СТАНДАРТ
НАСТАНОВА
СТ-Н МОЗУ 42-8.7:2018
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
НАЛЕЖНІ ПРАКТИКИ ФАРМАКОНАГЛЯДУ
Видання офіційне
Київ
1. РОЗРОБЛЕНО: Державне підприємство «ДЕРЖАВНИЙ ЕКСПЕРТНИЙ ЦЕНТР МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ»
ПЕРЕКЛАД І НАУКОВО-ТЕХНІЧНЕ РЕДАГУВАННЯ: Т. Талаєва, д-р мед. наук, професор; Т. Думенко, канд. мед. наук; О. Матвєєва, канд. мед. наук; І. Логвіна; В. Яйченя; Л. Пушкар; М. Борецька.
2. Ця настанова відповідає документам:
EMA/541760/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль І — Фармаконагляд та його система якості»)
EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду»)
EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Інспекції системи фармаконагляду»)
EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду»)
EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками»)
EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів»)
EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки»)
EMA/813938/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки»)
EMA/395730/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII Addendum I — Requirements and recommendations for the submission of information on non-interventional post-authorisation safety studies» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ Додаток І — Вимоги та рекомендації щодо подання інформації про неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з безпеки»)
EMA/827661/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом»)
EMA/169546/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг»)
EMA/118465/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки»).
EMA/204715/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності»).
EMA/168402/2014 Corr* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби»).
Ступінь відповідності — модифікований (MOD) Переклад з англійської (en)
3. ВВЕДЕНО ВДРУГЕ
© Міністерство охорони здоров’я України, 2018
© Державний експертний центр МОЗ України
Здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні стало одним з основних напрямків у реалізації національної політики обігу лікарських засобів у переважній більшості країн світу. Міжнародний і національний регуляторний механізм нагляду за безпекою лікарських засобів отримав назву — фармаконагляд. Здійснення основної місії фармаконагляду — покращання лікування пацієнтів та їх безпеки при застосуванні лікарських засобів — стає можливим лише за наявності вичерпної, достовірної, якісної та об’єктивної інформації щодо безпеки та ефективності застосування лікарських засобів, джерелами якої є, у першу чергу, власники реєстраційних посвідчень на лікарські засоби, а також — працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою, пацієнти та/або їх представники, організації, що представляють чи захищають безпеку та права пацієнтів. У даному документі представлені підходи, які слід використовувати всім учасникам процесу фармаконагляду з метою успішної реалізації визначених законодавством вимог та повноважень у розрізі здійснення фармаконагляду.
Ця настанова є прийнятим зі змінами (версії en) нормативним документом Європейського Союзу (ЄС) «Guideline on good pharmacovigilance practices» (GVP) («Настанова з належних практик фармаконагляду»), де представлено технічні підходи до планування та здійснення належної практики фармаконагляду. Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до «Guideline on good pharmacovigilance practices» (GVP).
Створення та впровадження в Україні настанови з належних практик фармаконагляду зумовлена потребою усіх зацікавлених сторін (таких як заявники, власники реєстраційних посвідчень, розробники та виробники лікарських засобів, експертні та регуляторні органи) у наявності інструмента, який би дозволив належним чином здійснювати фармаконагляд. Положення вітчизняної настанови з належних практик фармаконагляду повинні бути гармонізовані з положеннями відповідної настанови ЄС, що відповідає абзацу другому пункту 1 розділу II Порядку здійснення фармаконагляду, затвердженого наказом МОЗ України від 27 грудня 2006 р. № 898 (у редакції наказу МОЗ України від 26.09.2016 р. № 996), зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 19 грудня 2016 р. за № 1649/29779 [2].
Структурно, настанова складається з окремих модулів. Ця настанова розроблена на підставі Модулів І, ІІ, ІІІ, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XV, XVI, Частини ХІІІ Настанови з належних практик фармаконагляду (GVP), прийнятої в ЄС:
EMA/541760/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» («Настанова з належних практик фармаконагляду. Модуль І — Фармаконагляд та його система якості») [33];
EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду») [34];
EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою Міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконагляду) [35];
EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду») [36];
EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками») [37];
EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів») [38];
EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки») [39];
EMA/813938/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки) [41];
EMA/395730/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII Addendum I — Requirements and recommendations for the submission of information on non-interventional post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ Додаток І — Вимоги та рекомендації щодо подання інформації про неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з безпеки) [42];
EMA/827661/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом)[43];
EMA/169546/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг) [44];
EMA/118465/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45];
EMA/204715/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності) [46];
EMA/168402/2014 Corr* Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби) [47].
Організація, відповідальна за цю настанову, — Міністерство охорони здоров’я України.
Настанова містить положення, що відповідають чинному законодавству.
До цієї настанови було внесено окремі зміни, зумовлені правовими вимогами та прийнятими в Україні гармонізованими нормативними документами. Деякі редакційні зміни було долучено безпосередньо в пункти, яких вони стосуються; ці зміни позначено іншим шрифтом та літерою N.
До настанови внесено такі редакційні зміни та додаткову інформацію:
EMA/816573/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II — Pharmacovigilance system master file» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду») [34];
EMA/119871/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІІІ — Аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою Міністерством охорони здоров’я спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконаглядуN») [35]. У розділах ІІІ.С.1. — ІІІ.С.4.2. та ІІІ.С.6. представлена інформація про те, які структури та у який спосіб здійснюють процеси моніторингу відповідності здійснення заявниками фармаконагляду вимогам законодавства в Україні. Також у зазначених вище розділах модуля ІІІ описана роль цих структур;
EMA/228028/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IV — Pharmacovigilance audits» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду») [36];
EMA/838713/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module V — Risk management systems («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль V — Системи управління ризиками») [37];
EMA/873138/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів») [38];
EMA/816292/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VII — Periodic safety update report» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки») [39];
EMA/813938/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VIII — Post-authorisation safety studies (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки) [41];
EMA/827661/2011 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module IX — Signal management (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль IX — Управління сигналом) [43];
EMA/169546/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module X — Additional monitoring (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль X — Додатковий моніторинг) [44];
EMA/118465/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XV — Safety communication (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45];
EMA/204715/2012 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності) [46];
EMA/168402/2014 Corr* Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби [47].
Цей розділ не позначено номером та викладено слідом за розділом «Нормативні посилання». Усі терміни в розділі «Терміни та визначення понять» наведено в алфавітному порядку, вони супроводжуються посиланням на нормативний документ, бібліографічний опис якого наведено в національному додатку «Бібліографія»;
Ця настанова є рекомендаціями для планування та здійснення нагляду за лікарськими засобами при їх медичному застосуванні.
Правовий статус цієї настанови відповідає правовому статусу відповідного керівництва в ЄС, з яким гармонізовано розроблену настанову. Цю настанову слід розглядати як технічний документ для надання рекомендацій заявникам та власникам реєстраційних посвідчень, компетентним уповноваженим органам та/або іншим зацікавленим особам щодо найкращого та найбільш прийнятного способу виконання положень, визначених фармацевтичним законодавством України. Це наукове керівництво пов’язане зі специфічними питаннями щодо здійснення нагляду за лікарськими засобами при їх медичному застосуванні. Положення цієї настанови відображують гармонізований (у рамках ЄС) підхід; вони базуються на останніх наукових досягненнях у цій галузі знань.
У рамках чинного законодавства ця настанова не має сили нормативно-правового акта, її положення є рекомендаціями. Цю настанову слід розглядати як гармонізовану позицію європейського фармацевтичного сектора; дотримання її положень зацікавленими сторонами полегшить оцінку реєстраційних досьє, а також підвищить якість та безпеку лікарських засобів в Україні. Однак можуть бути застосовані альтернативні підходи за умови їх відповідного наукового обґрунтування.
Такий підхід до правового статусу більшості наукових керівництв викладений у документі Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) Doc. Ref. EMEA/P/24143/2004 «Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceutical legislative framework, 2005» (Процедура щодо керівництв та супутніх документів Європейського Союзу в рамках фармацевтичного законодавства, 2005) [48]. Вказаний підхід відповідає позиції ВТО відносно застосування стандартів.
Ця настанова буде регулярно переглядатися відповідно до змін і доповнень, що вносяться до «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP)» («Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ)»).
НАСТАНОВА
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Належні практики фармаконагляду
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Надлежащие практики фармаконадзора
MEDICINAL PRODUCTS
Guideline on good pharmacovigilance practices
Ця настанова визначає положення (рекомендації) щодо належної практики здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні.
Ця настанова застосовується до лікарських засобів, що реєструються та реалізуються в Україні для медичного застосування, а також вона поширюється на створення та підтримку системи фармаконагляду, проведення аудиту, інспектування у ЄС, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою в УкраїніN, створення оновленої системи управління ризиками щодо лікарських засобів (якщо застосовано), обмін даних з безпеки, проведення аналізу отриманих у післяреєстраційний період даних з безпеки, менеджмент сигналів, генерацію та подання регулярно оновлюваних звітів з безпеки, комунікації з питань безпеки з медичними працівниками та пацієнтами.
Ця настанова рекомендується для суб’єктів господарювання, які займаються розробкою, поданням заявок на реєстрацію/перереєстрацію лікарських засобів на території України, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, для відповідних заявників (власників реєстраційних посвідчень) лікарських засобів, які реєструється та реалізуються в Україні, для науково-експертних організацій та регуляторних органів.
У цій настанові є посилання на такі нормативні документи:
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use//Official Journal of the European Communities. — L 311, 28.11.2001. — P. 67–128 (Директива 2001/83/ЄC Європейського Парламенту та Ради від 6 листопада 2001 р. про кодекс Співтовариства відносно лікарських препаратів, призначених для застосування людям//Official Journal of the European Communities. — L 311, 28.11.2001. — P. 67–128) [1].
Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 27 грудня 2006 р. № 898 «Про затвердження Порядку здійснення фармаконагляду» зареєстровано в Міністерстві юстиції України 29 січня 2007 р. за № 73/13340 (у редакції наказу МОЗ України від 26 вересня 2016 р. № 996) (далі — Порядок здійснення фармаконаглядуN) [2];
EMA/541760/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module I — Pharmacovigilance systems and their quality systems» (Настанова з належної практики фармаконагляду (ННПФ). Модуль І — Фармаконагляд та його система якості. Перегляд 2*) [33].
EMA/816573/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module II — Pharmacovigilance system master file» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІІ — Майстер-файл системи фармаконагляду. Перегляд 2*) [34].
EMA/119871/2012 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module ІІI — Pharmacovigilance inspections» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІІІ — Інспекції системи фармаконагляду. Перегляд 1*) [35].
EMA/228028/2012 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module IV — Pharmacovigilance audits» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль ІV — Аудит з фармаконагляду. Перегляд 1*) [36].
EMA/838713/2011 Rev. 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module V — Risk management systems» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль V — Системи управління ризиками. Перегляд 2*) [37].
EMA/873138/2011 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VI — Management and reporting of adverse reactions to medicinal products» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль VI — Управління та звітування про побічні реакції лікарських засобів. Перегляд 1*) [38].
EMA/816292/2011 Rev. 1* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VII — Periodic safety update report» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ) Модуль VII — Регулярно оновлюваний звіт з безпеки. Перегляд 1*) [39].
EMA/813938/2011 Rev 2* Corr** «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module VIII — Post-authorisation safety studies» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль VIІІ — Післяреєстраційне дослідження з безпеки. Перегляд 2* Corr**) [41].
EMA/827661/2011 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module IX — Signal management» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль IX — Управління сигналом) [43].
EMA/169546/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module X — Additional monitoring» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль X — Додатковий моніторинг) [44].
EMA/118465/2012 «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module XV — Safety communication» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль XV — Процес комунікації з питань безпеки) [45].
EMA/204715/2012 Rev 2* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module XVI — Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators» (Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Модуль XVI — Заходи з мінімізації ризику: відбір інструментів та показників ефективності. Перегляд 2*) [46].
EMA/168402/2014 Corr* «Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Product- or Population-Specific Considerations II: Biological medicinal products» ((Настанова з належних практик фармаконагляду (ННПФ). Частина XIIІ — Спеціальні питання щодо препаратів або популяції ІІ: біологічні лікарські засоби [47].
ДСТУ 1.5-2003. — Національна стандартизація. Правила побудови, викладання, оформлення та вимоги до змісту нормативних документів/І. Аширова, О. Брянська, Є. Козир, Я. Юзьків. — Київ, Держспоживстандарт України, 2003 [21].
Настанова СТ-Н МОЗУ 42-1.0:2005. — Фармацевтична продукція. Система стандартизації. Основні положення/М. Ляпунов, В. Георгієвський, Т. Бухтіарова та ін. — Київ, МОЗ України, 2005 [22].
Нижче наведені терміни, вжиті у цій настанові, та визначення позначених ними понять. Терміни англійською мовою, що відповідають стандартизованим у цьому розділі термінам, наведені на підставі [1, 2, 6, 7, 16] (див. національний додаток «Бібліографія»). Визначення цих термінів можуть відрізнятися в інших нормативних документах або терміни можуть мати інші значенняN.
Аналітичний набір даних (Analytical dataset)
Мінімальний набір даних, що вимагається для виконання статистичних аналізів, що призводить до отримання результатів, необхідних для досягнення первинної(их) цілі(ей) дослідження (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).
Аудит (Audit)
Систематичний, незалежний і задокументований процес отримання доказів аудиту і об’єктивного їх оцінювання з метою визначення ступеня виконання критеріїв аудиту (див. ISO 19011 (3.1); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.1)2).
2International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ)
Важлива відсутня інформація (Important missing information)
Критичні прогалини в знаннях щодо специфічних питань безпеки лікарського засобу, дозволеного до медичного застосування, або в особливих популяціях, які застосовують лікарський засіб (див. додаток IV, настанова ICHE2С(R2)[28]).
Див. також «відсутня інформація», «питання з безпеки».
Важливий виявлений ризик та важливий потенційний ризик (Important identified risk and Important potential risk)
Виявлений ризик або потенційний ризик, який може вплинути на співвідношення ризик-користь лікарського засобу чи мати наслідки для здоров’я населення (див. настанову ICH-E2F) [22].
Що становить важливий ризик, буде залежати від декількох факторів, включаючи вплив на індивіда, серйозність ризику та вплив на здоров’я населення. Як правило, будь-який ризик, який, імовірно, буде включений до розділів «Протипоказання», «Належні заходи безпеки», «Особливі застереження» інструкції для медичного застосування, повинен вважатися важливим (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Див. також «співвідношення ризик-користь», «виявлений ризик», «потенційний ризик», «питання безпеки».
Важливий потенційний ризик (Important potential risk)
Див. «важливий виявлений ризик» та «важливий потенційний ризик».
Валідація сигналу
Процес оцінки даних, що підтримують виявлений сигнал, для підтвердження того, що вони містять достатній доказ існування нового потенційного причинно-наслідкового зв’язку або нового аспекту відомого зв’язку, а тому обґрунтовують подальший аналіз сигналу (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).
Валідований сигнал (Validated signal)
Сигнал, для якого в процесі валідації даних, що підтримують виявлений сигнал, було підтверджено, що вони містять достатній доказ наявності нового потенційного причинно-наслідкового зв’язку або новий аспект відомого зв’язку, а тому обґрунтовує подальший аналіз сигналу (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).
Див. також «сигнал».
Високотехнологічний (біотехнологічний) лікарський засіб (Advance therapy medicinal product (АТМР)
Лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 р. № 426 «Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 19 вересня 2005 р. за № 1069/11349 (у редакції наказу МОЗ України від 23 липня 2015 р. № 460)(далі — Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7])).
