Фармакодинаміка.

Ірбесартан — сильнодіючий перорально активний селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT₁). Вважається, що він блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, опосередковані через рецептор типу AT₁, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективна антагоністична дія відносно рецепторів ангіотензину II (AT₁) призводить до збільшення концентрації реніну та ангіотензину II у плазмі крові та до зниження концентрації альдостерону у плазмі. При застосуванні рекомендованих доз препарату рівень калію в сироватці істотно не змінюється. Ірбесартан не пригнічує ангіотензинперетворювального ферменту (кінінази II) − ферменту, який продукує ангіотензин II, здійснює метаболічну деградацію брадикініну з утворенням неактивних метаболітів. Для прояву свого ефекту ірбесартан не потребує метаболічної активації.

Клінічна ефективність

Артеріальна гіпертензія. Ірбесартан знижує артеріальний тиск при мінімальній зміні частоти серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску при прийомі 1 раз на добу має дозозалежний характер, з тенденцією до виходу на плато в дозах понад 300 мг. Дози 150–300 мг при прийомі 1 раз на добу знижують показники артеріального тиску, який вимірюється, коли пацієнт знаходиться у положенні лежачи на спині або сидячи, наприкінці дії препарату (тобто через 24 години після прийому препарату) в середньому на 8–13/5–8 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний) більше, ніж прийом плацебо.

Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 3–6 годин після прийому препарату, гіпотензивний ефект зберігається принаймні протягом 24 годин. Через 24 години після прийому рекомендованих доз зниження артеріального тиску становить 60–70% порівняно з показником максимального зниження діастолічного та систолічного тиску. Прийом препарату в дозі 150 мг 1 раз на добу дає ефект (на мінімумі дії і в середньому за 24 години), аналогічний тому, який досягається при розподілі цієї добової дози на 2 прийоми.

Антигіпертензивна дія препарату Конверіум проявляється протягом 1–2 тижнів, а найвираженіший ефект досягається на 4–6 тижні від початку лікування. Антигіпертензивний ефект зберігається під час тривалого лікування. Після припинення лікування артеріальний тиск поступово повертається до початкової величини. Синдрому відміни у вигляді посилення гіпертензії після відміни препарату не спостерігалося.

Ірбесартан разом з діуретиками тіазидного типу дають адитивний гіпотензивний ефект. У пацієнтів, у яких один ірбесартан не забезпечував необхідного ефекту, одночасне застосування низької дози гідрохлоротіазиду (12,5 мг) з ірбесартаном 1 раз на добу спричиняло більше зниження артеріального тиску мінімум на 7–10/3–6 мм рт. ст. (систолічний/діастолічний), порівняно з прийомом плацебо.

Ефективність препарату не залежить від віку або статі пацієнта. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, які впливають на ренін-ангіотензинову систему, у пацієнтів негроїдної раси з артеріальною гіпертензією виявляють помітно меншу відповідь на монотерапію ірбесартаном. Якщо ірбесартан застосовують одночасно з низькою дозою гідрохлоротіазиду (наприклад 12,5 мг на добу), антигіпертензивна відповідь таких пацієнтів наближається до відповіді пацієнтів європеоїдної раси. Клінічно значущий вплив ірбесартану на рівні сечової кислоти в плазмі крові або секрецію сечової кислоти з сечею відсутній.

Хронічні захворювання нирок у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу. У подвійно сліпому контрольованому дослідженні оцінювали довгострокові ефекти (середній термін спостереження становив 2,6 року) застосування ірбесартану щодо прогресування захворювання нирок та смерті з будь-якої причини. Залежно від переносимості проводилося титрування дози ірбесартану з 75 мг до 300 мг (підтримуюча доза), амлодипіну — з 2,5 мг до 10 мг або плацебо. Пацієнти в усіх групах лікування зазвичай отримували від 2 до 4 антигіпертензивних препаратів. За результатами досліджень не було виявлено впливу лікування ірбесартаном на показник смертності з будь-якої причини, проте спостерігалися позитивна тенденція до зниження ризику розвитку термінальної стадії захворювання нирок і статистично значуще зниження ризику подвоєння сироваткового рівня креатиніну. Це свідчить про сповільнення прогресування хронічного захворювання нирок у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю і явною протеїнурією. Ефект лікування оцінювався у підгрупах пацієнтів за статтю, расовою приналежністю, віком, тривалістю цукрового діабету, вихідним артеріальним тиском, сироватковим рівнем креатиніну та швидкістю екскреції альбуміну. В підгрупах жінок та представників негроїдної раси, які становили відповідно 32% і 26% загальної популяції учасників дослідження, переваги лікування досліджуваним препаратом для функції нирок не були виявлені.

