рішення про призначення препарату Дарілія слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки, що існують на даний момент, у тому числі факторів ризику розвитку ВТЕ, а також ризику ВТЕ, пов’язаного з прийомом препарату Дарілія, порівняно з іншими КГК (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Попередження. За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Дарілія.
У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення прийому препарату Дарілія.
У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).
Порушення з боку системи кровообігу. Ризик виникнення ВТЕ. Застосування будь-яких КГК підвищує ризик розвитку ВТЕ у жінок, які їх застосовують, порівняно з тими, які їх не застосовують. Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюється з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших препаратів, таких як Дарілія, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування препарату, який не належить до групи препаратів з найнижчим ризиком розвитку ВТЕ, має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, пов’язаний із застосуванням препарату Дарілія, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними, ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви тривалістю від 4 тиж і більше.
Серед жінок, які не застосовують КГК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить близько 2 випадків на 10 000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).
Встановлено¹, що з 10 000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9–12 жінок розвинеться ВТЕ протягом одного року. Це порівнюється з показником 6² у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.
В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується протягом вагітності або в післяпологовий період.
ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1–2% випадків.
Кількість випадків ВТЕ на 10 000 жінок за один рік

¹Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.
²У середньому 5–7 випадків на 10 000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (близько 2,3–3,6 випадку).
Серед жінок, які застосовують КГК, вкрай рідко спостерігалися тромбози інших кровоносних судин, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових вен сітківки та артерій.
Фактори ризику розвитку ВТЕ. На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно підвищуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності множинних факторів ризику (табл. 2).
Препарат Дарілія протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику, тому їх можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо у жінки відмічають більше одного фактора ризику, його зростання може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих з кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 2
Фактори розвитку ВТЕ

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла пацієнтки. Особливо потребує уваги за наявності інших факторів ризику
Тривала іммобілізація, велике оперативне втручання, будь-яка операція на ногах або органах малого таза, нейрохірургічні втручання або обширна травма. Примітка: тимчасова іммобілізація, у тому числі повітряний переліт більше 4 год, також може бути фактором ризику ВТЕ, особливо для жінок з іншими факторами ризику	У таких випадках рекомендується припинити застосування препарату (у разі планового оперативного втручання, щонайменше за 4 тиж) та не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тиж після повного відновлення рухової активності. Щоб уникнути небажаної вагітності, слід використовувати інший метод контрацепції. Слід розглянути доцільність антитромботичної терапії, якщо застосування препарату Дарілія не було припинено заздалегідь
Сімейний анамнез (ВТЕ у рідного брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад до 50 років)	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом
Інші стани, пов’язані з ВТЕ	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія
Вік	Особливо понад 35 років

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.
Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом перших 6 тиж після пологів (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Симптоми ВТЕ (ТГВ і тромбоемболія легеневої артерії). У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря про те, що вона приймає КГК.
Симптоми ТГВ можуть включати:
– односторонній набряк ноги та/або стопи або набряк ділянки уздовж вени на нозі;
– біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
– відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.
Симптоми тромбоемболії легеневої артерії можуть включати в себе:
– раптова задишка нез’ясованої етіології або прискорене дихання;
– раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;
– раптовий біль у грудній клітці;
– переднепритомний стан або запаморочення;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно оцінені як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад інфекції дихальних шляхів).
Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк, гострий живіт і незначне посиніння кінцівки.
При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.
Ризик розвитку ATE. Епідеміологічні дослідження виявили, що застосування будь-яких КГК асоціюється з підвищеним ризиком АТЕ (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть призводити до летальних наслідків.
Фактори ризику розвитку АТЕ. При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок з факторами ризику (табл. 3). Препарат Дарілія протипоказаний, якщо у жінки відмічають один серйозний або множинні фактори ризику розвитку ATE, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо у жінки виявлено більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 3
Фактори розвитку АТЕ

Фактор ризику	Примітка
Вік	Особливо від 35 років
Паління	Жінкам, які бажають застосовувати КГК, слід рекомендувати відмовитися від паління. Жінкам віком від 35 років, які продовжують палити, слід наполегливо рекомендувати інший метод контрацепції
АГ
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги за наявності інших факторів ризику
Сімейний анамнез (АТЕ — у рідного брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад до 50 років)	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом
Мігрень	Зростання частоти виникнення або тяжкості перебігу під час застосування КГК (можливі продромальні стани перед розвитком цереброваскулярних подій) можуть стати причиною негайного припинення прийому КГК
Інші стани, пов’язані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця і фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія і системний червоний вовчак