Виявлений ризик (Identified risk)
Несприятливе явище, між виникненням якого та прийомом лікарського засобу існує причинно-наслідковий зв’язок, що був підтверджений. Наприклад:
побічна реакція, що була належним чином продемонстрована в доклінічних дослідженнях і підтверджена клінічними даними;
побічна реакція, що спостерігається у належним чином спланованих клінічних дослідженнях або епідеміологічних дослідженнях, у яких величина різниці параметрів, що розглядаються, у порівнянні з групою компаратора вказує на причинно-наслідковий зв’язок між виникненням даної побічної реакції та прийомом лікарського засобу;
побічна реакція, по відношенню до якої існують належним чином задокументовані спонтанні повідомлення, де причинно-наслідковий зв’язок між її виникненням та прийомом лікарського засобу підтверджується часовим зв’язком і біологічною імовірністю, наприклад, анафілактичні реакції або реакції у місці введення.
У клінічних дослідженнях компаратором може бути плацебо, діюча речовина або відсутність прийому будь-яких лікарських засобів.
Відсутня інформація (Missing information)
Інформація про безпеку лікарського засобу відсутня на момент подання плану управління ризиками, яка обмежує дані з безпеки для прогнозування безпеки лікарського засобу на ринку.
Приклади відсутньої інформації включають популяції, які не вивчалися (наприклад, вагітні або пацієнти з порушеннями функції нирок), існування високої вірогідності застосування не за показанням.
Див. також «застосування не за показанням».
Вперше виявлений сигнал (Newly identified signal)
У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик сигнал, вперше виявлений у звітний період, який спонукає до подальших дій або подальшої його оцінки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Під це визначення також підпадає раніше закритий сигнал, для якого у звітній період стала відомою нова інформація, що спонукає до подальших дій або подальшої його оцінки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Це визначення також застосовується до регулярно оновлюваних звітів з безпеки.
Див. також «сигнал», «закритий сигнал».
Вплив лікарського засобу, пов’язаний з трудовою діяльністю (Occupational exposure to a medicinal product)
Стосовно повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій, вплив лікарського засобу в результаті професійної або непрофесійної діяльності.
Генеричний лікарський засіб; синоніми: генерик, взаємозамінний (Generic medicinal product)
Лікарський засіб, який має такий самий кількісний та якісний склад діючих речовин і таку саму лікарську форму, що й референтний препарат, та чия взаємозамінність з референтним препаратом доведена на підставі відповідних досліджень (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Гомеопатичний лікарський засіб (Homeopathic medicinal product)
Будь-який лікарський засіб, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Державній фармакопеї України (далі — ДФУ), або Європейській фармакопеї, або, у разі відсутності такого опису, у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Шваб (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Дані аудиту (Audit findings)
Результати оцінювання зібраних доказів аудиту за критеріями аудиту (див. ISO 19011 (3.4); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.4)3).
Доказ аудиту необхідний для підтвердження результатів оцінювання аудитором, тобто висновку та звіту аудитора. Він кумулятивний по суті та, як правило, отримується з процедур аудиту, що виконуються під час проведення аудиту.
Див. також «аудит».
Дата закриття бази даних для складання наступного звіту (Data lock point)
Для регулярно оновлюваних звітів з безпеки (PSUR) — кінцева дата збору даних, включених у PSUR, визначена на основі міжнародної дати народження.
Для регулярних звітів з оцінки співвідношення користь/ризик (PBRER) — кінцева дата збору даних, включених у PBRER, визначена на основі міжнародної дати народження (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Для оновлюваних звітів з безпеки препарату, що знаходяться в стадії розробки (DSUR) — кінцева дата збору даних, включених у DSUR, визначена на основі міжнародної дати народження препарату, що розробляється (див. настанова ICH-E2F[22]).
Дата включає день та місяць (див. настанову ICH-E2F[22]).
Див. також «регулярно оновлюваний звіт з безпеки (PSUR), «оновлюваний звіт з безпеки препарату, що знаходиться в стадії розробки (DSUR)», «міжнародна дата народження», «міжнародна дата народження препарату, що знаходиться в стадії розробки».
Дата, коли розпочато дослідження (Date at which a study commences)
Дата початку збору даних. (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).
Діяльність з мінімізації ризиків; синонім: заходи з мінімізації ризиків (Risk minimisation activity; synonym: Risk minimisation measure)
Дії з метою запобігання чи зниження ймовірності розвитку побічної реакції, пов’язаної із застосуванням лікарського засобу, або з метою зниження серйозності у разі її виникнення.
Ця діяльність може складатися з рутинних заходів з мінімізації ризиків (наприклад інформація про препарат) або додаткових заходів з мінімізації ризиків (наприклад повідомлення/навчальні матеріали для працівників з медичною та фармацевтичною освітою або пацієнтів).
Довідкова інформація з безпеки (Reference safety information)
У регулярних звітах з оцінки користь-ризик лікарських засобів, вся відповідна інформація з безпеки, що міститься в довідковій інформації про препарат (наприклад в переліку основних даних), підготовленій власником реєстраційного посвідчення, та яку власник реєстраційного посвідчення вимагає реєструвати у всіх країнах, де він продає препарат, за виключенням, коли локальний регуляторний орган вимагає внесення спеціальних змін (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Це інформація, що міститься в довідковій інформації про препарат власника реєстраційного посвідчення для регулярного звіту з оцінки користі-ризику. У разі коли довідкова інформація про препарат є переліком основних даних, то довідкова інформація з безпеки є основною інформацією з безпеки (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Досліджуваний лікарський засіб (Investigational medicinal product)
Лікарська форма активної субстанції або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, включаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або упаковані) в інший спосіб порівняно із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу (наказ Міністерства охорони здоров’я України від 23 вересня 2009 р. № 690 «Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісії з питань етики», зареєстровано в Міністерстві юстиції України 29 жовтня 2009 р. за № 1010/17026 (у редакції наказу МОЗ України 12 липня 2012 р. № 523) (далі — Порядок проведення клінічних випробуваньN [16]).
Див. також «клінічне дослідження».
Дотримання вимог якості (Quality adherence)
Виконання завдань та обов’язків відповідно до встановлених вимог якості у фармаконагляді (ст. 8(3) ІП 520/2012 [6]).
Див. також «вимоги щодо якості».
Завершене клінічне випробування (Completed clinical trial)
Дослідження з наявним заключним звітом клінічного випробування (див. настанову ICH-E2F [22]).
Див. також «клінічне дослідження».
Закінчення збору даних (End of data collection)
Дата, починаючи з якої повністю наявний аналітичний набір даних (ст. 37(2) ІП 520/2012 [6]).
Закритий сигнал (Closed signal)
У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик — це сигнал, оцінка якого була завершена під час звітного періоду (див. додаток IV, настанова ICHE2C(R2) [28]).
Це визначення також застосовується у регулярно оновлюваних звітах з безпеки.
Див. також «сигнал».
Запитувані джерела повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою (Solicited sources of individual case safety reports)
Системи збору даних, з обов’язковою їх фіксацією, що включають клінічні випробування, реєстри, післяреєстраційні програми застосування препаратів поіменованими пацієнтами, інші програми підтримки пацієнтів та управління захворюваннями, опитування пацієнтів чи медичних працівників, або збір інформації щодо ефективності та прихильності пацієнта до терапії. Запитувані повідомлення не повинні вважатися спонтанними, однак вони класифікуються як повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, з досліджень, а тому повинні містити відповідну оцінку причинно-наслідкового зв’язку працівника з медичною освітою або власника реєстраційного посвідчення (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]).
Див. також «клінічне дослідження», «післяреєстраційне дослідження з безпеки», «неінтервенційне дослідження».
Застосування не за показанням (Off-label use)
Ситуації, коли лікарський засіб навмисно застосовується в медичній практиці не відповідно до затвердженої інструкції для медичного застосування.
Зловживання (Abuse)
Постійне чи спорадичне навмисне надмірне застосування лікарського засобу, що супроводжується виникненням шкідливих фізичних або психологічних ефектів (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).
Значна зміна до протоколу дослідження (Substantial amendment to the study protocol)
Зміна до протоколу, що, ймовірно, буде мати вплив на безпеку, фізичне або психічне здоров’я учасників дослідження, або зміна, що може вплинути на результати дослідження та їх інтерпретацію, така як зміни до первинних або вторинних цілей дослідження, досліджуваної популяції, розміру вибірки, визначень основної експозиції, результатів та факторів втручання та аналітичного плану, що описані у протоколі дослідження (ст. 1 Директиви 2001/83/ЄС [1]).
Керівництво (Upper management)
Група осіб, що відповідає за вище виконавче управління організацією. Належність до цієї групи визначається структурою управління організації. Керівництво — це, як правило, група осіб, тому керівник організації несе повну відповідальність за гарантію дотримання організацією відповідного законодавства.
Клінічне випробування (Clinical trial)
Клінічне випробування (дослідження) лікарського засобу — науково-дослідницька робота, метою якої є будь-яке дослідження за участю людини як суб’єкта дослідження, призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакокінетичних, фармакодинамічних та/або інших ефектів, у тому числі для вивчення всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів з метою оцінки його (їх) безпеки та/або ефективності (Порядок проведення клінічних випробуваньN [16]).
Див. також «поточне клінічне дослідження», «звершене клінічне дослідження», «досліджуваний лікарський засіб».
Лікарський засіб (Medicinal product)
Будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), що має властивості та призначена для лікування або профілактики захворювань у людей, чи будь-яка речовина або комбінація речовин (одного або декількох АФІ та допоміжних речовин), яка може бути призначена для запобігання вагітності, відновлення, корекції чи зміни фізіологічних функцій у людини шляхом здійснення фармакологічної, імунологічної або метаболічної дії або для встановлення медичного діагнозу (ст. 1 Закону України «Про лікарські засоби»).
Лікарський засіб рослинного походження (Herbal medicinal product)
Будь-який лікарський засіб, що містить виключно діючу(і) речовину(и) з однієї або більше рослинних субстанцій, або один чи більше рослинних препаратів, або одну чи більше рослинних субстанцій у комбінації з одним чи більше рослинним препаратом (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Рослинні субстанції — цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, іноді свіжі. Певні витяжки з рослин (наприклад смоли), не призначені для лікування, також вважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються морфологічною частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело) (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Рослинні препарати — препарати, одержані у результаті обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Сюди входять потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини (Medicinal product derived from human blood or human plasma)
Лікарські засоби на основі компонентів крові, вироблені промисловим способом на державних або приватних підприємствах; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Маркування (Labelling)
Інформація на первинній або вторинній упаковці (ст. 1(25) Директиви 2001/83/ЄС [1]).
Коментар ДЕЦ: маркування лікарського засобу (Labelling) — інформація на первинній (внутрішній) або вторинній (зовнішній) упаковці.
Майстер-файл системи фармаконагляду (Pharmacovigilance system master file — PSMF)
Документ, що містить опис системи фармаконагляду, яка використовується заявником щодо одного або декількох лікарських засобів, вакцин, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Див. також «система фармаконагляду».
Міжнародна дата народження лікарського засобу, вакцини, туберкулінуN (International birth date — IBD)
Дата видачі заявнику першого дозволу на продаж лікарського засобу, вакцини, туберкуліну в будь-якій країні світу (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Міжнародна дата народження лікарського засобу, що знаходиться в стадії розробки (Development international birth date — DIBD)
Дата першого схвалення (або реєстрації) для проведення інтервенційного клінічного випробування у будь-якій країні (див. настанову ICH-E2F [22]).
Мінімальні критерії для подання повідомлень (Minimum criteria for reporting)
Що стосується повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій, мінімумом елементів даних для випадку є: ідентифікований повідомник, ідентифікований пацієнт, побічна реакція та підозрюваний лікарський засіб (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).
Що стосується перевірки (валідації) повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, див. модуль VI.
Див. також звіт з безпеки для окремого випадку.
Назва лікарського засобу (Name of the medicinal product)
Назва, дана лікарському засобу, яка може бути як вигаданою заявником (виробником), так і загальноприйнятою або науковою, що може супроводжуватися назвою торгової марки або найменуванням заявника (виробника) (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Загальноприйнята назва — це міжнародна непатентована назва (далі — МНН) діючої речовини, рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (далі — ВООЗ), або за відсутності такої звичайна загальноприйнята назва (Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалівN [7]).
Повна назва лікарського засобу — це назва лікарського засобу з силою дії та лікарською формою.
Належна практика фармаконагляду (НПФ) (Good pharmacovigilance practices — GVP)
Настанова для здійснення фармаконагляду в Україні, розроблена на підставі діючих підзаконних та нормативних актів, гармонізована з Європейським законодавством.
Незавершене клінічне випробування (Ongoing clinical trial)
Випробування, яке не має звіту про завершення клінічного випробування (див. настанова ICH-E2F [22], том 10 правил регулювання лікарських засобів в ЄС).
Див. також «клінічне випробування», «завершене клінічне випробування».
Неінтервенційне дослідження (Non-interventional trial; synonym: Noninterventional study)
Дослідження, в якому лікарські засоби призначаються звичайним способом відповідно до затвердженої інструкції з медичного застосування. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування в протоколі клінічного дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою і не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи (Порядок проведення клінічних випробуваньN [16]).
Отже, дослідження буде неінтервенційним за виконання таких вимог:
Неінтервенційні дослідження визначаються за методологічним підходом, що використовується, а не за науковими цілями. Неінтервенційні дослідження включають дослідження баз даних або перегляд записів, коли всі явища, що представляють інтерес, вже сталися (включаючи дослідження випадок-контроль, перехресні, когортні та інші дослідження, дані яких використовуються вторинно). Неінтервенційні дослідження також включають дослідження зі збором первинних даних (наприклад, проспективні обсерваційні дослідження та дослідження реєстрів, у яких збираються дані з рутинної клінічної практики), за умови дотримання вищезазначених вимог. У цих дослідженнях інтерв’ю, заповнення анкет та забір зразків крові можуть проводитися в рамках звичайної клінічної практики.
Неінтервенційні дослідження регулюються Порядком проведення клінічних випробуваньN [16].
Непередбачена побічна реакція (Unexpected adverse reaction)
Побічна реакція, характер або тяжкість проявів якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб, вакцину, туберкулін в інструкції для медичного застосування/короткій характеристиці лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Це поняття також включає реакції, притаманні класу, які зазначені в інструкції для медичного застосування, однак які не описуються як такі, що спостерігалися при застосуванні даного препарату.
Див. також «Інструкція для медичного застосування».
Неправильне застосування (Misuse)
Навмисне та неправильне застосування лікарського засобу не у відповідності до затвердженої інформації про лікарський засіб.
Обґрунтоване повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (Valid individual case safety report)
Див. «Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою».
Оновлюваний звіт з безпеки досліджуваного лікарського засобу, що перебуває у стадії розробки (DSUR — Development Safety Update Report)
Формат та зміст оновлюваного звіту з безпеки досліджуваного лікарського засобу, що перебуває у стадії розробки відповідно до вимог Порядку проведення клінічних випробуваньN [16], додаток 15.
Основна інформація з безпеки заявника (Company Core Safety Information — CCSI)
Документ, складений заявником, що містить усю відповідну інформацію з безпеки, яка є складовою переліку основних даних заявника. Основна інформація з безпеки заявника використовується при складанні звітності для визначення, зафіксовано чи ні побічну реакцію в переліку основних даних заявника. Дані основної інформації з безпеки заявника не використовуються для визначення, чи є побічна реакція передбаченою чи непередбаченою, для подання повідомлення про випадок побічної реакції (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Див. також перелік основних даних заявника (CCDS).
Передозування (Overdose)
Введення кількості лікарського засобу, що дається за прийом або кумулятивно, яка є більшою максимальної рекомендованої дози відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Слід завжди додавати клінічне обґрунтування.
Застосування одноразово чи кумулятивно дози лікарського засобу, що перевищує максимальну рекомендовану дозу, зазначену в діючій інструкції для медичного застосування лікарського засобу. У таких випадках завжди повинна проводитися клінічна оцінка.
