Мезатон. Механізм дії

Мезатон (INN — фенілефрин) — це симпатоміметичний амін прямої дії, який функціонує в якості α₁-адренергічного агоніста. Його хімічна структура пов’язана з адреналіном й ефедрином і має потужні вазоконстрикторні властивості при в/в введенні або нанесенні безпосередньо на слизові оболонки. Загальний вплив в/в Мезатону на серцевий викид і кінцеву перфузію, ймовірно, є більш складним і мінливим залежно від дози болюса й інфузії, обсягу, вихідного серцевого ритму, вегетативного тонусу і патології серця. Ці зміни пов’язані зі ступенем веноконстрикції, яка може тимчасово збільшити преднавантаження, звуження артерій, яке підвищить системний судинний опір і постнавантаження, а також з наявністю рефлекторної брадикардії, що призводить до загального змішаного впливу на серцевий викид залежно від популяції пацієнтів. Що стосується офтальмологічного введення, фенілефрин пов’язує α₁-рецептори, які іннервують м’яз райдужної оболонки, зумовлюючи скорочення гладких м’язів і подальше розширення зіниці, що може допомогти при фундоскопічних дослідженнях, впливі при певних операціях і лікуванні різних станів.

Шляхи введення

Найбільш поширені шляхи введення фенілефрину включають пероральний, місцевий, в/в, інтраназальний, офтальмологічний і ректальний. Рідше фенілефрин вводили в епідуральний простір, як доповнення до блокади периферичних нервів, у внутрішньокавернозний простір, в/м і п/ш. При в/в введенні фенілефрину доза зазвичай становить 50–100 мкг і часто потребує повторного введення препарату, оскільки у нього короткий початок дії (1–3 хв) і коротка тривалість дії (5–20 хв).
Крім того, дозування фенілефрину може здійснюватися за допомогою інфузії з урахуванням маси тіла, з типовими діапазонами доз 0,1–1,5 мкг/кг/хв. Незважаючи на класичне вчення про те, що всі вазоактивні препарати потребують центрального венозного доступу для уникнення некрозу в разі екстравазації тканини, фенілефрин продемонстрував свою безпеку й ефективність при введенні через периферичні в/в катетери при розведенні, виборі вен, проте в таких випадках доречним є проведення частого огляду місця введення і катетера.
Офтальмологічний розчин Мезатон має широкий діапазон концентрацій і додаткових компонентів залежно від бажаного ефекту. В Україні застосовують місцевий 2,5% або парентеральний 10% розчин фенілефрину. Склад 2,5% — найбільш часто застосовуваний для розширеного обстеження очного дна у дорослих і дітей, у якості допомоги при діагностиці таких станів, як епісклерит. 10% розчин застосовують для забезпечення прогіпертонічного впливу під час операцій.

