Фармакодинаміка.

Ірбесартан — сильнодіючий, активний при пероральному застосуванні, селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II (типу AT1). Він блокує всі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину II, що реалізуються через рецептор типу AT1, незалежно від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективна антагоністична дія щодо рецепторів ангіотензину II (AT1) приводить до збільшення концентрації реніну та ангіотензину II в плазмі крові та до зниження концентрації альдостерону в плазмі. При застосуванні рекомендованих доз препарату концентрація іонів калію в сироватці істотно не змінюється. Ірбесартан не пригнічує АПФ (кіназу II) — фермент, який відповідає за утворення ангіотензину II, здійснює метаболічну деградацію брадикініну з утворенням неактивних метаболітів. Для прояву свого ефекту ірбесартан не потребує метаболічної активації.

Клінічна ефективність:

Артеріальна гіпертензія

Ірбесартан знижує артеріальний тиск при мінімальній зміні частоти серцевих скорочень. Зниження артеріального тиску при прийомі один раз в день має дозозалежний характер, з тенденцією до виходу на плато в дозах більше 300 мг. Дози 150–300 мг при прийомі один раз на добу знижують артеріальний тиск на мінімумі дії (тобто через 24 години після прийому препарату) в середньому на 8–13/5–8 мм рт.ст. (систолічний/діастолічний) у положенні хворого лежачи або сидячи, більше ніж при прийомі плацебо.

Максимальне зниження артеріального тиску досягається через 3–6 годин після прийому препарату, гіпотензивний ефект зберігається принаймні протягом 24 годин. Через 24 години після прийому рекомендованих доз зниження артеріального тиску становить 60–70% порівняно з максимальною відповіддю діастолічного та систолічного тиску. Прийом препарату в дозі 150 мг один раз на добу дає ефект (на мінімумі дії і в середньому за 24 години), аналогічний тому, який досягається при поділі цієї добової дози на два прийоми.

Антигіпертензивна дія ірбесартану стає помітною протягом 1–2 тижнів, а максимальний ефект досягається на 4–6-му тижні від початку лікування. Гіпотензивний ефект зберігається за умови тривалого лікування. Після припинення лікування артеріальний тиск поступово повертається до початкової величини. Ефекту “гіпертензії віддачі” (синдрому відміни) не спостерігалося.

Антигіпертензивний ефект ірбесартану та тіазидних діуретиків є додатковим. Для пацієнтів, які недостатньо контролюються прийомом дози ірбесартану один раз на добу, потрібне введення низької дози гідрохлоротіазиду (12,5 мг) один раз на добу. Це приведе до подальшого зниження артеріального тиску мінімум на 7–10/3–6 мм рт. ст. (систолічного/діастолічного).

Вік і стать не впливають на ефективність ірбесартану. Як і при застосуванні інших медичних препаратів, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, чорношкірі пацієнти з артеріальною гіпертензією значно менше реагують на монотерапію ірбесартаном. У випадках, коли ірбесартан приймається одночасно з низькими дозами гідрохлоротіазиду (12,5 мг на добу), антигіпертензивна реакція чорношкірих пацієнтів наближається до реакції білих пацієнтів.

Не існує клінічно значимого ефекту ірбесартану на рівень сечової кислоти в сироватці крові або уринарну секрецію сечової кислоти.

Зниження артеріального тиску при прийманні 0,5 мг/кг (низька), 1,5 мг/кг (середня) і 4,5 мг/кг (висока) цільових доз ірбесартану вивчалося в дослідженнях дітей з артеріальною гіпертензією або дітей, які перебувають у групі ризику (хворі на діабет, випадки гіпертензії в родині) у віці від 6 до 16 років протягом 3-тижневого періоду. Наприкінці 3-тижневого періоду середнє зниження від вихідного рівня змінної величини первинної ефективності систолічного артеріального тиску в положенні сидячі (SeSBP) становило 11,7 мм рт.ст. (низька доза), 9,3 мм рт.ст. (середня доза), 13,2 мм рт.ст. (висока доза). Не спостерігалося значного розходження між цими дозами. Скоригована середня зміна мінімального діастолічного артеріального тиску в положенні сидячі (SeDBP) становила 3,8 мм рт.ст. (низька доза), 3,2 мм рт.ст. (середня доза), 5,6 мм рт.ст. (висока доза). Протягом наступного 2-тижневого періоду пацієнти були заново рандомізовано включені в групи, що приймають активний лікарський засіб або плацебо. У пацієнтів, котрі приймали плацебо, відзначалося підвищення в розмірі 2,4 і 2,0 мм рт.ст. в SeSBP і SeDBP відповідно. Пацієнти, які приймали маленькі, середні й високі дози ірбесартану, мали зміни +0,1 і -0,3 мм рт.ст.в SeSBP і SeDBP відповідно.