Перелік основних даних заявника (Company Core Data Sheet — CCDS)
Документ, складений заявником, що містить інформацію про лікарський засіб, вакцину, туберкулін щодо безпеки пропонованих показань до застосування, сили дії, особливостей застосування, фармакологічних властивостей тощо (Company Core Data Sheet (ССDS)) (див. додаток IV, настанова ICH-E2C(R2) [28]; (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Див. також основну інформацію з безпеки заявника (CCSI).
Першоджерело (Primary source)
Першоджерело інформації про підозрювану(і) побічну(і) реакцію(ї) — це особа, яка повідомила про випадок виникнення побічної реакції. Деякі першоджерела, такі як працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою та/або споживачі, можуть надавати інформацію про один і той же випадок. У такій ситуації, згідно з настановою ICH-E2B(R2)[26], слід надати всі відомості про першоджерело, включаючи його кваліфікацію, у розділі «Першоджерело» повідомлення про побічну реакцію, повторивши цей розділ стільки разів, скільки буде необхідно відповідно до вимог ICH-E2B(R2)[26] (див. додаток IV GVP).
Згідно з настановою ICH-E2D[25] (див. додаток IV GVP):
Медична документація (наприклад дані лабораторних чи інших досліджень), надана споживачем, що підтверджує випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, або яка вказує, що ідентифікований працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою підозрює обґрунтовану ймовірність існування причинно-наслідкового зв’язку між прийомом лікарського засобу та небажаним явищем, є достатньою умовою для того, щоб вважати спонтанне повідомлення про побічну реакцію підтвердженим працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою.
Якщо споживач повідомив про випадок розвитку декількох побічних реакцій і при цьому хоч одна з них медично підтверджена, то таке повідомлення має бути задокументоване як спонтанне повідомлення, підтверджене працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою, та надаватися в належні строки. Так само, якщо повідомлення отримане від пацієнта, його знайомого, родича чи опікуна, який має медичну освіту, воно також має розглядатися як спонтанне повідомлення, підтверджене працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою (Модуль 6).
Післяреєстраційне дослідження з безпеки та ефективності лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Post-authorisation safety study (PASS), post-authorisation efficacy studies (PAESs))
Будь-яке післяреєстраційне дослідження з безпеки та ефективності дозволеного до медичного застосування лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що проводиться з метою визначення, характеристики чи оцінки загрози безпеці, підтвердження профілю безпеки лікарського засобу, вакцини, туберкуліну та/або оцінки ефективності заходів управління ризиками (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
План аудиту (Audit plan)
Опис видів діяльності та заходів з проведення аудиту (див. ISO 19011 (3.12); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.12)3).
Див. також «аудит».
3International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ).
План управління ризиками (Risk management plan — RMP)
Детальний опис системи управління ризиками (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Див. також «система управління ризиками», «діяльність з мінімізації ризиків».
Побічна реакція; синоніми: побічна реакція лікарського засобу, підозрювана побічна реакція (лікарського засобу), побічний ефект, небажаний ефект (Adverse reaction; synonyms: Adverse drug reaction (ADR), Suspected adverse (drug) reaction, Adverse effect, Undesirable effect)
Будь-яка ненавмисна і шкідлива реакція на лікарський засіб; будь-яка ненавмисна і шкідлива реакція на вакцину, туберкулін, якщо вона спричинена чи прискорена активним компонентом (одним з інших компонентів) або пов’язана з порушеннями, що виникають у процесі виробництва вакцини, туберкуліну, включаючи пристрій для введення, що надається виробником (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Реакція у цьому контексті означає, що причинно-наслідковий зв’язок між лікарським засобом та побічним явищем є принаймні обґрунтованою (резонною) можливістю (див. додаток IV, настанова ICH-E2A [29]).
Побічна реакція може виникнути при застосуванні лікарського засобу відповідно чи невідповідно до інструкції для медичного застосування або у разі впливу лікарського засобу, пов’язаного з професійною діяльністю (Директива 2001/83/ЄС ст. 101(1)[1]). Застосування невідповідно до інструкції для медичного застосування включає застосування не за показаннями, передозування, неправильне застосування, зловживання та помилки, пов’язані із застосуванням лікарського засобу.
Дивись також «побічне явище», «серйозна побічна реакція», «непередбачена побічна реакція», «застосування не за показаннями», «передозування», «неправильне застосування лікарського засобу», «зловживання лікарським засобом», «вплив лікарського засобу, пов’язаний з професійною діяльністю».
1У межах клінічних випробувань, побічні реакції — у межах передреєстраційного клінічного випробування нового лікарського засобу або його вивчення за новим використанням, особливо в разі, якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на лікарський засіб треба відносити всі негативні та непередбачені відповіді на введення лікарського засобу будь-якої дози. Термін «відповідь на введення лікарського засобу» означає, що існує принаймні припустима вірогідність причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням лікарського засобу та побічною реакцією, тобто взаємозв’язок не можна виключити (Порядок проведення клінічних випробуваньN [16]).
Побічне явище (Adverse event; synonym: Adverse experience)
Будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу. Побічним явищем може бути будь-який небажаний та непередбачуваний прояв (у тому числі зміни лабораторних даних), симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням (досліджуваного) лікарського засобу, незалежно від того, пов’язано це з прийомом (досліджуваного) лікарського засобу чи ні (Порядок проведення клінічних випробуваньN [16]).
Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою; синонім: повідомлення про побічну реакцію (лікарського засобу) (Individual case safety report (ICSR); synonym: Adverse (drug) reaction report)
Повідомлення, що надається повідомником, про підозрювану(ні) побічну(ні) реакцію(ії), що виникла(и) у окремого пацієнта у певний момент часу.
Див. також «мінімальні критерії для подання повідомлень».
Причинно-наслідковий зв’язок; синонім: причинно-наслідковий зв’язок між клінічними проявами будь-якої побічної реакції/несприятливої події після імунізації/туберкулінодіагностики та застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Causality)
Ступінь, який визначається прийнятним методом (якісна методика Всесвітньої організації охорони здоров’я, шкала Наранжо, бінарний метод тощо) за певними критеріями та вказує на взаємопов’язаність/взаємозв’язок побічної реакції/несприятливої події після імунізації/туберкулінодіагностики, що спостерігається, із застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Відповідно до настанови ICH-E2A [29] (див. додаток IV GVP), термін «побічна реакція» передбачає як мінімум обґрунтовану можливість існування причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням підозрюваного лікарського засобу та розвитком небажаного явища. Побічна реакція, на відміну від побічного явища, характеризується наявністю підозри існування причинно-наслідкового зв’язку між прийомом лікарського засобу та небажаним ефектом. Як зазначено в настанові ICH-E2D[25] (див. додаток IV GVP), з метою дотримання нормативно-правових вимог щодо звітності про побічні реакції, якщо про побічне явище було поінформовано у вигляді спонтанного повідомлення, навіть якщо зв’язок невідомий або не вказаний, таке явище підпадає під поняття «побічна реакція». Тому всі спонтанні повідомлення, надані працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою1 чи споживачами, вважаються підозрюваними побічними реакціями, оскільки першоджерело повідомлення підозрювало існування причинно-наслідкового зв’язку, за винятком випадків, коли джерело повідомлення однозначно заявляє, що виникнення побічного явища не пов’язане із застосуванням лікарського засобу або вказаний вище зв’язок виключений.
Потенційний ризик (Potential risk)
Небажаний випадок, щодо якого існує певна підозра причинно-наслідкового зв’язку з даним лікарським засобом, але цей зв’язок не був підтверджений (див. настанову ICH-E2F [22], том 10 правил регулювання лікарських засобів в ЄС).
Приклади включають:
Див. також «побічне явище», «сигнал».
Поточний сигнал (Ongoing signal)
У регулярних звітах з оцінки співвідношення користь-ризик сигнал, який все ще аналізується на момент кінцевого терміну подання даних (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Це визначення також застосовується до регулярно оновлюваних звітів з безпеки.
Див. також «сигнал», «кінцевий термін подання даних».
Початок збору даних (Start of data collection)
Дата, з якої інформація про першого суб’єкта дослідження вперше вноситься в набір даних дослідження, або у випадку повторного використання даних, дата, з якої починається витяг даних (ст. 37(1) ІП 520/2012[6]). Простий підрахунок у базі даних для підтримки розробки протоколу дослідження, наприклад для інформування про розмір вибірки та статистичну точність дослідження, не є частиною цього визначення.
Працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою (Healthcare professional)
Стосовно повідомлень про підозрювані побічні реакції: працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою — це лікарі, провізори, фельдшери, акушери, фармацевти та медичні сестри (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Проблема з безпеки (Safety concern)
Важливий виявлений ризик, важливий потенційний ризик або відсутня інформація.
Програма аудиту (Audit programme)
Один чи декілька аудитів, запланованих на конкретний період часу і спрямованих на досягнення конкретної мети (див. ISO 19011 (3.11); ДСТУ ISO 19011:2003 (3.11)5).
Див. також «аудит».
5International Organisation for Standardisation (ISO); Державний стандарт України (ДСТУ).
Процес управління сигналом (Signal management process)
Діяльність з виявлення сигналу, валідації сигналу, підтвердження сигналу, аналізу та пріоритезації сигналу, оцінки сигналу та рекомендації дій (ст. 21(1) ІП 520/2012 [6]).
Отже, це діяльність, що здійснюється з метою визначення, чи існують нові ризики, пов’язані з активною субстанцією або лікарським засобом, або чи змінилися відомі ризики на основі оцінки повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, сукупних даних з систем активного нагляду або досліджень, інформації з літератури чи інших джерел даних.
Див. також «валідація сигналу».
Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Periodic safety update report — PSUR)
Письмовий звіт, що містить регулярно оновлювану інформацію з безпеки лікарського засобу (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Рекомендації за результатами аудиту (Audit recommendation)
Описують порядок організації заходів, рекомендованих для усунення виявлених порушень/недоліків та для зниження недоліків у системах контролю управління (див. Sawyer LB et al., 20036). Рекомендації за результатами аудиту повинні бути переконливими та якомога конкретнішими. У них також має вказуватися, хто саме повинен їх виконувати та терміни для їх виконання (див. Sawyer LB et al., 20036)
Див. також аудит.
6Sawyer LB, Dittenhofer MA. Sawyer’s Internal Auditing. 5th ed. Altamonte Springs, FL: The IIA Research Foundation; 2003.
Референтна дата реєстрації в країнах ЄС; синонім: референтна дата ЄС (EU reference date; synonym: Union reference date)
Для лікарських засобів, що містять одну й ту ж саму діючу речовину або одну й ту ж саму комбінацію діючих речовин, дата першого ліцензування в ЄС лікарського засобу, що містить таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин; або якщо ця дата не може бути встановлена, найраніша з відомих дат торгових ліцензій на лікарські засоби, що містять таку діючу речовину або таку комбінацію діючих речовин (Директива 2001/83/ЄС ст. 107с(5) [1]).
Ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу (Risks related to use of a medicinal product)
Будь-який ризик, що стосується якості, безпеки або ефективності лікарського засобу для здоров’я пацієнтів або здоров’я населення та будь-який ризик небажаних ефектів для навколишнього середовища (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28) [1]).
Серйозна побічна реакція (Serious adverse reaction)
Будь-яка побічна реакція, що призводить до смерті, становить загрозу для життя, вимагає госпіталізації або збільшення строку госпіталізації, викликає стійку або значну непрацездатність чи інвалідність, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку, або має іншу важливу медичну оцінку (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Реакція, що становить загрозу життю, у цьому контексті — це реакція, в момент розвитку якої пацієнт перебував під ризиком смерті; це не стосується реакції, яка гіпотетично могла спричинити смерть, якщо була б більш серйозною (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).
При вирішенні питання чи слід вважати серйозними такі реакції, як важливі медичні явища, які можуть не нести негайної загрози для життя та не призводити до смерті або госпіталізації, однак можуть піддавати пацієнта ризику або можуть потребувати втручання для запобігання одного з результатів, перелічених вище, необхідно оцінювати їх з медичної та наукової точки зору. Прикладами таких явищ є інтенсивне лікування у відділенні невідкладної допомоги або вдома алергічного бронхоспазму, дискразії крові або судом, які не призводять до госпіталізації або розвитку залежності чи зловживань (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]).
Будь-яка підозра щодо передачі збудника інфекції через лікарський засіб також вважається серйозною побічною реакцією.
Див. також «побічна реакція».
Сигнал (Signal)
Інформація, що походить з одного або декількох джерел (у тому числі спостережень і досліджень), яка свідчить про виявлений новий потенційний зв’язок або новий аспект відомого зв’язку між лікарським засобом, вакциною, туберкуліном і явищем або сукупністю взаємопов’язаних явищ, як несприятливих, так і сприятливих, і яка вважається достатньо достовірною, щоб обґрунтувати її перевірку (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
З метою моніторингу інформації з баз даних побічних реакцій повинні розглядатися тільки сигнали, що пов’язані з побічними реакціями (ст. 19(1) ІП 520/2012 [6]).
У рамках відповідного розділу регулярного звіту з оцінки користь-ризик сигнали стосуються побічних ефектів (див. додаток IV, настанова ICH-E2С(R2) [28]).
Див. також «валідований сигнал», «нещодавно виявлений сигнал», «закритий сигнал», «поточний сигнал», «процес управління сигналом», «побічна реакція».
Система управління ризиками (Risk management system)
Комплекс процесів та заходів із фармаконагляду, спрямованих на виявлення, характеристику, запобігання або мінімізацію ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що включає оцінку їх ефективності (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Система фармаконагляду (Pharmacovigilance system)
Система, що використовується державою та заявником для здійснення фармаконагляду з метою моніторингу безпеки й ефективності лікарських засобів, вакцин, туберкуліну і визначення будь-яких змін співвідношення користь/ризик (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Загалом система фармаконагляду — це система, що використовується організацією для виконання правових завдань та обов’язків з фармаконагляду і призначена для моніторингу безпеки зареєстрованих лікарських засобів та виявлення будь-яких змін у співвідношенні ризик-користь.
Співвідношення ризик-користь лікарського засобу, вакцини, туберкуліну (Risk-benefit balance)
Оцінка позитивних терапевтичних ефектів лікарського засобу, вакцини, туберкуліну щодо будь-яких ризиків, пов’язаних з якістю, безпекою чи ефективністю лікарського засобу, вакцини, туберкуліну, що стосуються здоров’я пацієнтів чи громадського здоров’я (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Оцінка позитивних терапевтичних ефектів лікарського засобу відносно ризиків (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28а) [1]), тобто будь-якого ризику стосовно якості, безпеки або ефективності лікарського засобу для здоров’я пацієнтів або здоров’я населення (Директива 2001/83/ЄС ст. 1(28) [1]).
Див. також «ризики, пов’язані з застосуванням лікарського засобу».
Споживач стосовно повідомлень про випадки підозрюваних побічних реакцій
Особа, яка не є працівником з медичною чи фармацевтичною освітою, така як пацієнт, юрист, друг або родич/батько/дитина пацієнта (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).
Спонтанне повідомлення (Spontaneous report, synonym: Spontaneous notification)
Повідомлення, яке працівник з медичною чи фармацевтичною освітою або споживач надсилає заявнику, регуляторному органу або іншій організації (наприклад, Всесвітня організація охорони здоров’я, регіональний центр, токсикологічний центр), що описує одну або більше побічних реакцій у пацієнта, який отримує один або більше лікарських засобів, і яке не походить з дослідження або будь-якої організованої системи збору даних з обов’язковою фіксацією даних (див. додаток IV, настанова ICH-E2D [25]).
У цьому контексті побічна реакція відноситься до підозрюваної побічної реакції.