Мезатон. Мідріатичний розчин

Офтальмологічний розчин 2,5% фенілефрину гідрохлориду показаний для розширення зіниці при іридоцикліті, передньому увеїті, синдромі «червоного ока», для комплексної терапії спазму акомодації у дітей, астенопії, діагностичного розширення зіниці при офтальмоскопії, диференціальної діагностики типу ін’єкції очного яблука, розширення зіниці при проведенні лазерних втручань на очному дні і вітреоретинальній хірургії, циклоплегії, застосовується з народження (інструкція МОЗ України; Lim J. et al., 2019). За межами України препарат застосовують інтраназально для вазоконстрикції слизової оболонки носа, зменшення кровотечі, пов’язаної з назотрахеальною інтубацією або ендоскопічною операцією на пазухах носа (Anderson B.J. et al. 2017; Howard L., Baombe J., 2019). Однак введення інтраназального 0,25% фенілефрину призводить до швидкого системного всмоктування, що сильно змінюється, пов’язаного з легким підвищенням артеріального тиску, є клінічно незначущим (Christensen L.K. et al., 2017). Розчин також рідко викликає артеріальну гіпертензію у пацієнтів з низькою масою тіла, у дітей грудного віку та хворих з гіпертонічною хворобою. Оскільки інші серцево-судинні ускладнення виникають нечасто, цей препарат широко застосовують у даної категорії хворих (інструкція МОЗ України).
Фенілефрину гідрохлорид є α₁-адренергічним агоністом, який застосовується в офтальмології головним чином через його мідріатичний ефект. Після місцевого нанесення на кон’юнктиву фенілефрин впливає безпосередньо на α-адренергічні рецептори ока, викликаючи скорочення дилатуючих м’язів зіниці і звуження артеріол в кон’юнктиві (Phenylephrine Ophthalmic Solution, 2019).
Розширення зіниці після місцевого застосування офтальмологічного розчину гідрохлориду фенілефрину продемонстровано в контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих і дітей з різними рівнями пігментації райдужної оболонки. Рух зіниці зазвичай спостерігається протягом 15 хв. Максимальний мідріаз настає через 20–90 хв, а відновлення нормального стану — через 3–8 год. Більш темна райдужна оболонка має тенденцію розширюватися повільніше, ніж світліша. Системна абсорбція достатньої кількості фенілефрину може привести до системних α-адренергічних ефектів, таких як підвищення артеріального тиску, яке може супроводжуватися рефлекторною, чутливою до атропіну брадикардією (Phenylephrine Ophthalmic Solution, 2019).

Обмеження застосування

Одночасне застосування фенілефрину й атропіну може посилювати пресорні ефекти і викликати тахікардію у деяких пацієнтів. Фенілефрин може посилювати серцево-судинну депресорну дію інгаляційних анестетиків.
Передозування фенілефрину може викликати швидке підвищення артеріального тиску, як наслідок — головний біль, неспокій, нудоту, блювання і шлуночкову аритмію, а також вазоспазм (Karakawa R. et al., 2019). У цих випадках рекомендовано швидке введення швидкодіючого α-адренергічного блокуючого агента, такого як фентоламін. Фенілефрин, 2,5%, не призводить до клінічно значущих змін артеріального тиску або ЧСС (Phenylephrine Ophthalmic Solution, 2019).
Згідно з дослідженням мідріатичної ефективності 2,5% розчину фенілефрину очні краплі не втрачають своєї терапевтичної дії протягом 28 днів — 7 міс (Hanssens J.M. et al., 2018).