Артеріальна гіпертензія й діабет ІІ типу з нирковою недостатністю

Дослідження «Застосування ірбесартану при діабетичній нефропатії» (IDNT) продемонструвало, що ірбесартан сповільнює прогресування ниркової недостатності у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю й вираженою протеїнурією. IDNT було подвійним, сліпим, контрольованим дослідженням захворюваності й смертності, що порівнювало ірбесартан, амлодипін і плацебо. Довгострокова дія ірбесартану (у середньому 2,6 року) на прогресування ниркової недостатності й смертність вивчалась у дослідженнях гіпертензивних пацієнтів з діабетом ІІ типу, протеїнурією ≥ 900 мг/добу й рівнем креатиніну в сироватці крові в діапазоні 1–3 мг/дл. Доза для пацієнтів змінювалася від 75 мг до підтримуючої дози 300 мг ірбесартану, від 2,5 до 10 мг амлодипіну або плацебо, залежно від переносимості. Пацієнти у всіх лікувальних групах зазвичай одержували від 2 до 4 антигіпертензивних засобів (наприклад, діуретики, бета-блокатори, альфа-блокатори) для досягнення цільового показника артеріального тиску 135/85 мм рт.ст. або зниження систолічного тиску на 10 мм рт.ст, при вихідному показнику > 160 мм рт.ст. 60% пацієнтів у групі, що приймала плацебо, досягли цієї мети артеріального тиску, у той час як у групах, що приймали ірбесартан і амлодипін, цей відсоток становив 76% і 78% відповідно. Ірбесартан значно знизив відносний ризик у первинній комбінованій кінцевій точці збільшення у два рази рівня креатиніну в сироватці крові, ниркової недостатності кінцевої стадії (ESRD) або смертності із всіх причин. Приблизно 33% пацієнтів, які приймали ірбесартан, досягли первинної ренальної композитної кінцевої точки порівняно з 39% і 41% у групах, що приймали плацебо й амлодипін (20% зниження відносного ризику порівняно із плацебо (p = 0,024) і 23% зниження відносного ризику порівняно з амлодипіном (p = 0,006). Коли аналізувалися окремі компоненти первинної кінцевої точки, впливу на смертність не спостерігалося, зате спостерігалася позитивна тенденція у зменшенні ESRD і значному зменшенні підвищення рівня креатиніну в сироватці крові у два рази.

Лікувальний ефект оцінювався в підгрупах за статтю, расою, віком, тривалістю захворювання на діабет, вихідним рівнем артеріального тиску, креатиніну в сироватці крові й виділенням білка.

У жіночих підгрупах і підгрупах пацієнтів чорної раси, які становили 32% і 26% від всіх пацієнтів, що досліджувалися, відповідно, ренальна користь не була очевидною, хоча довірчі інтервали її не виключають.

Що стосується вторинної кінцевої точки фатальних і нелетальних серцево-судинних явищ, то розходження між трьома групами всіх пацієнтів, що досліджувалися, не спостерігалося, хоча в жінок, які приймали ірбесартан, спостерігалася підвищена поширеність нелетального інфаркту міокарда (ІМ), у чоловіків, котрі приймали ірбесартан, спостерігалася знижена поширеність нелетального ІМ, порівняно із групами, що приймали плацебо. Підвищена поширеність нелетального ІМ та інсульту спостерігалася у жінок, які приймали ірбесартан, порівняно з групою, що приймала амлодипін, випадки госпіталізації, пов'язаної із серцевою недостатністю, зменшилися у всіх групах пацієнтів, що досліджувалися. Проте чіткого пояснення цих результатів у жінок не було знайдено.

Дослідження «Вплив ірбесартану на мікроальбумінурію у гіпертензивних хворих з цукровим діабетом II типу» (ІRМА 2) показало, що ірбесартан у дозі 300 мг на добу сповільнює прогресування захворювання у пацієнтів з мікроальбумінурією до вираженої протеїнурії. IRMA 2 було плацебоконтрольованим, подвійним, сліпим дослідженням захворюваності у пацієнтів з діабетом ІІ типу, мікроальбумінурією (30–300 мг/доба) і нормальною функцією нирок (рівень креатиніну в сироватці крові ≤1,5 мг/дл у чоловіків і <1,1 мг/дл у жінок). Дослідження вивчало довгострокову дію (2 роки) ірбесартану на прогресування мікроальбумінурії до клінічної (вираженої) протеїнурії (рівень виділення білка із сечею (UAER) >300 мг/добу, і збільшення UAER на мінімум 30% від вихідного рівня). Цільовий показник артеріального тиску досягався ≤ 135/85 мм рт.ст. Додаткові антигіпертензивні засоби (крім інгібіторів ACE, антагоністів рецепторів ангіотензину II і блокаторів дигідропіридину кальцію) за необхідності додавалися для досягнення цільових показників артеріального тиску. При досягненні однакового артеріального тиску у всіх лікувальних групах невелика кількість суб'єктів, що приймали 300 мг ірбесартану (5,2%), мали в кінцевій точці виражену протеїнурію, продемонструвавши відносне зниження ризику в 70% порівняно з плацебо (p = 0,0004) для високої дози. У групі, що приймала плацебо, 14,9% пацієнтів мали виражену протеїнурію, у групі, що приймала 150 мг ірбесартану — 9,7%.