У певних ситуаціях, наприклад, після оприлюднення прямого повідомлення для медичних та фармацевтичних працівників, публікацій у пресі або після опитування медичних чи фармацевтичних працівників представниками заявника, може мати місце стимульоване надання повідомлень. Такі повідомлення про побічні реакції вважаються спонтанними повідомленнями (див. додаток IV, настанова ICH-E2D[25]), за умови, що вони відповідають вищенаведеному визначенню. Надання повідомлень може також стимулюватися після запрошення організаціями пацієнтів або споживачів до членства у їх організаціях. Надання повідомлень у ранній післяреєстраційній фазі нагляду (early post-marketing phase vigilance — EPPV), наприклад, у Японії, також вважається стимульованим повідомленням.
Див. також «побічна реакція».
Традиційний рослинний лікарський засіб (Traditional herbal medicinal product)
Лікарський засіб, зокрема рослинного походження, який відповідає таким умовам:
Фармаконагляд (Pharmacovigilance)
Процес, пов’язаний із виявленням, збором, оцінкою, вивченням та запобіганням виникненню побічних реакцій, несприятливих подій після імунізації/туберкулінодіагностики та будь-яких інших питань, пов’язаних з безпекою та ефективністю застосування лікарських засобів, вакцин, туберкуліну (Порядок здійснення фармаконаглядуN [2]).
Наука і діяльність, спрямовані на виявлення, оцінку, розуміння та запобігання побічним ефектам або будь-яким іншим проблемам, пов’язаним з лікарськими засобами (див. ВООЗ2).
Згідно із цим загальним визначенням основною метою фармаконагляду відповідно до чинного законодавства України є:
Тому фармаконагляд — це діяльність, що сприяє захисту здоров’я пацієнтів та населення.
Цільова популяція (у контексті медичного застосування лікарського засобу) (Target population (treatment); synonym: Treatment target population)
Пацієнти, які можуть отримувати лікарський засіб відповідно до показання(ь) та протипоказань, що зазначені в інструкції для медичного застосування.
ADI |
Acceptable daily intake (щоденна припустима доза) |
ADR |
Adverse reaction; synonyms: Adverse drug reaction, Suspected adverse (drug) reaction, Adverse effect, Undesirable effect (Побічна реакція лікарського засобу, підозрювана побічна реакція (лікарського засобу), побічний ефект, небажаний ефект) |
CHMP |
Комітет з лікарських засобів для людини |
CMDh |
Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures — Human (Координаційна група з процедури взаємного визнання та децентралізованої процедури — для людини) |
DDD |
Встановлена добова доза |
DIBD |
Development international birth date (Міжнародна дата народження лікарського засобу, що знаходиться в стадії розробки) |
DSUR |
Development Safety Update Report (Оновлюваний звіт з безпеки досліджуваного лікарського засобу, що перебуває у стадії розробки) |
GCP |
Good clinical practice (Належна клінічна практика) |
GDP |
Good distribution practice (Належна дистриб’юторська практика) |
GLP |
Good Laboratory Practices (Належна лабораторна практика) |
GMP |
Good Manufacturing Practice (Належна виробнича практика) |
GVP |
Guideline on good pharmacovigilance practices (Належні практики фармаконагляду) |
IBD |
International birth date (Міжнародна дата народження лікарського засобу) |
ICH |
International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини) |
ICSR |
Individual case safety report (Повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою) |
ISO |
International Organization for Standardization (Міжнародна організація зі стандартизації) |
PBRER |
Регулярний звіт з оцінки співвідношення користь/ризик PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Комітет з оцінки ризиків у фармаконагляді) |
SmPC |
Summary of Рroduct Сharacteristics (Коротка характеристика лікарського засобу) |
SOC |
Класи систем органів |
АІСФN |
Автоматизована інформаційна система з фармаконаглядуN |
АФІN |
Активний фармацевтичний інгредієнтN |
ВМП |
Виріб медичного призначення |
ВООЗ |
Всесвітня організація охорони здоров’я |
ВТЛЗ |
Високотехнологічні лікарські засоби |
ДЗБД |
Встановлена добова доза |
ЕМА |
European Medicines Agency (Європейська агенція з лікарських засобів) |
ЄЕП |
Європейський економічний простір |
ЄС |
Європейський Союз |
ЗТД |
Загальний технічний документ |
КМУ |
Кабінет Міністрів України |
КОВФN |
Контактна особа, відповідальна за фармаконаглядN |
Лікарські засоби |
Лікарські засоби, вакцини, туберкулінN |
МНН |
Міжнародна непатентована назва |
МОЗ |
Міністерство охорони здоров’я |
МФСФ |
Майстер-файл системи фармаконагляду |
ННПФ |
Настанова з належної практики фармаконагляду |
ОІБЗ |
Основна інформація з безпеки заявника |
Організації |
Заявники (власники реєстраційних посвідчень) і уповноважений орган щодо здійснення фармаконагляду |
ПДБЛЗ |
Післяреєстраційне дослідження з безпеки лікарських засобів |
ПДЕЛЗ |
Післяреєстраційні дослідження з ефективності лікарського засобу |
ПЗВ |
Програма запобігання вагітності |
ПОДЗ |
Перелік основних даних заявника |
ПР ЛЗ |
Побічна реакція лікарського засобу |
ПУР |
План управління ризиками |
РОЗБ |
Регулярно оновлювані звіти з безпеки |
СНМР |
Committee for Medicinal Products for Human Use (Комітет з лікарських препаратів для людини) |
СОП |
Стандартна операційна процедура |
УОВФ |
Уповноважена особа, відповідальна за фармаконагляд |
Уповноважений органN |
Міністерство охорони здоров’я України та/або уповноважена ним спеціалізована експертна установа у фармаконаглядіN |
ФН |
Фармаконагляд |
Цей модуль містить рекомендації щодо створення та підтримки систем фармаконагляду належної якості.
Стаття 1 Директиви 2001/83/ЄС [1] Порядок здійснення фармаконагляду [2]N визначає систему фармаконагляду як систему, що використовується заявником (власником реєстраційного посвідчення), Міністерством охорони здоров’я України та/або уповноваженою ним спеціалізованою експертною установою у фармаконагляді (далі — уповноважений орган)N, для виконання завдань та обов’язків, перелічених у розділі IX Директиви 2001/83/ЄС [1] та у Порядку здійснення фармаконаглядуN [2], і створена з метою моніторування безпеки лікарських засобів, вакцин, туберкулінуN (далі — лікарських засобів) та визначення будь-яких змін співвідношення користь/ризик.
Для здійснення діяльності з фармаконагляду заявники (власники реєстраційних посвідчень) і уповноважений орган щодо здійснення фармаконагляду (далі — Організації) повинні запровадити та використовувати ефективні й відповідні для досягнення цілей системи якості. Законодавчі вимоги щодо систем якості були запроваджені Директивою 2010/84/ЄС [3], що внесла зміни до Директиви 2001/83/ЄС [1], і Постановою (ЄС) № 1235/2010 [4], що внесла зміни у Постанову (ЄС) № 726/2004 [5] для посилення фармаконагляду в ЄС. Мінімальні вимоги, яким повинні відповідати системи якості, викладені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012) [6] щодо продуктивності діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄС [1] та положеннями Порядку здійснення фармаконаглядуN (далі — положення Порядку[2]).
Разом з обов’язковим дотриманням вимог законодавства система якості повинна бути адаптована до відповідної організації.
Дотримуючись загальних цілей системи якості, зазначених у підрозділі І.В.4, та керівних принципів, представлених у підрозділі І.В.5, спрямованих на задоволення потреб пацієнтів, спеціалістів системи охорони здоров’я та громадськості стосовно безпеки лікарських засобів, систему якості слід адаптувати до того, наскільки критичним є кожне завдання фармаконагляду для досягнення цілей його якості для кожного лікарського засобу та/або груп лікарських засобів.
Рекомендації щодо систем якості в цьому модулі відповідають основним принципам Стандартів ISO 9000 з належних практик управління якістю, зокрема Стандартів ISO 9001-2015 з систем управління якістю, виданих Міжнародною організацією зі стандартизації (далі — ISO). Загальне застосування принципів управління якістю до систем фармаконагляду викладене в розділі І.В, а специфічні вимоги — у розділі І.С.
Система фармаконагляду визначається як система, що використовується Організацією для виконання вимог законодавства і обов’язків з фармаконагляду, і призначена для моніторингу безпеки лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, та визначення будь-яких змін у співвідношенні користь/ризик (ст. 1(28d) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення ПорядкуN [2]).
Система фармаконагляду передбачає наявність власної структури, процесів і результатів. Кожен окремий процес фармаконагляду, включно з необхідними структурами, описується у відповідному модулі Настанови з належної практики фармаконагляду (далі — ННПФ).
Для цілей ННПФ, що надає рекомендації щодо структур і процесів системи фармаконагляду, система якості може визначатися як сукупність усіх характеристик системи, які вважаються такими, що забезпечують, згідно з оцінкою максимальної правдоподібності, результати, що відповідають цілям фармаконагляду.
Якість — ступенева характеристика, яку можна оцінити. Для встановлення, чи було досягнуто необхідного рівня якості, потрібно мати попередньо визначені вимоги до якості. Вимоги до якості — це ті характеристики системи, які, ймовірно, забезпечать необхідний результат або досягнення цілей якості. Загальні цілі системи якості представлені у підрозділі І.В.4.
Специфічні цілі та вимоги до якості певних структур і процесів системи фармаконагляду належним чином представлені в кожному модулі ННПФ.
Система якості є невід’ємною складовою системи фармаконагляду та має свою власну організаційну структуру, процедури, обов’язки, процеси та ресурси, а також належне управління ресурсами, контроль за дотриманням вимог та ведення документації (ст. 8(2) ІП 520/2012 [6] та положення ПорядкуN [2]).
Система якості повинна базуватися на всіх перелічених нижче видах діяльності:
Загальними цілями якості у системі фармаконагляду є:
З метою досягнення загальних цілей якості, описаних у підрозділі І.В.4., при створенні всіх структур і процесів, а також при виконанні усіх завдань та обов’язків слід керуватися такими принципами:
Для здійснення фармаконагляду необхідно мати достатню кількість компетентного, відповідно кваліфікованого і підготованого персоналу (ст.10(1), ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положень Порядку [2]N). В обов’язки персоналу повинно входити дотримання принципів, описаних у пункті І.В.5.
З метою систематичного підходу до якості у системі фармаконагляду відповідно до циклу якості (див. підрозділ І.В.3.), керівники організації відповідають за:
Керівництво організацією слід здійснювати шляхом:
Персонал, який бере участь у процедурах та процесах системи якості, створеної для виконання завдань фармаконагляду, повинен відповідати за належне функціонування цієї системи якості та забезпечувати системний підхід до якості, а також до запровадження та підтримки системи якості (ст. 8(5) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Досягнення організацією необхідної якості процесів здійснення фармаконагляду та їх результатів безпосередньо зумовлюється наявністю компетентного, кваліфікованого і навченого персоналу, у кількості, що забезпечую належну якість здійснення фармаконагляду (див. підрозділ І.В.6.).
Увесь персонал, залучений до діяльності з фармаконагляду, повинен проходити первинне та подальше регулярне навчання (ст. 10(3), ст. 14(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). Для заявників (власників реєстраційних посвідчень) таке навчання у розрізі здійсненні фармаконагляду має бути спрямоване на процес діяльності відповідно до функціональних обов’язків персоналу (ст. 10(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N).
Організація повинна зберігати навчальні плани і документовані записи про підтримку та підвищення кваліфікації персоналу. Навчальні плани повинні моніторуватися та базуватися на оцінці потреб у навчанні.
Навчання має забезпечувати безперервне підвищення кваліфікації, запровадження наукових досягнень та професійний розвиток, гарантувати відповідний професійний рівень підготовки співробітників, розуміння ними відповідних вимог фармаконагляду, а також набуття досвіду для виконання доручених завдань і обов’язків. Усі співробітники організації повинні знати, а також мати вільний доступ до інформації про те, як діяти у разі, коли їм стало відомо про проблему з безпеки лікарських засобів.
У організації повинен існувати процес для перевірки того, що навчання призводить до належного рівня розуміння та знання процесів діяльності з фармаконагляду згідно із функціональними обов’язками персоналу. Така перевірка також необхідна для визначення організацією потреб у навчанні, відповідно до планів підвищення кваліфікації, розроблених для організацій та для окремих її співробітників.
Організації слід також навчати власних співробітників, функціональні обов’язки яких безпосередньо не пов’язані зі здійсненням фармаконагляду, але діяльність яких може впливати на систему фармаконагляду або здійснення фармаконагляду. Така діяльність включає, але не обмежується діяльністю, що стосується клінічних випробувань, технічних скарг на лікарські засоби, медичної інформації, термінології, продажу та маркетингу, регуляторних питань, законодавчих питань та аудитів.
Персонал організації повинен мати відповідні інструкції про порядок дій при здійсненні критичних процесів у фармаконагляді, включаючи безперервність діяльності (див. підрозділ І.В.11.3.) (ст. 10(4), ст. 14(3) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Для досягнення належної якості процесів з фармаконагляду та їх результатів необхідна наявність відповідних приміщень та обладнання. Приміщення та обладнання включають: офісні площі, системи інформаційних технологій (далі — ІТ), системи зберігання даних, включаючи електронні. Їх слід розташувати, спланувати, сконструювати, адаптувати та підтримувати відповідно до їх призначення та згідно з цілями системи якості (див. підрозділ І.В.4.); вони повинні бути доступними для безперервної діяльності з фармаконагляду (див. підрозділ І.B.11.3.). Приміщення та обладнання повинні бути наявними та доступними для безперервного використання при здійсненні фармаконагляду, що, зокрема, забезпечується наявними ризик-орієнтованими планами підтримки безперервної діяльності з фармаконагляду (див. підрозділ І.В.11.3.). Їх слід належним чином перевіряти на придатність та/або оцінювати для підтвердження відповідності визначеній меті. Необхідно мати в наявності процеси для відслідковування діючих версій термінологій (див. модуль VI ННПФ) та оновлення ІТ-систем.
Для забезпечення дотримання вимог законодавства заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні виконувати спеціальні процедури і процеси в рамках системи якості з метою:
Для забезпечення дотримання вимог законодавства уповноважений орган повинен мати спеціальні процедури і процеси в рамках системи якості з метою:
Під незалежністю при здійсненні фармаконагляду слід розуміти те, що всі рішення, що пов’язані з питаннями безпеки застосування лікарських засобів, повинні прийматися з єдиною метою — захисту здоров’я пацієнтів та суспільства.
Організація повинна реєструвати всю інформацію з фармаконагляду і гарантувати, що вона обробляється і зберігається у такий спосіб, що забезпечує її точне надання, інтерпретацію та перевірку (ст. 12(1), ст. 16(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Система управління документацією повинна охоплювати всі документи, що використовуються організацією при здійсненні фармаконагляду, забезпечувати їх пошук, а також відстеження заходів, вжитих для розслідування питань безпеки, часові рамки таких розслідувань, та рішень з питань безпеки, включаючи їх дати і процес прийняття рішень (ст. 12(1), ст. 16(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Система управління документацією повинна забезпечувати:
Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні запровадити механізми, що забезпечують відслідковування повідомлень про побічні реакції і додаткової (follow-up) інформації (ст. 12(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
У цьому контексті необхідно гарантувати дотримання основоположного права щодо захисту персональних даних при здійсненні усіх видів діяльності з фармаконагляду відповідно до положень законодавства. Захист суспільного здоров’я представляє значний суспільний інтерес, і тому обробка персональних даних буде виправданою, якщо персональні дані обробляються тільки в разі необхідності і тільки коли всі залучені сторони оцінюють цю необхідність на кожному етапі процесу фармаконагляду (декларативна частина 17 ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). У рамках системи управління документацією на кожному етапі слід вживати відповідних заходів щодо зберігання та обробки даних з фармаконагляду для гарантії безпеки та конфіденційності даних. Такі заходи повинні включати суворе обмеження доступу до документів та баз даних тільки колом офіційно уповноважених осіб, які дотримуються вимог конфіденційності медичних та адміністративних даних.
