рішення про призначення препарату Мідіана слід приймати з урахуванням індивідуальних факторів ризику жінки, існуючих на даний момент, у тому числі факторів ризику розвитку ВТЕ, а також ризику виникнення ВТЕ, пов’язаного з прийомом препарату Мідіана, порівняно з іншими комбінованими гормональними контрацептивами (КГК) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Попередження. За наявності будь-яких станів або факторів ризику, зазначених нижче, слід обговорити з жінкою доцільність застосування препарату Мідіана.
У разі загострення або при перших проявах будь-яких із вказаних станів або факторів ризику жінкам рекомендується звернутися до лікаря та визначити необхідність припинення прийому препарату Мідіана.
У разі підозрюваного або підтвердженого артеріального або венозного тромбозу слід припинити застосування КГК. Якщо розпочата антикоагулянтна терапія, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).
Циркуляторні розлади
Ризик виникнення ВТЕ. На тлі застосування будь-якого КГК підвищується ризик розвитку ВТЕ порівняно з відсутністю застосування.
Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком ВТЕ. Застосування інших лікарських засобів, таких як Мідіана, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування препарату, який не належить до групи препаратів з найменшим ризиком розвитку ВТЕ, має бути прийняте тільки після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, пов’язаний із застосуванням препарату Мідіана, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику на рівень вищезазначеного ризику і той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування препарату. За деякими даними, ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КПК після перерви тривалістю ≥4 тиж.
Серед жінок, які не застосовують КПК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим, залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).
Встановлено¹, що з 10000 жінок, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, у 9–12 жінок розвинеться ВТЕ протягом 1 року. Це порівнюється з показником приблизно 6² у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.
В обох випадках кількість випадків ВТЕ за рік була меншою, ніж зазвичай очікується у період вагітності або у післяпологовий період.
ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1–2% випадків.
Кількість випадків ВТЕ на 10000 жінок за 1 рік

¹ Ці показники отримано на основі всіх даних епідеміологічних досліджень з урахуванням відносних ризиків, пов’язаних із прийомом різних КГК, порівняно із застосуванням КГК, що містять левоноргестрел.
²У середньому 5–7 випадків на 10000 жінко-років на основі розрахунку відносного ризику застосування КГК, що містять левоноргестрел, порівняно з таким у жінок, які не отримують КГК (приблизно 2,3–3,6 випадка).
Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, сітківки або мезентеріальних судинах, у жінок, які застосовували КГК.
Фактори ризику розвитку ВТЕ . На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо при наявності множинних факторів ризику (табл. 2).
Препарат Мідіана протипоказаний жінкам з наявністю множинних факторів ризику, на підставі яких їх можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 2
Фактори ризику розвитку ВТЕ

Фактор ризику	Примітка
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги при наявності у жінок інших факторів ризику
Тривала іммобілізація (у тому числі повітряний переліт більше 4 год), велике оперативне втручання, будь-яка операція на ногах або на органах малого таза, нейрохірургічні втручання або обширна травма. Примітка: тимчасова іммобілізація, у тому числі повітряний переліт >4 год, також може бути фактором ризику ВТЕ, особливо для жінок з іншими факторами ризику	У таких випадках рекомендується припинити застосування препарату (у разі планового оперативного втручання щонайменше за 4 тиж) та не відновлювати застосування раніше ніж через 2 тиж після повного відновлення рухової активності. Щоб уникнути неочікуваної вагітності, слід використовувати інший метод контрацепції. Потрібно розглянути доцільність антитромботичної терапії, якщо застосування препарату Мідіана не було припинено заздалегідь
Сімейний анамнез (ВТЕ у рідного брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад <50 років)	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом
Інші стани, пов’язані з ВТЕ	Рак, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічне запальне захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія
Старший вік	Особливо >35 років

Немає єдиної думки щодо можливого впливу варикозного розширення вен або поверхневого тромбофлебіту на розвиток та прогресування венозного тромбозу.
Необхідно звернути увагу на підвищений ризик розвитку тромбоемболії у період вагітності, особливо протягом перших 6 тиж після пологів (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)
У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря про те, що вона приймає КПК.
Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:
– однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;
– біль або підвищену чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
– відчуття жару в ураженій нозі;
– почервоніння або зміну кольору шкіри на нозі.
Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати:
– раптову задишку нез’ясованої етіології або прискорене дихання;
– раптовий початок кашлю, який може супроводжуватися кровохарканням;
– раптовий біль у грудній клітці;
– переднепритомний стан або запаморочення;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Деякі із цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно оцінені як більш поширені або менш тяжкі явища (наприклад інфекції дихальних шляхів).
Інші ознаки оклюзії судин можуть включати раптовий біль, набряк та незначне посиніння кінцівки.
При оклюзії судин ока початковою симптоматикою може бути нечіткість зору, що не супроводжується больовими відчуттями і яка може прогресувати до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.
Ризик розвитку ATE. Епідеміологічні дослідження виявили, що застосування будь-яких КГК асоціюється з підвищеним ризиком АТЕ (інфаркт міокарда) або цереброваскулярних подій (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні явища можуть призводити до летального наслідку.
Фактори ризику розвитку АТЕ. При застосуванні КГК ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або цереброваскулярних подій зростає у жінок із факторами ризику (табл. 3). Препарат Мідіана протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або множинні фактори ризику розвитку ATE, які можуть підвищити ризик розвитку артеріального тромбозу (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик є несприятливим (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Таблиця 3
Фактори ризику розвитку АТЕ