Застосування Мезатону для профілактики гіпотензії

Схвалена для парентерального застосування FDA (Food and Drug Administration) форма фенілефрину гідрохлориду призначена для підвищення артеріального тиску у дорослих хворих з клінічно значущою гіпотензією, яка обумовлена вазодилатацією при гіпотензії, шоці, судинній недостатності при передозуванні вазодилататорами, при проведенні анестезії в якості вазоконстриктора, у тому числі при кесаревому розтині (Fitzgerald J.P. et al., 2019). Однак хворі різного генетичного профілю виявляють різну прогіпертензивну чутливість до фенілефрину: наприклад, в осіб з геном EDN2, який зв’язується з рецепторами ендотеліну А, вазоконстрикція більш ефективна (Zhang Y. et al., 2019). Фенілефрин рідше застосовують як доповнення до нейроаксіальної/периферичної нервової блокади, для лікування пріапізму й інших станів, при яких місцеві судинозвужувальні ефекти і зниження кровотоку є бажаним ефектом (Matsumoto Y. et al., 2019). В умовах в/в введення фенілефрин є широко застосовуваним анестетичним вазопресором для пацієнтів з нормальною серцевою функцією і гіпотензією, вторинною щодо судинорозширювальної дії анестетиків або станів, які пов’язані з серцевим шоком. Також фенілефрин застосовують у дітей при опіках для підвищення артеріального тиску (Weis H.B. et al., 2019).
Фенілефрин у першу чергу є агоністом α₁-адренергічних рецепторів з мінімальною або без β-адренергічної активності; тому він ідеально підходить для підвищення середнього АТ. Це відбувається шляхом викликання венозної й артеріальної вазоконстрикції і збільшення переднавантаження серця. Гіпотензія під час загальної та нейроаксіальної анестезії залишається для анестезіолога однією з проблем, що виникають найчастіше, і повинна бути вирішена швидко, щоб уникнути тривалих станів гіпоперфузії. Під час будь-якої хірургічної процедури АТ може значно варіювати залежно від патології, дози анестезуючих препаратів, статусу, обсягу, ступеня хірургічної стимуляції та наявності інших препаратів, що модулюють АТ. Вазопресорні препарати з коротким початком, короткою тривалістю дії і передбачуваними дозозалежними реакціями, такі як фенілефрин, ідеально підходять для лікування хворих з гіпотензією в описаних випадках (Richards Е., Maani C.V., 2019).
Було показано, що фенілефрин ефективний для компенсації гіпотензії, яка часто виникає, пов’язаної зі спінальними анестетиками (60–70%) у хворих акушерського профілю. Препарат став кращим вазопресором у такій ситуації (Ngan Kee W.D., 2018; Orbach-Zinger S. et al., 2019). Також введення фенілефрину з метою профілактики гіпотензії давало можливість знизити загальну дозу деяких препаратів, наприклад, бупівакаїну як місцевого анестетика при кесаревому розтині (Zhang Y.F. et al., 2018).
Хоча фенілефрин не рекомендується в якості початкового лікування септичного шоку, він є прийнятною терапією в разі аритмії, пов’язаної із застосуванням норадреналіну, у випадках високого серцевого викиду з гіпотензією. Також препарат можна рекомендувати як комбінацію препаратів інотропної і вазопресорної дії, коли застосування вазопресорів в низьких дозах не спричиняло ефекту. Нейрогенний шок, вторинний по відношенню до гострої травми спинного мозку, може аналогічним чином викликати системне розширення судин, часто при збереженні серцевого викиду. Ці травми часто потребують більш високого цільового середнього АТ (85–90 мм рт. ст.) для забезпечення перфузії спинного мозку і зменшення вторинних ушкоджень, що робить фенілефрин розумним і безпечним вибором для підтримки гемодинаміки у таких хворих (Richards Е., Maani C.V., 2019).

Обережність при застосуванні

Найбільш поширені побічні реакції на введення розчину фенілефрину: нудота, блювання, головний біль і нервозність у хворих. Ізольована стимуляція α-рецептора фенілефрином може зумовити викликану барорецепторами рефлекторну брадикардію. Клініцистам слід розглянути застосування різних класів вазопресорних препаратів у хворих з брадикардією і гіпотензією. У пацієнтів певних груп, перш за все з гіповолемією із серцевою дисфункцією, фенілефрин може збільшувати постнавантаження більшою мірою, ніж переднавантаження, викликаючи зниження серцевого викиду і, можливо, загострення стенокардії, серцевої недостатності і легеневої гіпертензії.
Немає абсолютних протипоказань до застосування фенілефрину, крім гіперчутливості до препарату або будь-якого з його компонентів. Фенілефрин метаболізується до метабісульфіту натрію, який, у свою чергу, може викликати реакції алергічного типу, включаючи анафілактичні симптоми, менш тяжкі напади астми у схильних до цього пацієнтів. Загальна поширеність сульфітної чутливості невідома і, ймовірно, низька. Застосування фенілефрину потребує обережності у хворих з брадикардією, вегетативною дисфункцією, тяжкою серцевою дисфункцією і гіповолемією (Richards Е., Maani C.V., 2019).
У дослідженні GOLIATH доза фенілефрину визначалася як один із двох предикторів підвищення ризику розвитку інфаркту міокарда (Raychev R. et al., 2019).
Поза межами України OTC-комбінації крапель фенілефрину можуть мати концентрацію 0,12% і показані для лікування «червоних очей» або неускладненого кон’юнктивіту. Фенілефрин доступний у якості схваленого FDA деконгестанта, що відпускається без рецепта, у пероральних концентраціях до 10 мг, назальні розчини зазвичай варіюють в діапазоні 0,125–1%, фенілефрин міститься в якості добавки в різних безрецептурних кремах для лікування геморою (Richards Е., Maani C.V., 2019).

Аналоги Мезатон