Слід створити відповідні структури і процеси, що гарантують захист даних та документації з фармаконагляду від знищення протягом необхідного періоду зберігання документації.
Систему управління документацією слід описувати в процесах управління документацією.
Усі елементи, вимоги та положення, прийняті для системи якості, повинні систематично і регулярно документуватися у формі письмових процесів і процедур, таких як плани з якості, настанови з якості та записи з якості (ст. 8(4) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
План з якості — документ, в якому викладені цілі якості та процеси, що будуть запроваджені для їх досягнення. Процедура пояснює, яким чином процес виконується і може мати формат стандартної операційної процедури чи іншої робочої інструкції або настанови з якості. Настанова з якості описує сферу застосування системи якості, процеси системи якості та взаємодію між ними. Запис з якості — це документ, що містить інформацію про досягнуті результати чи надає докази, що підтверджують проведену діяльність.
Для систематичного підходу організації слід заздалегідь визначити:
Система якості повинна мати документальне відображення у:
Навчальні плани та документація повинні зберігатися і бути доступними щодо інспекцій у ЄС (ст. 10(3), ст. 14(2) ІП 520/2012 [6]) та аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою (положення Порядку [2]N).
Рекомендується, щоб документація системи якості також включала:
Крім документації, що стосується системи якості, зазначеної у підрозділі І.В.11, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні документувати:
Рекомендується, щоб документація з системи якості додатково включала організаційні структури і розподіл функціональних обов’язків та повноважень для всього персоналу, який безпосередньо бере участь у здійсненні фармаконагляду.
Щодо вимог документального оформлення системи якості в МФСФ або його додатках див. модуль II ННПФ.
Крім документації системи якості, зазначеної у підрозділі І.В.11, повинні бути доступними в достатній мірі деталізовані організаційна структура та розподіл функціональних обов’язків (ст. 2(5)(с) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Рекомендується, щоб документація системи якості додатково містила організаційні структури та розподіл функціональних обов’язків і повноважень усього персоналу, безпосередньо залученого до виконання завдань фармаконагляду.
Слід призначити контактних осіб (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), зокрема, для сприяння взаємодії між уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які надають інформацію про ризики для здоров’я пацієнтів або суспільного здоров’я, пов’язані із застосуванням лікарських засобів.
Критичними процесами фармаконагляду вважаються:
Необхідно створити ризик-орієнтовані плани підтримки безперервної діяльності, що повинні включати:
Процеси моніторингу функціонування та ефективності системи фармаконагляду та системи якості повинні включати:
Організація може використовувати індикатори ефективності для постійного моніторингу діяльності з фармаконагляду (ст. 9(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N в частині вимог до якості. Вимоги до якості кожного з процесів фармаконагляду наведені у кожному відповідному модулі ННПФ.
Ефективність системи якості повинна контролюватися керівниками організації, які повинні регулярно переглядати документацію системи якості (див. підрозділ I.B.11). Періодичність та обсяг таких переглядів визначаються на підставі оцінки ризиків, для чого необхідно мати попередньо сплановані програми перегляду системи якості. Перегляди системи якості повинні включати перегляд стандартних операційних процедур та/або робочих інструкцій, відхилень від встановленої системи якості, звітів про аудити, аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN за використання індикаторів, про які йшлося вище.
З метою забезпечення дотримання вимог до системи якості, управління кадровими ресурсами, відповідності вимогам законодавства, управління документацією та зберігання даних, а також з метою забезпечення ефективності системи якості необхідно регулярно проводити ризик-орієнтовані аудити системи якості (ст. 13(1), ст. 17(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Аудити системи якості повинні включати аудит системи фармаконагляду, яка є суб’єктом системи якості. Методи та процеси аудиту викладені в модулі IV ННПФ. Стосовно системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), то за підсумками кожного аудиту якості необхідно складати звіт та надсилати його керівникам, відповідальним за здійснення аудиту (ст. 13(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Звіт повинен включати результати аудитів організацій чи осіб, яким заявник (власник реєстраційного посвідчення) делегував повноваження, оскільки вони є частиною системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення). Звіт про результати аудиту уповноваженого органу повинен бути надісланий керівнику уповноваженого органу, відповідальному за здійснення аудиту (ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Наслідком моніторингу діяльності та ефективності системи фармаконагляду та її системи якості (включаючи здійснення аудитів) повинна бути імплементація, у разі необхідності, коригуючих та превентивних заходів. Зокрема, результатом здійснення аудитів повинні бути, в разі необхідності, коригуючі дії, включаючи наступний (follow-up) аудит за усуненням недоліків (ст. 13(1), ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Крім того, уповноважений орган повинен мати механізми для моніторингу дотримання заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) вимог при виконанні завдань та зобов’язань з фармаконагляду. Він повинен здійснювати подальший моніторинг дотримання вимог законодавства шляхом проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN (ст. 111(1) Директиви 2001/83/ЄС [1]) та положення Порядку [2]N (див. модуль III ННПФ). Настанова з моніторингу дотримання вимог законодавства ЄС/УкраїниN для кожного з процесів фармаконагляду міститься у кожному відповідному модулі ННПФ.
Вимоги та методи оцінки ефективності заходів, вжитих до лікарських засобів з метою мінімізації їх ризиків та сприяння їх безпечному та ефективному використанню пацієнтами, викладені в модулі XVI ННПФ.
Будь-яка система фармаконагляду повинна мати можливість бути адаптованою до надзвичайних ситуацій у галузі охорони здоров’я та, за необхідності, повинні бути розроблені плани готовності до дій.
Планування готовності до таких дій в УкраїніN викладене у підрозділі
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за виконання завдань та зобов’язань з фармаконагляду, визначених законодавством (Директива 2001/83/ЄС [1], Постанова (ЄС) № 726/2004 [5], Імплементаційна постанова Комісії (ЄС) № 520/2012 [6] щодо продуктивності діяльності з фармаконагляду, передбаченої Постановою (ЄС) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄС [1], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] та положення Порядку [2]N), з метою гарантування відповідальності та зобов’язань щодо його зареєстрованих лікарських засобів та вжиття відповідних заходів у разі необхідності.
З цією метою заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити функціонування системи фармаконагляду (ст. 104(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], та положення Порядку [2]N) і запровадити й використовувати відповідну та ефективну систему якості для здійснення діяльності з фармаконагляду (ст. 8(1) ІП 520/2012 [5] та положення Порядку [2]N).
За певних обставин заявник (власник реєстраційного посвідчення) може створити більше ніж одну систему фармаконагляду, наприклад, специфічні системи для різних видів лікарських засобів (наприклад, вакцини, безрецептурні лікарські засоби тощо).
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) на державну реєстрацію лікарського засобу повинен розробити опис системи фармаконагляду у форматі МФСФ, який буде підтримуватися заявником (власником реєстраційного посвідчення) для всіх лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в Україні (див. модуль II ННПФ). Заявник (власник реєстраційного посвідчення) також несе відповідальність за розробку та підтримку систем управління ризиками, специфічних для конкретних лікарських засобів (див. модуль V ННПФ).
Рекомендації щодо структур і процесів, які заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен використовувати при виконанні завдань та зобов’язань з фармаконагляду, представлені у відповідних модулях ННПФ.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати у штаті у постійному й безперервному розпорядженні уповноважену особу, відповідальну за фармаконагляд (далі — УОВФ)/призначити єдину контактну особу з фармаконагляду в УкраїніN (далі — КОВФN) відповідної кваліфікації (ст. 104(3)(a) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]N).
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен подати до уповноваженого органу інформацію (прізвище, ім’я, по батькові, інформація про освіту, місцезнаходження, контактні дані)N про УОВФ/КОВФN (останній параграф ст. 104(3) Директиви 2001/83/ЄС) [1] та положення Порядку [2]N). У разі змін до цієї інформації необхідно подати заяву на зміни до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби протягом дії їх реєстраційного посвідченняN відповідно до Постанови (ЕС) № 1234/2008 [8] щодо розгляду змін до умов торгової ліцензії (Regulation (EC) No 1234/2008 on variations to the terms of marketing authorisation) та згідно з Повідомленням Комісії — Настанова щодо різних видів змін до умов торгових ліцензій на лікарські засоби для людини та ветеринарні препарати (Communication from the Commission — Guideline on the Details of the Various Categories of Variations to the Terms of Marketing Authorisations for Medicinal Products for Human Use and Veterinary Medicinal Products)3 [9] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] та положення Порядку [2]N.
Обов’язки УОВФ/КОВФ повинні бути зазначені в посадовій інструкції (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Підпорядкованість УОВФ/КОВФ повинна бути визначена в організаційній структурі організації разом з іншим керівним та контролюючим персоналом (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Інформація про УОВФ/КОВФ повинна бути внесена до МФСФ (ст. 2(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N) (див. модуль II ННПФ).
Кожна система фармаконагляду може мати лише одну УОВФ. УОВФ може працювати більше ніж на одного заявника (власника реєстраційного посвідчення) для спільних або окремих систем фармаконагляду, або може виконувати роль УОВФ для більш ніж однієї системи фармаконагляду одного заявника (власника реєстраційного посвідчення) за умови, що УОВФ зможе виконувати всі зобов’язання, щоб забезпечити функціонування належної системи фармаконагляду.
Уповноважений орган законодавчо має легітимну можливість вимагати призначення контактної особи з фармаконагляду на національному рівні, підпорядковану УОВФ. Підпорядкованість у даному контексті стосується завдань та зобов’язань з фармаконагляду, а не обов’язково безпосереднього підпорядкування контактної особи з фармаконагляду УОВФ як керівнику. КОВФN на національному рівні може діяти як УОВФ.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати, що УОВФ має достатні повноваження для впливу на показники системи якості та діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6]). Тому заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити УОВФ доступ до МФСФ, повноваження щодо нього та отримання повідомлень про будь-які зміни в МФСФ згідно з модулем II ННПФ (див. підрозділ І.С.1.3). Повноваження УОВФ щодо системи фармаконагляду та МФСФ повинні давати УОВФ можливість внесення змін до системи фармаконагляду, надання пропозицій до планів управління ризиками (див. модуль V ННПФ), а також участі в підготовці регулюючих заходів з питань безпеки у зв’язку з надзвичайними ситуаціями, що змінюють профіль безпеки лікарського засобу.
Загалом заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати наявність структур та процесів, які б надавали УОВФ можливість виконувати покладені на неї функціональні обов’язки (див. підрозділ I.C.1.3). Із цією метою заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити механізми, за допомогою яких УОВФ матиме змогу отримувати всю релевантну (значущу) інформацію та мати доступ до всієї інформації, яку вважатиме релевантною (значущою), зокрема щодо:
Керівний персонал організації повинен повідомляти УОВФ про результати регулярних переглядів системи якості, про які йшлося в розділах I.B.5., I.B.6. та I.B.12., та вжиті заходи.
УОВФ повинна періодично отримувати інформацію щодо дотримання вимог законодавства. Ця інформація також може використовуватися для надання УОВФ доказів дотримання заявником (власником реєстраційного посвідчення) зобов’язань у частині виконання планів управління ризиками та систем післяреєстраційної безпеки лікарських засобів.
Керівний персонал організації повинен інформувати УОВФ про заплановані аудити з фармаконагляду. УОВФ повинна мати змогу ініціювати аудит у разі його доцільності. Керівникам слід надавати УОВФ копію плану коригуючих та запобіжних заходів після кожного аудиту, що стосується системи факрмаконагляду, за яку УОВФ несе відповідальність з тим, щоб УОВФ могла вжити відповідних коригуючих та запобіжних заходів.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен запровадити процедуру, яка б давала змогу УОВФ отримувати інформацію з бази даних побічних реакцій (або інших систем збору повідомлень про побічні реакції), наприклад, для надання у будь-який час відповіді на термінові запити від уповноважених органів. Якщо ця процедура вимагає залучення додаткового персоналу, наприклад, спеціаліста з баз даних, тоді це потрібно врахувати при створенні заявником (власником реєстраційного посвідчення) механізмів підтримки роботи УОВФ у неробочий час.
У випадках, коли заявник (власник реєстраційного посвідчення) планує розширити номенклатуру своїх лікарських засобів, наприклад, шляхом придбання іншої компанії або окремих лікарських засобів іншого заявника (власника реєстраційного посвідчення), УОВФ повинна бути поінформована про це якомога раніше з метою оцінки потенційного впливу цього розширення на систему фармаконагляду та її відповідної адаптації. УОВФ також може брати участь у визначенні, які дані з фармаконагляду слід вимагати у іншої компанії до або після її придбання. У даній ситуації УОВФ повинна бути ознайомлена з відповідними розділами угоди, що стосуються зобов’язань з фармаконагляду й обміну інформацією з безпеки, та мати повноваження вимагати внесення змін.
Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) має намір встановити партнерські стосунки з іншим заявником (власником реєстраційного посвідчення), організацією чи особою, яка безпосередньо або опосередковано впливає на систему фармаконагляду, необхідно заздалегідь поінформувати про це УОВФ і залучити її до підготовки відповідних документів (див. підрозділ І.С.1.5.) з тим, щоб до них увійшли всі необхідні положення, які стосуються системи фармаконагляду.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен гарантувати, що УОВФ/КОВФ в УкраїніN отримала відповідні практичні та теоретичні знання, необхідні для здійснення діяльності з фармаконагляду (ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). УОВФ/КОВФ в Україні повинна мати навички управління системою фармаконагляду та досвід і знання, або мати доступ до знань у таких сферах, як медицина, фармація, а також епідеміологія та біостатистика. У випадках, коли УОВФ/КОВФ в УкраїніN не має вищої медичної освіти відповідно до ст. 24 Директиви 2005/36/ЄС [10] та положень Порядку [2]N, заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити доступ УОВФ/КОВФ в УкраїніN до спеціаліста з вищою медичною освітою (тобто відповідно до статті 24 Директиви 2005/36/ЄС [10] та положень Порядку [2]N) з метою отримання від нього допомоги, і це повинно бути належним чином документально оформлено (ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен оцінити рівень кваліфікації УОВФ/КОВФ в УкраїніN до її призначення, наприклад, шляхом перегляду дипломів про вищу медичну або фармацевтичну освіту (провізор, клінічнийN провізор, визначення рівня знань вимог з фармаконагляду в Україні та досвіду роботи у фармаконагляді. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити УОВФ/КОВФ в УкраїніN навчання щодо своєї системи фармаконагляду. Таке навчання доцільно провести до того, як УОВФ/КОВФ в УкраїніN обійме посаду та відповідно його задокументувати. У разі потреби можна провести додаткове навчання УОВФ/КОВФ в УкраїніN щодо лікарських засобів, які охоплює система фармаконагляду.
УОВФ/КОВФ в УкраїніN є фізичною4 особою.
УОВФ/КОВФ в УкраїніN, призначена заявником (власником реєстраційного посвідчення), повинна мати відповідний рівень кваліфікації (див. підрозділ I.C.1.2.) та постійно і безперервно знаходитися в розпорядженні заявника (власника реєстраційного посвідчення) (див. розділ підрозділ І.С.1.1.) (ст. 104(3)(а) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]N). УОВФ/КОВФ в УкраїніN повинна проживати та працювати в УкраїніN (останній параграф статті 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]). На випадок відсутності УОВФ/КОВФ в УкраїніN необхідно передбачити наявність спеціаліста (ст. 2(1)(d) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), який виконуватиме обов’язки УОВФ/КОВФ в УкраїніN на період її відсутностіN, і який повинен бути доступним через контакти УОВФ/КОВФ в УкраїніN. УОВФ/КОВФ в УкраїніN повинна гарантувати, що такий резервний спеціаліст володіє усією інформацією, необхідною для виконання функціональних обов’язків УОВФ/КОВФ в УкраїніN.