Симптоми ATE
У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікарю, що вона приймає КГК.
Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути:
– раптове оніміння обличчя, слабкість або оніміння кінцівок, особливо одностороннє;
– раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
– раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
– раптове погіршення зору на одне або обидва ока;
– раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
– втрата свідомості або непритомність із судомами або без них.
Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку.
Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:
– біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискування або розпирання в грудях, руці або за грудниною;
– дискомфортне відчуття з іррадіацією у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;
– відчуття переповненості шлунка, порушення травлення або задишка;
– посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
– надзвичайна слабкість, неспокій або задишка;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Пухлини. Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КПК (>5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку та інші фактори, наприклад інфікування вірусом папіломи людини.
Метааналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР=1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КПК.
Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років відмічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують або нещодавно застосовували КПК, є незначним порівняно із загальним ризиком раку молочної залози, а відомі результати досліджень не підтверджують причинно-наслідкового зв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.
У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КПК, відмічали доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення сильного болю в епігастральній ділянці, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.
Прийом високодозованих КПК (0,05 мг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрія та яєчників. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КПК.
Інші стани. Депресивний настрій і депресія є частими побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід інформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі перепадів настрою і симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.
Прогестероновий компонент препарату Дарілія є антагоністом альдостерону з калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків незастосування не очікується підвищення рівнів калію в сироватці крові. Однак у клінічному дослідженні в деяких пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок і одночасним застосуванням калійзберігаючих лікарських засобів рівні калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувалися під час застосування дроспіренону. Тому рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові під час першого циклу прийому препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Вказаним пацієнткам також рекомендовано перед початком застосування препарату утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього порушення належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.
Хоча незначне підвищення АТ було описано у багатьох жінок, які приймають КПК, клінічно значуще підвищення АТ є поодиноким явищем. Лише в рідкісних випадках необхідне негайне припинення прийому КПК.
У разі тривалої АГ або неможливості контролювати показники АТ за допомогою антигіпертензивних засобів жінкам, які приймають КПК, слід припинити їх застосування. Якщо це доцільно, застосування КПК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.
Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням естрогенів/прогестинів не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфирія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.
У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричинити або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.
Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення застосування КПК, поки показники функції печінки не повернуться в межі норми.
При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, які спричинені холестазом, що раніше виникали в період вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, прийом КПК слід припинити.
Хоча КПК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим для жінок з цукровим діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять ≤0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки з цукровим діабетом повинні бути під постійним ретельним наглядом, особливо на початку застосування КПК.
Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також відмічали під час застосування КПК. Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати тривалого впливу прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КПК.
Допоміжні речовини. 1 активна таблетка містить 48,53 мг лактози моногідрату, 1 таблетка плацебо містить 37,26 мг лактози безводної.
За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози, у разі перебування на безлактозній дієті слід враховувати зазначену кількість лактози.
Препарат Дарілія містить соєвий лецитин (0,07 мг в 1 таблетці), тому пацієнткам з гіперчутливістю до арахісу або сої не слід приймати цей лікарський засіб.
Таблетки плацебо містять барвник «Жовтий захід» (Е110), який може спричинити алергічні реакції.
Медичне обстеження. Перед початком або відновленням прийому препарату Дарілія рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти АТ, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та особливості застосування (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного та артеріального тромбозу, включаючи ризик при застосуванні препарату Дарілія порівняно із таким при застосуванні інших КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, а також на відомі фактори ризику та дії в разі підозри на тромбоз.
Пацієнткам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній.
Частота і характер медичних оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.
Слід попередити пацієнтку, що гормональні контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.
Зниження ефективності. Ефективність КПК може знижуватися в разі пропуску прийому активних таблеток (див. ЗАСТОСУВАННЯ), розладів ШКТ у період прийому активних таблеток (див. ЗАСТОСУВАННЯ) або при одночасному застосуванні інших лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Контроль циклу. При застосуванні КПК можуть відмічати нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування препарату. Враховуючи це, обстеження на предмет появи будь-якої нерегулярної кровотечі слід проводити лише після періоду адаптації до препарату, який становить 3 менструальних цикли.
Якщо нерегулярні кровотечі продовжуються або виникають після декількох нормальних циклів, необхідно розглянути питання про негормональні причини і провести відповідні діагностичні заходи (за необхідності — кюретаж) для виключення злоякісних новоутворень або вагітності.
У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час перерви в прийомі препарату. Якщо прийом КПК відбувався згідно з вказівками, описаними в розділі ЗАСТОСУВАННЯ, вагітність малоймовірна. Проте якщо застосування контрацептиву здійснювалося нерегулярно або якщо кровотечі відміни відсутні протягом двох циклів, перед продовженням застосування КПК необхідно виключити вагітність.
Підвищення рівня АлАТ. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, які проходили курс лікування з приводу вірусного гепатиту С, за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір/парітапревір/ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, було відмічено значне підвищення рівня трансаміназ (АлАТ), що перевищувало верхню межу норми у 5 разів. Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Препарат Дарілія протипоказаний у період вагітності.
У разі настання вагітності під час застосування препарату Дарілія його прийом необхідно негайно припинити. Однак результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, народжених жінками, які приймали пероральні контрацептиви до вагітності, так само, як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі пероральних контрацептивів протягом вагітності.
У дослідженнях на тваринах були виявлені побічні ефекти в період вагітності та лактації (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Ґрунтуючись на цих даних, не можна виключити побічних ефектів, пов’язаних з гормональним впливом поєднаних діючих речовин. Однак загальний досвід застосування КПК під час вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.
Відомі дані щодо застосування препарату Дарілія в період вагітності занадто обмежені для того, щоб можна було зробити висновки стосовно негативного впливу препарату Дарілія на перебіг вагітності, здоров’я плода або новонародженого. На даний час немає жодних відповідних епідеміологічних даних. При відновленні застосування препарату Дарілія слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ в післяпологовий період (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Період годування грудьми. КПК можуть впливати на годування грудьми, оскільки під їх впливом може зменшуватися кількість грудного молока, а також змінюватися його склад. Зважаючи на це, КПК не рекомендується приймати в період годування грудьми. Невелика кількість контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко під час застосування КПК. Ця кількість може вплинути на дитину.
Фертильність. Препарат Дарілія показаний для запобігання вагітності. Інформацію щодо відновлення фертильності див. у розділі ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Не проводили досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. У жінок, які приймають КПК, не повідомлялося про вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Аналоги Дарілія