Фактор ризику	Примітка
Старший вік	Особливо ≥35 років
Паління	Жінкам, які бажають застосовувати КГК, слід рекомендувати відмовитися від паління. Жінкам віком від 35 років, які продовжують палити, слід наполегливо рекомендувати інший метод контрацепції
АГ
Ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м²)	Ризик значно підвищується при збільшенні індексу маси тіла. Особливо потребує уваги при наявності у жінок інших факторів ризику
Сімейний анамнез (АТЕ у рідного брата/сестри або батьків, особливо у відносно молодому віці, наприклад до 50 років)	У разі наявності спадкової схильності перед застосуванням будь-яких КГК жінкам рекомендується порадитися зі спеціалістом
Мігрень	Зростання частоти виникнення або тяжкості мігрені під час застосування КГК (може бути продромальним станом перед розвитком цереброваскулярних подій) може стати причиною негайного припинення прийому КГК
Інші стани, пов’язані з небажаними реакціями з боку судин	Цукровий діабет, гіпергомоцистеїнемія, вади клапанів серця, фібриляція передсердь, дисліпопротеїнемія та системний червоний вовчак

Симптоми ATE . У разі виникнення нижчезазначених симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою та повідомити лікаря, що вона приймає КГК.
Симптомами цереброваскулярного розладу можуть бути:
– раптове оніміння або слабкість обличчя, рук або ніг, особливо однобічне;
– раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
– раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
– раптове погіршення зору на одне або обидва ока;
– раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
– втрата свідомості або непритомність із судомами або без них.
Тимчасовість симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).
Симптомами інфаркту міокарда (ІМ) можуть бути:
– біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискування або розпирання у грудях, руці або за грудиною;
– дискомфорт з іррадіацією у спину, щелепу, горло, руку, шлунок;
– відчуття переповненості шлунка, порушення травлення або ядуха;
– посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
– надзвичайна слабкість, неспокій або задишка;
– швидке або нерегулярне серцебиття.
Пухлини. Результати деяких епідеміологічних досліджень вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому застосуванні КПК (>5 років), проте це твердження залишається суперечливим, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують супутні фактори ризику, наприклад статеву поведінку та інші фактори, наприклад інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ).
Метааналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностування раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували КПК, є незначним щодо рівня загального ризику виникнення раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які коли-небудь приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.
У поодиноких випадках у жінок, які застосовували КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або наявність ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.
Застосування КПК у високих дозах (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик раку ендометрія та яєчника. Залишається підтвердити, чи ці дані можуть стосуватися і низькодозових КПК.
Злоякісні пухлини можуть бути небезпечними для життя або призводити до летального наслідку.
Інші стани. Депресивний настрій і депресія є частими побічними реакціями при застосуванні гормональних контрацептивів (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Депресія може бути тяжкою і є відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінок слід інформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі перепадів настрою і симптомів депресії, навіть якщо вони виникають невдовзі після початку лікування.
Прогестогенний компонент препарату Мідіана є антагоністом альдостерону із калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків застосування не очікується підвищення рівня калію в сироватці крові. Однак, у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів із легкими та помірними порушеннями функції нирок і супутнім застосуванням калійзберігаючих лікарських засобів рівень калію в сироватці крові дещо, але не суттєво, підвищувався під час застосування дроспіренону. Тому рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові у першому циклі прийому препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та перед початком застосування препарату утримувати рівень калію сироватки крові не вище верхньої межі норми, особливо при одночасному застосуванні калійзберігаючих лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом щодо цього порушення належать до групи ризику розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.
Хоча незначне підвищення АТ описане у багатьох жінок, які приймали КПК, клінічно значуще підвищення АТ є поодиноким явищем. Лише в цих рідкісних випадках необхідне негайне припинення прийому КПК.
У разі існуючої до початку лікування АГ або неможливості належним чином контролювати показники АТ за допомогою антигіпертензивних засобів, жінкам, які приймають КПК, слід припинити їх застосування. Якщо це доцільно, застосування КПК можна відновити після досягнення нормотонії за допомогою антигіпертензивної терапії.
Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням КПК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний із холестазом; утворення жовчних каменів; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.
Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.
Гострі або хронічні розлади функції печінки можуть потребувати припинення застосування КПК, поки показники функції печінки не повернуться в межі норми.