УОВФ повинна відповідати за створення та підтримку системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) (останній параграф ст. 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2]N), а тому вона повинна мати достатні повноваження для впливу на результативність системи якості й на діяльність з фармаконагляду (ст. 10(2) ІП 520/2012 [6]) та сприяти, підтримувати і вдосконалювати дотримання вимог законодавства (ст. 2(1)(а) ІП 520/2012 [6]). Таким чином, УОВФ/КОВФ в Україні повинна мати доступ до МФСФ (див. модуль II ННПФ) та мати офіційні повноваження для забезпечення та гарантування того, що інформація в МФСФ є точним та сучасним відображенням системи фармаконагляду, за яку УОВФ несе відповідальність.
Що стосується лікарських засобів, які охоплює система фармаконагляду, УОВФ/КОВФ в УкраїніN може мати такі специфічні обов’язки:
Таке коло відповідальності за систему фармаконагляду означає, що УОВФ/КОВФ в УкраїніN здійснює нагляд за функціонуванням системи фармаконагляду у всіх її аспектах, включно з її системою якості (наприклад, стандартні операційні процедури, контрактні угоди, операції з базами даних, дотримання вимог якості, повноти даних та своєчасності надання термінових повідомлень про побічні реакції та регулярно оновлюваних звітів з безпеки, звіти з аудитів та навчання персоналу з питань фармаконагляду). Зокрема, що стосується бази даних побічних реакцій, УОВФ/КОВФ в УкраїніN повинна знати валідаційний статус бази даних, якщо валідація проводилася, включаючи будь-які помилки, що виникли під час валідації, та коригуючі заходи, вжиті для їх усунення. Слід також інформувати УОВФ/КОВФ в УкраїніN щодо суттєвих змін у базах даних (наприклад, змін, що можуть спричинити вплив на діяльність з фармаконагляду).
УОВФ/КОВФ в УкраїніN може делегувати певні завдання відповідно підготованому та кваліфікованому персоналу з контролем їх виконання. Наприклад, діяти як спеціаліст з безпеки певних лікарських засобів за умови, що УОВФ/КОВФ в УкраїніN здійснює контроль за системою в цілому та нагляд за профілем безпеки всіх лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення). Делегування таких повноважень повинно бути оформлене документально.
На виконання вимог, зазначених у підрозділі І.В.9.1., заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен запровадити додаткові специфічні процеси системи якості для гарантування:
Зазначені вище періоди зберігання даних та документів застосовуються у випадках, якщо вимоги законодавства не передбачають більш тривалий термін їх зберігання (відповідно до вимог законодавства в УкраїніN).
Протягом терміну зберігання повинна гарантуватися можливість пошуку (віднаходження) документів. Документи можуть зберігатися в електронному форматі за умови, що електронна система відповідним чином перевірена та існують належні процедури гарантування безпеки системи, доступу до інформації та її резервного копіювання. Якщо документи переводяться з паперового в електронний формат, процес переводу має забезпечувати, щоб вся інформація з оригінального формату трансформувалася в електронний в прийнятному вигляді та щоб носії інформації, що використовуються для її зберігання, з плином часу залишалися зчитуваними.
У випадках, коли бізнес заявника (власника реєстраційного посвідчення) передається іншому суб’єкту господарювання, документи передаються у повному обсязі.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може укладати договори на певні види діяльності у фармаконагляді з третіми сторонами (ст. 6(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), тобто з іншими фізичними та/або юридичними особами (якщо вимоги до фізичних та/або юридичних осіб є однаково прийнятними), включаючи виконання обов’язків УОВФ/КОВФ в УкраїніN. При цьому повна відповідальність за повноту і точність МФСФ залишається за заявником (власником реєстраційного посвідчення) (див. модуль II ННПФ) (ст. 6(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). Остаточну відповідальність за виконання усіх завдань та зобов’язань з фармаконагляду, за якість та цілісність системи фармаконагляду завжди несе заявник (власник реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N).
Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) уклав угоду з третьою стороною на виконання деяких видів діяльності з фармаконагляду, за ним залишається відповідальність за забезпечення ефективної системи якості при виконанні таких завдань (ст. 11(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Усі настанови з ННПФ є також чинними для тієї фізичної та/або юридичної особи, з якою був укладений договір на виконання зазначених вище завдань.
При передачі частини своїхN завдань з фармаконаглядуN іншій організації (іншій фізичній та/або юридичній особі)N заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен укласти субпідрядні договори (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]), які повинні бути детальними, відповідати сучасній ситуації та чітко визначати договірні відносини між заявником (власником реєстраційного посвідчення) й іншою організацією, описувати порядок делегування завдань та відповідальності кожної сторони. Опис договірної діяльності та/або послуг повинні бути включені до МФСФ (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), а перелік субпідрядних договорів повинен бути оформленим у вигляді додатку до МФСФ із зазначенням лікарських засобів та відповідних території(й) (ст. 6(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N) (див. модуль II ННПФ). Підрядна організація може бути об’єктом аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN відповідно до положень Порядку [2]N.
Договори повинні забезпечувати дотримання юридичних вимог кожною зі сторін. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен включити в договір детальний опис делегованих завдань, відповідної взаємодії та обміну даними між сторонами, разом з, наприклад, узгодженою термінологією, інструментами, делегованими правами та строками. Договори також повинні містити чітку інформацію щодо практичного управління фармаконаглядом та пов’язаних з ним процесів, включаючи процеси підтримки баз даних з фармаконагляду. Крім того, в договорах повинні бути зазначені процеси, що діють на постійній основі, для перевірки дотримання погоджених положень. Для цього рекомендується використовувати регулярні ризик-орієнтовані аудити або інші методи контролю та оцінки фізичних та/або юридичних осіб заявником (власником реєстраційного посвідчення).
Зобов’язання заявника (власника реєстраційного посвідчення) стосовно УОВФ у даному контексті представлено у підрозділі І.С.1.1.
МОЗ України як центральний орган виконавчої влади уповноважує спеціалізовану експертну установу у фармаконагляді з метою гарантування вжиття у разі необхідності відповідних заходів (положення Порядку [2]N).
З цією метою уповноважений орган повинен мати систему фармаконагляду (ст. 101(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]N), а також запровадити та використовувати адекватну та ефективну систему якості для виконання його діяльності з фармаконагляду (ст. 8(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
МОЗ УкраїниN та уповноважений орган повинні співпрацювати щодо постійного вдосконалення системи фармаконагляду, здатної досягти високих стандартів захисту здоров’я населення при застосуванні лікарських засобів, включаючи взаємодію для оптимального використання доступних ресурсів (положення Порядку [2]N).
Вимога, представлена у підрозділі І.В.11.2 ННПФ, згідно з якою уповноважений орган повинен забезпечити доступ до чіткого опису організаційних структур, розподілу завдань та обов’язків, а також контактних даних (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N), повинна стосуватися взаємодії між МОЗ УкраїниN, уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які надають інформацію про ризики при застосуванні лікарських засобів.
Рекомендації щодо структур та процесів, які дають можливість МОЗ УкраїниN та уповноваженому органу виконувати завдання та зобов’язання з фармаконагляду, наведені у відповідних модулях ННФП.
Відповідно до пункту 1 Положення про Міністерство охорони здоров’я України, затвердженого постановою Кабінету Міністрів України від 25 березня 2015 р.N 267, Міністерство охорони здоров’я України (МОЗ) є центральним органом виконавчої влади, діяльність якого спрямовується і координується Кабінетом Міністрів України. МОЗ є головним органом у системі центральних органів виконавчої влади, що забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері охорони здоров’я, захисту населення від інфекційних хвороб, протидії ВІЛ-інфекції/СНІДу та іншим соціально небезпечним захворюванням, забезпечує формування та реалізує державну політику у сфері епідеміологічного нагляду (спостереження), забезпечує формування та реалізацію державної політики у сфері створення, виробництва, контролю якості та реалізації лікарських засобів, медичних імунобіологічних препаратів і медичних виробів, у сфері обігу наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів, протидії їх незаконному обігу, а також забезпечує формування державної політики у сфері санітарного та епідемічного благополуччя населенняN.
Уповноважений орган здійснює нагляд за безпекою лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в Україні, та надає рекомендації щодо заходів, спрямованих на забезпечення їх безпечного та ефективного застосування, шляхом координації процесів оцінки, розробки та впровадження вимог законодавства з фармаконагляду і їх моніторингу.
Уповноважений орган забезпечує координацію діяльності, технічну, наукову та адміністративну підтримку структурного підрозділу з фармаконагляду.
Уповноважений орган здійснює фармаконагляд, залучаючи до цього процесу спеціалістів у сфері охорони здоров’я усіх закладів охорони здоров’я незалежно від форм власності, заявників (власників реєстраційних посвідчень), пацієнтів та організації, що захищають права пацієнтів.
Уповноважений орган уповноважує своїх регіональних представників організовувати та контролювати здійснення фармаконагляду на регіональному рівні за підтримки керівників усіх ланок охорони здоров’я та лікарів закладів охорони здоров’я незалежно від підпорядкування і форм власності, заявників (власників реєстраційних посвідчень), керівників та працівників органу виконавчої влади у сфері якості лікарських засобів.
Уповноважений орган відіграє провідну роль в інформаційному обміні із заявниками (власниками реєстраційних посвідчень). Зобов’язання для кожного процесу фармаконагляду наведені у відповідних модулях ННПФ.
Уповноважений орган з метою виконання завдань та досягнення цілей співпрацює з іншими установчими організаціями та структурами у разі необхідностіN.
Специфічні завдання уповноваженого органу з фармаконагляду охоплюють:
Для виконання вимог, викладених у підрозділі І.В.9.2., уповноважений орган повинен запровадити додаткові специфічні процеси системи якості з метою:
У цьому контексті документи, що стосуються лікарського засобу, включають документи для референтних лікарських засобів у випадках, коли це доцільно.
1. Необхідно дотримуватися зазначених вище термінів зберігання документів, крім випадків, коли законодавство України вимагає, щоб вони були довшими (ст. 16(2) ІП 520/2012 [6] та положення наказу Міністерства юстиції України від 12 квітня 2012 р. № 578/5 «Про затвердження Переліку типових документів, що створюються під час діяльності органів державної влади та місцевого самоврядування, інших установ, підприємств та організацій, із зазначенням строків зберігання документів», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 17 квітня 2012 р. за № 571/20884N [11].
Протягом зазначеного вище терміну зберігання документів повинна гарантуватися можливість доступу до них.
Документи можуть зберігатися в електронному форматі за умови, що електронна система була відповідним чином перевірена/валідована, та існують належні заходи забезпечення її захисту, доступу до даних та їх резервного копіювання. Якщо документи з фармаконагляду переводяться з паперового в електронний формат, процедура переводу має гарантувати, що вся інформація оригіналу зберігається в читабельному вигляді та носії, призначеному для зберігання інформації, з часом залишатимуться придатними для зчитування.
Законодавчі вимоги до ведення документації (див. підрозділ І.В.10. ННПФ) передбачають доступ до записів у межах УкраїниN.
Крім зазначеного вище, уповноважений орган повинен запровадити процедури для збору і реєстрації усіх підозрюваних побічних реакцій, що виникають на території УкраїниN (див. модуль VI ННПФ) (ст. 15(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N).
Уповноважений орган повинен запровадити процедури для моніторингу літератури відповідно до ст. 27 Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положення Порядку [2]N (див. модуль VI ННПФ) (ст. 15(3) ІП 520/2012).
Крім документального оформлення системи якості згідно з І.В.11 та І.В.11.2, уповноважений орган повинен чітко визначити та, до необхідної міри, зробити доступними організаційні структури та розподіл завдань і обов’язків (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), а також контактні дані (ст. 14(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N), зокрема, для полегшення взаємодії між уповноваженим органом, заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) та особами, які повідомляють про ризики при застосуванні лікарських засобів для здоров’я пацієнтів та громадського здоров’я.
Аудит уповноваженого органу (див. підрозділ І.В.12) повинен здійснюватися за загальноприйнятою методологією (ст. 17(1) ІП 520/2012 [6]) (див. модуль IV ННПФ).
За результатами діяльності з фармаконагляду та аудитів системи якості уповноважений орган повинен оприлюднювати звіт.
Усі вимоги законодавства, включаючи ті, що стосуються управління записами та викладені в підрозділі І.В.10, повинні застосовуватися без шкоди для зобов’язань уповноваженого органу або для зобов’язань заявників (власників реєстраційних посвідчень) щодо обробки персональних даних відповідно до положень Директиви 95/46/ЄС [12] та законодавства УкраїниN.
В Україні захист інформації гарантований Законом України «Про інформацію»; Закон України «Про захист інформації в інформаційно-телекомунікаційних системах»; Закон України «Про державну таємницю»; Закон України «Про захист персональних даних».
Системи фармаконагляду заявників (власників реєстраційних посвідчень) та уповноваженого органу повинні бути здатними до адаптації до надзвичайних ситуацій у сфері громадського здоров’я. При необхідності повинні бути розроблені плани готовності (див. підрозділ І.В.13.).
Надзвичайна ситуація у сфері громадського здоров’я — це загроза громадському здоров’ю, офіційно визнана ВООЗ або ЄС у рамках Рішення № 2119/98/ЄС Європейського парламенту і Ради Європи [13].
Вимоги до фармаконагляду у надзвичайних ситуаціях у сфері громадського здоров’я повинні розглядатися МОЗ УкраїниN та уповноваженим органом окремо для кожного випадку та слід відповідним чином інформувати заявників (власників реєстраційних посвідчень) та громадськість шляхом оприлюднення уповноваженим органом повідомлень на його вебсайті.
Законодавчу вимогу щодо ведення та надання на запит МФСФ заявниками (власниками реєстраційного посвідчення) було введено Директивою 2010/84/ЄС [3], що внесла зміни відносно фармаконагляду до Директиви 2001/83/ЄС [1] (див. преамбулу (7) і (35), ст. 23(4), ст. 104(3)(b) Директиви 2010/84/ЄС), і Регламентом (ЄС) № 1235/2010 [4], що вніс зміни відносно фармаконагляду лікарських засобів для людини у Регламент (ЄС) № 726/2004 [5] (див. преамбулу (22) і (25), ст. 16(3а) Постанови (ЄС) № 1235/2010) з метою гармонізації та посилення діяльності з фармаконагляду в ЄС та в Україні згідно з положеннями Порядку [2]N.
Визначення МФСФ надано у ст. 1(28е) Директиви 2001/83/ЄC [1] та у Порядку [2]N, а мінімальні вимоги щодо його змісту та підтримки викладені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012) [6] щодо ведення діяльності з фармаконагляду, передбаченої Регламентом (ЄС) № 726/2004 [5] та Директивою 2001/83/ЄС [1] та у додатку № 11 до Порядку[2]. Детальні вимоги, викладені в Імплементаційній постанові Комісії та у додатку № 11 до Порядку [2]N, додатково обґрунтовуються настановою у даному модулі ННПФ.
МФСФ повинен бути розміщений у приміщенні за місцем знаходження, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), або де працює УОВФ/КОВФN (ст. 7(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N).
Подання узагальнених даних про систему фармаконагляду до уповноваженого органу є вимогою до заяви на державну реєстрацію (ст. 8(3)(іа) Директиви 2001/83/ЄС та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N). Зазначені узагальнені дані про систему фармаконагляду повинні містити інформацію про місцезнаходження МФСФ (див. розділ II.B.2.1).
Цей модуль містить детальний опис щодо вимог до МФСФ, включаючи його ведення, зміст та надання уповноваженому органу.
