до < 18 років, у яких нещодавно було діагностовано ГЛЛ або ЛЛ та які отримували індукційну хіміотерапію, включаючи аспарагіназу, що вводилася через венозний катетер, були рандомізовані 1: 1 для проведення відкритої тромбопрофілактики з апіксабаном або застосування стандартної терапії (без системної антикоагуляції). Апіксабан застосовували у режимі фіксованої дози, що залежить від маси тіла пацієнта та був розроблений для досягнення експозицій, порівнянних з такими у дорослих, які отримували 2,5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 7). Апіксабан застосовувався у лікарській формі таблеток 2,5 мг та 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Середня тривалість експозиції в групі апіксабану становила 25 днів.

Таблиця 7

Дозування апіксабану в дослідженні PREVAPIX-ALL

Маса тіла	Режим дозування
від 6 до 10,5 кг	0,5 мг двічі на добу
10,5 до 18 кг	1 мг двічі на добу
18 до 25 кг	1,5 мг двічі на добу
25 до 35 кг	2 мг двічі на добу
≥ 35 кг	2,5 мг двічі на добу

Первинною кінцевою точкою ефективності була сукупність встановлених випадків симптоматичного та безсимптомного нелетального тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу церебрального венозного синуса та смерті, пов’язаної з венозною тромбоемболією. Частота первинної кінцевої точки ефективності становила 31 (12,1%) у групі апіксабану проти 45 (17,6%) у групі стандартного лікування. Відносне зниження ризику не досягло значущості.

Кінцеві точки безпеки оцінювалися відповідно до критеріїв ISTH (Міжнародне товариство з вивчення проблем тромбозу та гемостазу). Основна кінцева точка безпеки — велика кровотеча — виникла у 0,8% пацієнтів в обох групах лікування. Клінічно вагома несильна кровотеча (КВНК) виникла в 11 пацієнтів (4,3%) у групі апіксабану та 3 пацієнтів (1,2%) у групі стандартного лікування. Найпоширенішими КВНК, що вплинули на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкого до помірного ступеня інтенсивності. Незначні кровотечі виникли у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,5%) та у 20 пацієнтів (7,8%) у групі стандартного лікування.

Профілактика тромбоемболії (ТЕ) у дітей з вродженими або набутими вадами серця

SAXOPHONE — це рандомізоване відкрите багатоцентрове порівняльне дослідження 2:1 за участю пацієнтів віком від 28 днів до 18 років із вродженими або набутими вадами серця, які потребують застосування антикоагулянтів. Пацієнти отримували апіксабан або стандартну тромбопрофілактику антагоністом вітаміну К або низькомолекулярним гепарином. Апіксабан застосовувався у режимі фіксованої дози, що залежить від маси тіла пацінта та розробленим для досягнення експозиції, порівнянної з такою у дорослих, які отримували дозу 5 мг цього лікарського засобу двічі на добу (див. таблицю 8). Апіксабан застосовувався у вигляді таблеток 5 мг, 0,5 мг або розчину для перорального застосування 0,4 мг/мл. Середня тривалість експозиції в групі апіксабану становила 331 день.

Таблиця 8

Дозування апіксабану в дослідженні SAXOPHONE

Маса тіла	Режим дозування
від 6 до 9 кг	1 мг двічі на добу
9 до 12 кг	1,5 мг двічі на добу
12 до 18 кг	2 мг двічі на добу
18 до 25 кг	3 мг двічі на добу
25 до < 35 кг	4 мг двічі на добу
≥ 35 кг	5 мг двічі на добу

Первинна кінцева точка безпеки, сукупність кровотеч, визначених ISTH як сильні і КВНК, виникла в 1 (0,8%) із 126 пацієнтів у групі апіксабану та 3 (4,8%) із 62 пацієнтів у групі стандартного лікування. Вторинні кінцеві точки безпеки: встановлена велика кровотеча, КВНК та всі випадки кровотеч, були подібними за частотою в обох групах лікування. Вторинна кінцева точка безпеки — припинення прийому лікарського засобу через побічну реакцію, непереносимість або кровотечу — була зареєстрована у 7 (5,6%) пацієнтів у групі апіксабану та 1 (1,6%) пацієнта в групі стандартного лікування. У жодного пацієнта в обох групах лікування не було випадків тромбоемболії. У жодній з груп лікування не було летальних випадків.

Це дослідження було проспективно розроблене для опису ефективності та безпеки через очікувану низьку частоту ТЕ та кровотечі в цій популяції. Через спостережувану низьку частоту виникнення ТЕ в цьому дослідженні не вдалося остаточно оцінити співвідношення користь-ризик.

Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування препарату Еліквіс для лікування венозної тромбоемболії за участю пацієнтів однієї або кількох підгруп пацієнтів дитячого віку (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50%. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) препарату досягається через 3 — 4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати з їжею чи без їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, та знижена біодоступність. Показникам експозиції апіксабану притаманна низька або помірна варіабельність, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника в межах ~20% коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками в межах ~30% КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 20% і 16% відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5% водного розчину глюкози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях за участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл.

Зв’язування з білками плазми у людей становить приблизно 87%. Об’єм розподілу (Vs) становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення.

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25% введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27% від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними механізмами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання 3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, P-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32% та без зміни C_max.

Порушення функції нирок.

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. У осіб з легким (кліренс креатиніну 51 — 80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 — 50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15 — 29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16%, 29% та 44% відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану в плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

При застосуванні разової дози апіксабану (5 мг) одразу після гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності концентрація апіксабану зростала на 36% порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну.

Порушення функції печінки.

У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним порушенням функції печінки, (клас В за шкалою Чайлда — П’ю з індексом 7 (n = 6) та 8 ( n= 2)) порівнювали з 16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Стать.

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18% вищим, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність.

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного за участю пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла.

Якщо порівнювати експозицію апіксабану у осіб з різною масою тіла, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30% порівняно з такою при нормальній масі (65 — 85 кг), а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30%.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний взаємозв’язок.

Фармакокінетичне/фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних/фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів, які отримували апіксабан після планової операції заміни кульшового або колінного суглоба, узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Аналоги Еліквіс