Супровідне поліпшення швидкості гломерулярної фільтрації (СГФ) не спостерігалося протягом перших трьох місяців лікування. Уповільнення прогресування захворювання до клінічної протеїнурії було очевидним вже через три місяці та тривало протягом 2 років. Зниження альбумінурії (< 30 мг/добу) у групі, яка отримувала 300 мг ірбесартану, було частіше (34%), ніж у групі плацебо (21%).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому ірбесартан добре всмоктується, дослідження абсолютної біодоступності продемонстрували, що вона становить приблизно 60–80%. Одночасне вживання їжі істотно не впливає на біодоступність ірбесартану.

Зв'язування з білками плазми становить приблизно 96% при незначному зв'язуванні з клітинними компонентами крові. Об'єм розподілу становить 53–93 літри.

Після перорального чи внутрішньовенного прийому ¹⁴С-ірбесартану 80–85% радіоактивності в циркулюючій плазмі припадає на незмінений ірбесартан. Ірбесартан метаболізується в печінці шляхом кон'югації з утворенням глюкуроніду та окиснення. Основним метаболітом, що знаходиться в крові, є ірбесартану глюкуронід (приблизно 6%). Дослідження in vitro показують, що ірбесартан окиснюється, головним чином, за допомогою цитохрому Р450 ферменту CYP2C9, тоді як ізофермент CYP3A4 дає незначний ефект.

У терапевтичному інтервалі доз ірбесартан має лінійну та дозопропорційну фармакокінетику в інтервалі доз від 10 до 600 мг. При пероральному прийомі доз вище 600 мг (подвоєна максимальна рекомендована доза) спостерігалося менше, ніж пропорційне, підвищення всмоктування; механізм цього явища невідомий. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються через 1,5–2 години після перорального прийому. Загальний кліренс з організму та нирковий кліренс становлять 157–176 і 3–3,5 мл/хв відповідно. Час напіввиведення ірбесартану для термінальної фази становить 11–15 годин.

Стабільна концентрація в плазмі крові досягається протягом 3 днів від початку застосування препарату при прийомі один раз в день. При повторних прийомах один раз на добу відмічається обмежене накопичення ірбесартану в плазмі (< 20%). У дослідженні дещо вищі концентрації ірбесартану в плазмі спостерігались у хворих на артеріальну гіпертензію жіночої статі. Однак відмінностей у періоді напіввиведення та акумуляції ірбесартану не було. Не було необхідності в корекції дози для жінок. Значення АUС (площа під кривою «концентрація-час» препарату) і С_mах (максимальної концентрації) ірбесартану були також дещо вищими у хворих літнього віку (> 65 років), ніж у молодих пацієнтів (18–40 років). Однак кінцеве напіввиведення значно не відрізнялося. Не було необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку.

Ірбесартан і його метаболіти виділяються з організму як з жовчю, так і з сечею. Після перорального прийому або внутрішньовенного введення ¹⁴С-ірбесартану приблизно 20% радіоактивності виявляється в сечі, а інша частина — у фекаліях. Менше 2% введеної дози виділяється із сечею у вигляді незміненого ірбесартану.

Фармакокінетика ірбесартану вивчалася в дослідженнях дітей з артеріальною гіпертензією після прийому одноразової або множинних низьких добових доз ірбесартану (2 мг/кг) до максимальної добової дози 150 мг протягом 4 тижнів. Результати показали, що C_max, AUC і рівень кліренсу були однаковими з дорослими пацієнтами, що одержували 150 мг ірбесартану на добу. Обмежене накопичення ірбесартану (18%) у плазмі крові спостерігалося при повторних дозах один раз на добу.

Порушення функції нирок.

У хворих з порушенням функції нирок або у хворих, яким проводиться гемодіаліз, фармакокінетичні параметри ірбесартану істотним чином не змінюються. Ірбесартан не видаляється з організму при гемодіалізі.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетичні параметри ірбесартану істотно не змінюються у хворих на цироз печінки легкого або помірного ступеня тяжкості. Дослідження хворих на тяжку печінкову недостатність не проводились.

Аналоги Фірмаста®