Наявність МФСФ є законодавчою вимогою ЄС, УкраїниN. У даному модулі представлені вимоги до МФСФ, що застосовуються для будь-якого лікарського засобу, зареєстрованого в ЄС, в УкраїніN, незалежно від процедури реєстрації. Вимоги до змісту та ведення МФСФ діють незалежно від організаційної структури заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи будь-яку субпідрядну або делеговану діяльність, чи місце знаходження, де вона здійснюється. Незалежно від того, де здійснюються інші види діяльності (окрім фармаконагляду)N, місце постійного проживання УОВФ/КОВФN, місце знаходження, де вона виконує свої функціональні обов’язки, повинні бути в межах ЄС, УкраїниN. Якщо УОВФ не проживає в Україні, на території України призначається єдина КОВФ, яка проживає і працює в Україні та підзвітна УОВФ. КОВФ повинна мати відповідний документ, що підтверджує її повноваження. МФСФ повинен знаходитися або бути доступнимN у межах УкраїниN.
Зміст МФСФ має відображати глобальну доступність інформації з безпеки лікарських засобів, дозволених до медичного застосування в ЄС, УкраїніN, представляючи інформацію щодо системи фармаконагляду, яка застосовується на глобальному, місцевому та регіональному рівні.
МФСФ повинен описувати систему фармаконагляду та підтверджувати/документувати її відповідність вимогам законодавства України. Окрім дотримання вимог щодо МФСФ, викладених у положеннях Порядку [2]N та ННПФ, МФСФ повинен також сприяти належному плануванню та проведенню аудитів заявником (власником реєстраційного посвідчення), виконанню контролюючих функцій УОВФ/КОВФN і проведенню аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN чи іншого контролю за дотриманням вимог. МФСФ містить огляд системи фармаконагляду, який може вимагатися та оцінюватися уповноваженим органом під час процедури реєстрації або в післяреєстраційний період.
Шляхом створення та ведення МФСФ заявник (власник реєстраційного посвідчення) та УОВФ матимуть змогу:
Використання цієї інформації має сприяти належному управлінню та вдосконаленню системи фармаконагляду.
Вимоги до подання заявником (власником реєстраційного посвідчення) до уповноваженого органу узагальнених даних про систему фармаконагляду, надання МФСФ та історії внесених змін повинні забезпечувати планування і ефективне проведення уповноваженим органом інспекції в ЄС та аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN в Україні на основі ризик-орієнтованого підходу.
Обов’язки щодо МФСФ з боку заявників (власників реєстраційного посвідчення), уповноважених органів та Європейського агентства з лікарських засобів (EMA) докладно описані в розділі С (див. II.C.1.) та в Україні відповідно до положень Порядку [2]N.
Згідно зі ст. 8(3) (іа) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N у модулі 1.8.1 заяви про державну реєстрацію лікарського засобу повинні бути представлені узагальнені дані системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), що містить наступну інформацію:
Від заявників (власників реєстраційного посвідчення) на реєстрацію традиційних рослинних лікарських засобів не вимагається надання узагальнених даних про їх системи фармаконагляду, однак вони зобов’язані мати діючу систему фармаконагляду та створити, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ (ст. 16g (1) Директиви 2001/83/ЄС [1], в Україні відповідно до положення Порядку проведення експертизи[7]N).
Для інших рослинних лікарських засобів, що не підпадають під процедуру реєстрації, як традиційні лікарські засоби, вимагається мати діючу систему фармаконагляду, створити, вести і надавати на запит МФСФ та подавати узагальнені дані про систему фармаконагляду.
Для гомеопатичних лікарських засобів, зареєстрованих за спрощеною процедурою, в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]N не вимагається мати систему фармаконагляду, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ, а також надавати узагальнені дані про систему фармаконагляду (ст. 16(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], в Україні відповідно до положення Порядку проведення експертизи [7]N).
Для інших гомеопатичних лікарських засобів, що не підпадають під спрощену процедуру реєстрації, в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]N вимагається мати діючу систему фармаконагляду, створити, вести і надавати на вимогу доступ до МФСФ та надавати узагальнені дані про систему фармаконагляду (ст. 16(3) Директиви 2001/83/ЄС [1] в Україні згідно з вимогами додатку 7 до Порядку проведення експертизи [7]N).
МФСФ, незалежно від формату (паперовий або електронний), повинен зберігатися у місці, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) або у місці, де працює УОВФ/КОВФN (ст. 7(1) ІП 520/2012 [6]).
У випадку, коли УОВФ територіально знаходиться поза межами України, а на території України її представляє КОВФ, то МФСФ повинен знаходитися у межах доступу, і в ньому повинна бути відображена інформація щодо здійснення нагляду за безпекою лікарських засобів на території УкраїниN.
При поданні заяви на реєстрацію заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати інформацію про розміщення МФСФ, використовуючи погоджений формат (ст. 26 1(а) ІП 520/2012 [6]) та послідовно включити в заяву референтний номер МФСФ, який є унікальним кодом, призначеним системою EudraVigilance для майстер-файлу при обробці повідомлення про лікарський засіб EudraVigilance (XEVPRM) (див.5). Після видачі реєстраційного посвідчення МФСФ буде пов’язаний заявником (власником реєстраційного посвідчення) з кодом лікарського засобу зі словника лікарських засобів EudraVigilance (EVMPD). Усі МФСФ мають бути зареєстровані в базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]. В Україні при поданні заяви на реєстрацію заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зазначити дані щодо МФСФ: його наявності, номера, місцезнаходження відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]. Законодавством не передбачено реєстрацію МФСФ в EudraVigilanceN.
Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні продовжувати гарантувати, що внесені ними дані в базу даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] для лікарських засобів для людини є оновленими, включаючи УОВФ, ім’я та контактні дані (номер телефону та факсу, поштова адреса та електронна пошта) та інформацію про місцезнаходження МФСФ (ст. 4 (4) ІП 520/2012 [6]). Після зміни інформації про УОВФ або місцезнаходження МФСФ база даних згідно зі ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] повинна оновлюватися заявником (власником реєстраційного посвідчення) одразу та не пізніше ніж за 30 днів з метою оновлення інформації в базі даних відповідно до ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та на Європейському вебпорталі лікарських засобів, що вказано в ст. 26(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та постійного контролю уповноваженими органами (ст. 4 (4) ІП 520/2012 [6], ст. 57 (2) (с) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] (див.6). В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення)повинен гарантувати, що інформація, надана ним у короткому описі системи фармаконагляду, є основною, включаючи УОВФ/КОВФ: ім’я, контактні дані (номер телефону, факсу, поштова адреса та електронна пошта) та інформація про місцезнаходження МФСФ. Після зміни інформації про УОВФ/КОВФ або місцезнаходження МФСФ заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен заявити такі зміни у визначеному законодавством порядку (положення Порядку проведення експертизи [7]N).
Необхідна інформація про місцезнаходження МФСФ — це дані про місцезнаходження приміщення заявника (власника реєстраційного посвідчення) або третьої сторони — підрядника. Якщо МФСФ зберігається в електронному форматі, в якості місцезнаходження повинне бути вказане місце, де ці дані безпосередньо доступні, і цього достатньо в розумінні фактичного електронного розміщення (ст. 7(3) ІП 520/2012 [6]).
При визначенні основного місця ведення діяльності з фармаконагляду заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) слід розглянути найбільш відповідне для системи фармаконагляду місцезнаходження, оскільки відносна важливість певної діяльності може змінюватися залежно від лікарських засобів та в короткостроковій перспективі. Власник реєстраційного посвідчення повинен відповідно обґрунтувати вибір місцезнаходження МФСФ. У ситуації, коли основна діяльність ведеться за межами ЄС, України, або коли не можна визначити місце, де ведеться основна діяльність з фармаконагляду, місцезнаходженням МФСФ повинне бути приміщення, де працює УОВФ/КОВФN.
Система фармаконагляду з часом може змінюватися. Передача або делегування обов’язків та діяльності, пов’язаних з МФСФ, повинні бути відповідним чином задокументовані (див. підрозділи II.B.4.2. та II.B.4.8.ННПФ) й організовані з тим, щоб гарантувати, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) виконує свої зобов’язання. З моменту, коли у функціональних обов’язках УОВФ/КОВФ зазначено про відповідальність за систему фармаконагляду, УОВФ також потрібно інформувати про будь-які зміни до МФСФ з метою підтримки її повноваження щодо удосконалення системи фармаконагляду.
Зміни, про які необхідно регулярно і своєчасно інформувати УОВФ/КОВФN, включають:
Будь-яка УОВФ/КОВФN повинна офіційно у письмовій формі отримувати інформацію про такі зміни:
УОВФ/КОВФN повинна мати змогу перевірити і гарантувати, що інформація в МФСФ є точним і актуальним відображенням системи фармаконагляду, за яку вона відповідає (див. модуль I ННПФ).
Згідно зі ст. 1(28е) Директиви 2001/83/ЄС [1] та Порядком [2]N МФСФ повинен описувати систему фармаконагляду для одного або декількох лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення). Для різних категорій лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення) можуть, якщо доречно, застосовуватися окремі системи фармаконагляду. Кожна така система повинна бути описана в окремому МФСФ. Ці МФСФ повинні в сукупності охоплювати всі лікарські засоби заявника (власника реєстраційного посвідчення), які були зареєстровані відповідно до положень Директиви 2001/83/ЄС чи Постанови (ЄС) № 726/2004 [5] та положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N:
МФСФ повинен містити принаймні всі документи, перелічені у ст. 2 ІП 520/2012 [6] та у положеннях Порядку [2].
МФСФ повинен містити документи, що описують систему фармаконагляду. Зміст МФСФ повинен відображати глобальну доступність інформації з безпеки лікарських засобів, зареєстрованих в ЄС, Україні. Зміст МФСФ повинен бути пронумерований з тим, щоб забезпечити ефективний пошук у документі, бути організованим за модульною системою, описаною в наступних розділах, і мати заголовки додатків, описані в підрозділі II.B.6.1. ННПФ. Основний принцип структури змісту МФСФ полягає в тому, що основні розділи містять інформацію, необхідну для опису системи фармаконагляду. Детальна інформація потрібна для повного опису системи, і оскільки вона може часто змінюватися, то повинна бути включена у формі посилань та міститися в додатках. Контроль, пов’язаний зі змінами змісту МФСФ, описаний у підрозділі II.B.5.ННПФ.
Допускається, що якщо раніше не видавалося реєстраційне посвідчення (і не існував МФСФ), деяка інформація у МФСФ не може бути надана на початковій стадії, наприклад, інформація про відповідність, однак замість цього повинна надаватися інформація, про те, що буде впроваджено.
Контактна інформація про УОВФ/КОВФ в Україні, якщо вона відмінна від УОВФN, повинна бути зазначена в заяві на реєстрацію (ст. 8(3)(іа) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7])N та/або в базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5].
Інформація про УОВФ, що міститься в МФСФ (ст. 2(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])N, повинна включати:
У додатки (див. підрозділ II.B.4.8. ННПФ) необхідно включити перелік завдань, делегованих УОВФ. Необхідно перерахувати діяльність, яку було делеговано, вказати, кому саме, і зазначити доступ до особи з медичною освітою у разі необхідності (див. модуль I ННПФ), ст. 10(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Цей перелік можна представляти у вигляді копії процедурного документа за умови, що він містить усю необхідну інформацію.
Інформація, що надається стосовно УОВФ, повинна також містити дані про кваліфікацію, досвід роботи та реєстрації відносно фармаконагляду (включаючи реєстрацію в EudraVigilance; в Україні законодавчо не передбачено реєстрацію УОВФ/КОВФ в базі даних EudraVigilanceN). Контактні дані повинні включати прізвище, ім’я, по батькові, поштову адресу, телефон, факс та адресу електронної пошти, які є робочими контактними даними УОВФ/КОВФN і можуть не співпадати з адресою заявника (власника реєстраційного посвідчення). Якщо УОВФ була найнята третьою стороною, навіть якщо її робоча адреса є адресою місцезнаходження заявника (власника реєстраційного посвідчення), це необхідно зазначити і вказати назву компанії, в якій працює УОВФ.
У цьому розділі необхідно описати організаційну структуру заявника (власника реєстраційного посвідчення) відносно системи фармаконагляду. Цей розділ повинен містити опис залучених компаній, головних підрозділів з фармаконагляду та взаємозв’язків між організаціями і підрозділами, що мають відношення до виконання зобов’язань з фармаконагляду. В опис необхідно включати третіх осіб, залучених до діяльності, пов’язаної зі здійсненням фармаконагляду. Зокрема, МФСФ повинен описувати:
Інформацію у цьому розділі можна наглядно представити у вигляді діаграм із зазначенням назви підрозділу або третьої сторони.
Делегована діяльність
МФСФ повинен містити опис делегованої заявником (власником реєстраційного посвідчення) діяльності та/або послуг з виконання зобов’язань з фармаконагляду, якщо такі мають місце (ст. 2(6) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N. Делегована діяльність включає домовленості з іншими сторонами у будь-якій країні світу та на глобальному рівні стосовно системи фармаконагляду, що застосовується до лікарських засобів, зареєстрованих у ЄС, УкраїніN.
У цьому розділі необхідно надати інформацію про зв’язки з іншими організаціями, зокрема угоди про спільну маркетингову діяльність або договори про послуги з фармаконагляду. Потрібно надати інформацію про місцезнаходження і суть договорів та угод, що стосуються виконання зобов’язань з фармаконагляду. Така інформація може бути представлена у вигляді списку/таблиці із зазначенням залучених сторін, їх обов’язків та відповідних лікарських засобів і країн. Список повинен бути сформований відповідно до: постачальників послуг (наприклад, медична інформація, аудитори, організатори програм підтримки пацієнтів, управління даними досліджень тощо), комерційних угод (дистриб’ютори, партнери, спільний маркетинг тощо) та інших технічних послуг (хостинг комп’ютерних систем тощо). У додатках надають список договорів (див. підрозділ II.B.4.8.ННПФ), а самі договори повинні бути доступні на запит уповноваженого органу або під час проведення аудитів, інспекцій, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Опис основних підрозділів зі збору даних з безпеки повинен включати інформацію про всі відповідальні сторони на глобальному рівні для організованого та спонтанного збору даних з безпеки лікарських засобів. Такий опис повинен включати медичні інформаційні сайти, а також філіали організації, і може бути викладений у формі переліку із зазначенням країни, характеру діяльності і лікарського засобу(ів) (якщо діяльність пов’язана із конкретним лікарським засобом) та контактних даних (адреса, телефон і електронна пошта) дільниці. Цей перелік може бути розміщений у додатках МФСФ. Інформація про треті сторони (партнерів або локальні угоди щодо дистрибуції/маркетингових заходів) також повинна бути включена до розділу, що описує договори і угоди (див. II.B.4.2. та II.B.4.8 ННПФ).
Інформацію можна представляти у вигляді блок-схем із зазначенням основних етапів, строків та залучених сторін. Незалежно від представлення опис процесів від збору до подання повідомлень про побічні реакції до уповноважених органів повинен відображати залучені підрозділи та/або треті сторони.
З метою аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN джерела даних з безпеки повинні включати дані, що надходять з досліджень, включаючи будь-які дослідження, реєстри, програми спостережень чи підтримки, що фінансуються заявником (власником реєстраційного посвідчення), за допомогою яких можна збирати повідомлення про побічні реакції. Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати змогу підготувати та надати перелік таких джерел при проведенні аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN та контролю УОВФ/КОВФN. З метою гармонізації рекомендується, щоб перелік був всеохоплюючим для зареєстрованих лікарських засобів, незалежно від їх показань, форми випуску чи способу застосування. У переліку повинні бути зазначені на глобальному рівні статус кожного дослідження/програми, задіяні країни, лікарський(і) засіб(засоби) і головні цілі. Потрібно також зазначити, чи є дослідження інтервенційним, чи неінтервенційним, а сам перелік повинен бути сформований за міжнародною непатентованою назвою діючої речовини лікарського засобу. Перелік повинен бути вичерпним та включати усі поточні дослідження/програми, а також дослідження/програми, завершені протягом останніх двох років, і може міститися в додатку або надаватися окремо.