При рецидиві холестатичної жовтяниці та/або свербежу, який спричинений холестазом, що раніше виникали у період вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, прийом КПК слід припинити.
Хоча КГК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим у жінок із цукровим діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять <0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки із цукровим діабетом повинні ретельно обстежуватися протягом застосування КПК, особливо на початку лікування.
Випадки загострення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися під час застосування КПК.
Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок із хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, мають уникати дії прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час прийому КПК.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 48,17 мг лактози моногідрату в одній таблетці.
За наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, повної лактазної недостатності або мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.
1 таблетка цього лікарського засобу містить 0,07 мг соєвого лецитину. Даний препарат не слід приймати пацієнткам із гіперчутливістю до арахісу або сої.
Медичне обстеження/консультація. Перед початком або відновленням прийому препарату Мідіана рекомендується зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез), пройти медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти АТ, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), та особливі вказівки і запобіжні заходи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного і артеріального тромбозу, включаючи ризик застосування препарату Мідіана, порівняно з іншими КПК, щодо симптомів ВТЕ і АТЕ, а також на відомі фактори ризику та дії у разі підозри на тромбоз.
Необхідно, щоб пацієнтка уважно прочитала інструкцію для медичного застосування та дотримувалася зазначених у ній рекомендацій. Частота і характер оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.
Слід попередити, що пероральні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІД) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.
Зниження ефективності. Ефективність КПК може знижуватися у випадку пропуску прийому таблетки (див. ЗАСТОСУВАННЯ), розладів ШКТ (див. ЗАСТОСУВАННЯ) або одночасного прийому інших лікарських засобів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Контроль циклу. При застосуванні КПК можуть спостерігатися нерегулярні кровотечі (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування препарату. Тому оцінка нерегулярних кровотеч може мати значення лише після 3 циклів адаптації.
Якщо нерегулярні кровотечі продовжуються або трапляються після декількох нормальних циклів, необхідно розглянути питання про негормональні причини і провести відповідні діагностичні заходи (при необхідності — кюретаж) для виключення злоякісних новоутворень або вагітності.
У деяких жінок може не настати кровотеча відміни під час перерви у прийомі препарату. Якщо прийом КПК відбувався згідно з вказівками, описаними у розділі ЗАСТОСУВАННЯ, вагітність малоймовірна. Проте, якщо прийом КПК відбувався нерегулярно до відсутності першої кровотечі відміни або якщо кровотечі відміни відсутні протягом 2 циклів, перед продовженням застосування КПК необхідно виключити вагітність.
Підвищення рівня АлАТ. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, які проходили курс лікування вірусного гепатиту С (ВГС), за допомогою лікарських засобів, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, з рибавірином або без нього, було зафіксовано значне підвищення рівня АлАТ, що перевищувало верхню межу норми у 5 разів. Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як КГК. Підвищення рівня АлАТ спостерігалося також при застосуванні противірусних лікарських засобів, що містять глекапревір/пібрентасвір та софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Препарат Мідіана протипоказаний до застосування у період вагітності.
У разі настання вагітності під час застосування препарату Мідіана, його прийом необхідно припинити негайно. Однак результати епідеміологічних досліджень не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, народжених жінками, які приймали КПК до вагітності, так само, як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі КПК у період вагітності.
У дослідженнях на тваринах були виявлені побічні ефекти у період вагітності та лактації (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ). Ґрунтуючись на цих даних, не можна виключити побічних ефектів, пов’язаних із гормональним впливом поєднаних діючих речовин. Однак загальний досвід застосування КПК у період вагітності не свідчить про існування небажаного впливу у людини.
Відомі дані щодо застосування препарату Мідіана у період вагітності занадто обмежені для того, щоб можна було зробити висновки щодо негативного впливу препарату Мідіана на перебіг вагітності, здоров’я плода або новонародженого. Дотепер немає жодних відповідних епідеміологічних даних.
При відновленні застосування препарату Мідіана слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Період годування грудьми. КПК можуть впливати на годування грудьми, оскільки під їх впливом може зменшуватись кількість грудного молока, а також змінюватися його склад. Зважаючи на це, КПК не рекомендується приймати в період годування грудьми. Невеликі кількості контрацептивних стероїдів та/або їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко під час застосування КПК. Ці кількості можуть вплинути на дитину.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Не проводили досліджень щодо впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. У жінок, які приймають комбіновані пероральні контрацептиви, не повідомлялося про вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Діагнози, при яких застосовують Мідіана