У плацебо-контрольованому подвійно сліпому дослідженні довгострокових ефектів (тривалість спостереження становила 2 роки) застосування ірбесартану щодо мікроальбумінурії за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом 2 типу було показано, що застосування ірбесартану в дозі 300 мг у пацієнтів з мікроальбумінурією сповільнює прогресування дисфункції нирок до явної протеїнурії (швидкість екскреції альбуміну із сечею (ШЕАС) > 300 мг на добу і збільшення ШЕАС принаймні на 30% від вихідного рівня). Сповільнення прогресування дисфункції нирок до клінічної протеїнурії було помітним вже через 3 місяці лікування та утримувалося протягом 2-річного періоду дослідження. Випадки регресування до нормоальбумінурії (< 30 мг на добу) в групі прийому ірбесартану були частішими (34%), ніж у групі прийому плацебо (21%).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Результати двох рандомізованих контрольованих досліджень застосування комбінації інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II свідчать про відсутність будь-яких статистично значущих переваг комбінованої терапії цими препаратами щодо ниркових та/або серцево-судинних клінічних наслідків і смертності, тоді як було виявлено підвищення ризику розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з монотерапією. Враховуючи подібні фармакодинамічні характеристики вищезазначених препаратів, ці результати також застосовні до інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II. У зв’язку з цим інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією. У дослідженні ефекту додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину II у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок, серцево-судинними захворюванням або обома патологіями було виявлено підвищення ризику гіперкаліємії, артеріальної гіпотензії і дисфункції нирок, а також збільшення частоти випадків смерті через серцево-судинні захворювання та інсульт.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального застосування ірбесартан добре абсорбується: дослідження показали, що абсолютна біодоступність становить приблизно 60–80%. Одночасний прийом їжі істотно не впливає на біодоступність ірбесартану.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми становить приблизно 96%, при цьому зв’язування з клітинами крові незначне. Об’єм розподілу — 53–93 літри.

Метаболізм. Після перорального або внутрішньовенного введення ¹⁴С ірбесартану 80–85% циркулюючої у плазмі радіоактивності припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартан метаболізується у печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом та окиснення. Основним циркулюючим у крові метаболітом є ірбесартан-глюкуронід (приблизно 6%). Дані досліджень in vitro свідчать, що ірбесартан окиснюється здебільшого ферментом CYP2C9 цитохрому P450; ізофермент CYP3A4 на нього майже не впливав.

Лінійність/нелінійність. Фармакокінетика ірбесартану в діапазоні доз від 10 до 600 мг є лінійною і пропорційною до прийнятої дози. Менш пропорційне зростання оральної абсорбції спостерігається в дозах вище 600 мг (вдвічі більша за максимальну рекомендовану дозу); механізм цього невідомий. Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 1,5–2 години після перорального застосування препарату. Загальний і нирковий кліренс становлять 157–176 і 3–3,5 мл/хв відповідно. Кінцевий час напіввиведення ірбесартану — 11–15 годин. Рівноважні концентрації у плазмі крові встановлюються через 3 дні після початку застосування препарату 1 раз на добу. При застосуванні 1 раз на добу акумуляція ірбесартану у плазмі є невеликою (< 20%). У ході даного дослідження у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію, спостерігалися дещо вищі плазмові концентрації ірбесартану. Однак відмінностей у часі напіввиведення та акумуляції ірбесартану не було. Для жінок змінювати дозу не потрібно. В осіб літнього віку (> 65 років) значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) і C_mаx для ірбесартану були дещо вищими, ніж у молодших пацієнтів (18–40 років). Проте кінцевий час напіввиведення істотно не змінювався. Для пацієнтів літнього віку змінювати дозу лікарського засобу не потрібно.

Виведення. Ірбесартан та його метаболіти виводяться через жовч і нирки. Після перорального або внутрішньовенного введення ¹⁴С ірбесартану приблизно 20% радіоактивної мітки виявляється у сечі, решта — у фекаліях. Менш ніж 2% отриманої дози ірбесартану екскретується із сечею у незміненому стані.

Педіатрична популяція. Фармакокінетику ірбесартану оцінювали у 23 дітей з артеріальною гіпертензією після одноразового і багаторазового (1 раз на добу) прийому ірбесартану (2 мг/кг) у добовій дозі максимум до 150 мг протягом 4 тижнів. З цих 23 дітей 21 дитина могла бути оцінена для порівняння фармакокінетики з такою у дорослих пацієнтів (12 дітей віком від 12 років, 9 дітей віком від 6 до 12 років). Результати показали, що C_max, AUC і кліренс препарату були порівнянними з такими у дорослих пацієнтів, які отримували 150 мг ірбесартану на добу. При багаторазовому прийомі препарату 1 раз на добу спостерігалася обмежена кумуляція ірбесартану (18%) в плазмі крові.

Порушення функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок або у хворих, яким проводиться гемодіаліз, фармакокінетичні параметри ірбесартану істотним чином не змінюються. Ірбесартан не видаляється з організму при гемодіалізі.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичні параметри ірбесартану істотно не змінюються у хворих на цироз печінки легкого або помірного ступеня тяжкості. Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою формою недостатності функції печінки не проводили.

Діагнози, при яких застосовують Конверіум