У МФСФ повинні бути описані розташування, функціональність та практична відповідальність за комп’ютеризовані системи і бази даних, що використовуються для отримання, обробки, запису та надання інформації з безпеки, а також представлена оцінка придатності таких систем і баз даних для виконання їх мети (ст. 2(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
Якщо використовуються декілька комп’ютеризованих систем/баз даних, їх придатність для діяльності з фармаконагляду повинна бути описана таким чином, щоб надати чітке уявлення про ступінь комп’ютеризації в рамках системи фармаконагляду. Також повинен бути описаний валідаційний статус ключових аспектів роботи комп’ютерної системи; інформація про процедури контролю внесення змін, характер тестування, процедури резервування та електронні сховища даних, що важливі для відповідності фармаконагляду, має бути включена в узагальнену інформацію, та повинен бути описаний характер доступної документації. Для систем на основі паперових носіїв (коли електронна система може використовуватися тільки для подачі термінових повідомлень про побічні реакції) слід описати управління даними і механізми забезпечення цілісності та доступності даних про безпеку, зокрема, узагальнення інформації про побічні реакції лікарських засобів.
Важливим елементом будь-якої системи фармаконагляду є наявність чітких письмових процедур. Модуль I ННПФ описує необхідний мінімальний набір письмових процедур для здійснення фармаконагляду. У МФСФ повинні міститися опис доступної процедурної документації (стандартні операційні процедури, інструкції на центральному та/або національному рівнях тощо), тип даних, що зберігаються (наприклад, тип даних випадку, що зберігається для повідомлень про побічні реакції), та спосіб ведення записів (наприклад, база даних з безпеки, паперові документи на дільниці отримання).
У МФСФ має міститися опис процесів, обробки даних і записів для здійснення фармаконагляду, що охоплює наступні аспекти:
Стосовно кожного з цих аспектів заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен бути в змозі надати докази існування системи, що забезпечує належне і своєчасне прийняття рішень і вжиття заходів.
Опис повинен супроводжуватися переліком процесів, зазначених у ст. 11(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N щодо контролю відповідності, а також взаємодії з іншими функціями. Взаємодія з іншими функціями включає (однак не обмежується) функціональні обов’язки та відповідальність УОВФ/КОВФN, відповіді на запити уповноваженого органу про надання інформації, літературний пошук, медичну наукову літературуN, контроль змін у базі даних з безпеки, договір про обмін даними з безпеки, архівування даних з безпеки, аудит фармаконагляду, контроль якості і навчання персоналу. Цей перелік може бути розміщений у додатках і повинен містити реєстраційний номер процедурного документа, заголовок, дату набуття чинності і тип документа (для усіх стандартних операційних процедур, робочих інструкцій, інструкцій тощо). Повинні бути чітко ідентифіковані процедури, що стосуються постачальників послуг та інших третіх сторін. До переліку не вимагається включати документи, що стосуються відповідних вимог законодавства країни, де зареєстровано лікарський засіб, охоплений цією системою фармаконагляду, але їх перелік може вимагатися на законодавчому рівні країни, де зареєстровані лікарські засоби, що охоплені цією процедурою. Якщо одна або лише деякі країни використовують спеціальні місцеві (національні) процедури, це має бути вказано із зазначенням, де зареєстровані лікарські засоби, що охоплені цією системою.
МФСФ повинен містити дані про проведення постійного моніторингу ефективності (продуктивностіN) системи фармаконагляду, у тому числі дотримання вимог щодо основних результатів фармаконагляду. МФСФ повинен включати опис методів моніторингу, що застосовуються, і містити щонайменше:
Необхідно описати і пояснити цільові показники ефективності (продуктивностіN) системи фармаконагляду. Перелік показників ефективності (продуктивностіN) потрібно надати в додатку до МФСФ (ст. 3(6), ст. 9 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N разом з фактичними результатами оцінки такої ефективності (продуктивностіN).
Опис системи управління якістю потрібно представити в рамках структури організації і застосування системи якості до фармаконагляду. Такий опис повинен включати:
Контроль документації та записів
Потрібно надати опис механізмів архівування електронних та/або друкованих версій МФСФ, а також короткий опис процедур, що застосовуються до інших систем якості та записів і документів з фармаконагляду (див. також модуль I ННПФ).
Процедурні документи
Необхідно надати перелік спеціальних процедур і процесів, пов’язаних з діяльністю з фармаконагляду та взаємодією з іншими функціональними підрозділами, з докладною інформацією про те, як ці процедури можуть бути оцінені (ст. 2(5)(а) ІП 520/2012 [6], положення додатку 11 до Порядку [2]N). Детальна інструкція про їх включення описана в підрозділі II.B.4.5 ННПФ.
Навчання
Персонал (не тільки співробітники підрозділів з фармаконагляду, а й будь-які працівники, які можуть отримувати повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою) повинен бути відповідно навчений для здійснення діяльності з фармаконагляду.
Аудит
Інформація про аудит забезпечення якості у системі фармаконагляду повинна бути включена до МФСФ. У додатку необхідно надати опис підходу, що використовується для планування аудитів системи фармаконагляду, механізму звітності і строків, а також поточний перелік запланованих і проведених аудитів, що стосуються системи фармаконагляду, відповідно до підрозділу II.B.4.8 (ст. 3(5) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N. Цей перелік повинен містити дату проведення аудиту, дату подання звіту, мету і стан здійснення аудитів постачальників послуг, специфічних видів діяльності з фармаконагляду або підрозділів, що здійснюють діяльність з фармаконагляду, та їх взаємодію з іншими підрозділами організації, що мають відношення до виконання зобов’язань з фармаконагляду, зазначених у Директиві 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку [2]N, і повинен охоплювати 5-річний період.
МФСФ повинен також містити коротку інформацію про всі аудити, у результаті яких було виявлено значимі результати. Це означає, що необхідно вказати наявні результати, що підпадають під критерії суттєвих або критичних невідповідностей (див. модуль IV ННПФ). Звіт з аудиту повинен бути задокументований у системі якості, а в МФСФ достатньо надати короткий опис коригуючих та/або запобіжних заходів щодо значимих результатів аудиту, дату їх виявлення та очікувану дату(и) їх усунення з перехресним посиланням на звіт аудиту та задокументований план(и) коригуючих та запобіжних заходів. У випадку, якщо плани коригуючих та/або запобіжних заходів або результати не погоджені для певного аудиту, до МФСФ слід включити необхідну примітку, що вказує «плани коригуючих або запобіжних заходів мають бути погоджені». У додатку в переліку проведених аудитів слід вказати аудити, що позначені приміткою «непогоджені» у МФСФ. Примітка та пов’язані коригуючі та/або запобіжні заходи повинні міститися в МФСФ до тих пір, поки коригуючі та/або запобіжні заходи не будуть вжиті в повному обсязі. Тобто примітка видаляється лише після того, як були застосовані відповідні заходи та/або підтверджено незалежною стороною істотне покращення системи (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]N). Доповнення, зміни або видалення інформації про аудити повинні реєструватися в журналі коригувань.
В якості засобу управління системою фармаконагляду та підстави для проведення аудиту, інспекції або аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN в МФСФ слід також описувати процес обліку, управління та усунення виявлених відхилень у системі якості. У МФСФ слід також документувати відхилення від процедур фармаконагляду, їх вплив і управління ними до моменту їх вирішення (ст. 4(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). Ці відхилення можна документувати у вигляді списку з посиланням на звіт про відхилення, його дату та відповідну процедуру.
Додаток до МФСФ повинен містити такі документи:
Перелік лікарських засобів повинен також включати реєстраційний номер та інформацію про:
Перелік повинен бути структурований за міжнародною непатентованою назвою діючої речовини, і у відповідних випадках необхідно зазначити специфічні для лікарського засобу вимоги до моніторингу безпеки (наприклад, заходи з мінімізації ризиків, що містяться в плані управління ризиками або були умовою видачі реєстраційного посвідчення, нестандартна періодичність генерації регулярно оновлюваних звітів з безпеки, реферативна процедура за ст. 31 Директиви 2001/83/ЄС [1] або включені в перелік, описаний у ст. 23 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та ін.). Більш детальна інформація про моніторинг може бути надана окремим списком.
Для лікарських засобів, що включені у різні системи фармаконагляду, наприклад, коли заявник (власник реєстраційного посвідчення) має більш ніж одну систему фармаконагляду або у випадку делегування системи фармаконагляду за угодою третій стороні, у додатках окремим списком необхідно надати посилання на інші МФСФ таким чином, щоб вся номенклатура лікарських засобів заявника (власника реєстраційного посвідчення) співвідносилася з відповідними МФСФ.
У випадку ведення спільних систем фармаконагляду необхідно включити всі лікарські засоби, для яких використовується така система фармаконагляду, щоб був доступним увесь перелік лікарських засобів, включених до МФСФ. Ці переліки можуть бути представлені у вигляді окремих списків, згрупованих за заявником(ами) (власником(ами) реєстраційного посвідчення) для кожного лікарського засобу, або може включатися окрема примітка для опису лікарського(их) засобу(ів) та заявників (власників реєстраційного посвідчення).
Цей перелік повинен містити номер(и) МФСФ(ів), назву заявника (власника реєстраційного посвідчення) УОВФ/КОВФN, який відповідає за систему фармаконагляду, що застосовується. Якщо до управління системою фармаконагляду залучена третя сторона, що не є заявником (власником реєстраційного посвідчення), необхідно також зазначити назву постачальника послуг.
Заявникам (власникам реєстраційного посвідчення) необхідно створити системи контролю змін та мати надійні процеси, що дозволяють постійно бути поінформованими про відповідні зміни з метою належного ведення МФСФ. Уповноважений орган може вимагати інформацію про важливі зміни в системі фармаконагляду. Такі важливі зміни включають, однак не обмежуються, наступними:
Ці зміни необхідно документувати в МФСФ для контролю змін (у журналі коригувань), і УОВФ/КОВФN повинна завжди бути поінформована про такі зміни.
Зміни до МФСФ повинні реєструватися таким чином, щоб можна було прослідкувати історію змін (із зазначенням дати та суті змін). Опис змін МФСФ повинен міститися в журналі коригувань, описаному у ст. 5(4) ІП 520/2012 [6], положеннях Порядку [2]N.
Історія змін інформації, що міститься в додатках, може бути «на вимогу». У цьому випадку журнал коригувань повинен містити дату перегляду вмісту МФСФ та/або оновлення додатку(ів), необхідно також оновити історію внесення змін у додатки. Інформація, що регулярно оновлюється і міститься в додатках, така як переліки лікарських засобів та стандартних операційних процедур або показники відповідності, може отримуватися з контрольованих систем (наприклад, таких як системи електронного документообігу або бази даних). Версії цих документів можуть підтримуватися окремо від МФСФ за умови, що ведеться історія їх змін і вона може бути надана на вимогу уповноважених органів. Якщо МФСФ не запитувався або залишається незмінним протягом певного часу (наприклад, коли зміни у змісті додатків ведуться поза межами МФСФ), рекомендується проводити його регулярний перегляд. Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні гарантувати виконання зобов’язання щодо своєчасного надання МФСФ. УОВФ/КОВФN повинна мати доступ до актуальної та точної інформації про систему фармаконагляду, а тому їй повинен бути забезпечений постійний доступ до МФСФ, у тому числі до інформації, що міститься в додатках (безпосередньо через МФСФ або ж через доступ до систем, що використовуються для створення додатків).
Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні бути в змозі обґрунтувати обраний метод і розробити процедури контролю документації з метою належного управління процесом ведення МФСФ. Як основа для аудиту, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN МФСФ повинен містити опис поточного стану системи фармаконагляду, однак може виникати потреба в розумінні того, як функціонувала система фармаконагляду в минулому.
Зміни до МФСФ повинні також враховувати спільні системи фармаконагляду та делеговану діяльність. З метою забезпечення повноти контролю змін необхідно реєструвати та зберігати інформацію про дату та суть повідомлень про зміни, що надані до уповноважених органів, УОВФ/КОВФN та відповідним третім сторонам.
МФСФ повинен зберігатися у спосіб, що забезпечує його точність і доступність (ст. 5 і ст. 7 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
УОВФ/КОВФN повинна мати постійний доступ до МФСФ (ст. 7(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N), а уповноважений орган — доступ на вимогу (ст. 16(3а) Постанови (ЄС) № 726/2004 [5], ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 7 ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). Інформація, що міститься у МФСФ, повинна бути лаконічною, точною і відображати поточний стан системи фармаконагляду. Незалежно від формату МФСФ повинна існувати можливість підтримувати інформацію в актуальному стані і, за необхідності, вносити зміни з урахуванням накопиченого досвіду, технічного і наукового прогресу та змін до вимог законодавства (ст. 4(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). МФСФ повинен бути наданий протягом 7 днів на вимогу уповноваженого органу (ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]N). Проте уповноважений орган може також вимагати негайного доступу до МФСФ або з місцезнаходження МФСФ або з місця роботи УОВФ або КОВФ в Україні (якщо відрізняються)N.
МФСФ може вестися в електронному форматі за умови, що на запит уповноваженого органу може бути видана впорядкована друкована версія (ст. 5(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N). Незалежно від формату інформація, що міститься у МФСФ, повинна бути розбірливою, повною, викладеною у спосіб, що забезпечує доступність всієї документації і дозволяє повністю відслідковувати зміни. Доцільно обмежити доступ до МФСФ з метою забезпечення належного контролю за його змістом та призначити спеціальні обов’язки з управління МФСФ стосовно управління змінами та архівування.
МФСФ повинен бути викладений українською чиN англійською мовою, проіндексований відповідно до заголовків, описаних у даному модулі (ст. 5(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N), і забезпечувати простоту навігації за змістом. У разі викладення МФСФ англійською мовою в Україні також повинен бути наявний переклад розділів МФСФ українськоюN. Рекомендується використання електронних закладок і системи пошуку за текстом. Такі документи, як копії підписаних заяв або угод, повинні бути включені у якості додатків і описані в алфавітно-предметному покажчику.
Документи, що входять до МФСФ, та сам МФСФ повинні бути представлені з наступними заголовками, а у друкованому варіанті — у такому порядку:
Титульний аркуш повинен містити:
Заголовки, описані у розділі II.B.4 ННПФ, повинні використовуватися для упорядкування основного змісту МФСФ. Мінімальний необхідний зміст додатків описано в підрозділі II.B.4.8 ННПФ. У додатки може бути включена додаткова інформація за умови дотримання вимог щодо змісту основних розділів (II.B.1-7). Нижче описується порядок формування додатків; пункти списку є описом можливого змісту (а не обов’язкових заголовків):
УОВФ, додаток А
Організаційна структура заявника (власника реєстраційного посвідчення), додаток В
Джерела даних з безпеки, додаток C
Комп’ютеризовані системи і бази даних, додаток D
Процес фармаконагляду та процедури у письмовому вигляді, додаток Е
Ефективність (продуктивністьN) системи фармаконагляду, додаток F
Система контролю якості у фармаконагляді, додаток G
Лікарські засоби, додаток H
Контроль документації та записів, додаток I
Документація щодо повідомлень і підписів, що стосуються МФСФ, якщо передбачено. Якщо вміст додатку відсутній, немає потреби подавати порожні сторінки з заголовками, однак, додатки, які надаються, повинні бути названі відповідно до описаного формату. Наприклад, додаток Е не може бути перейменований у додаток D у випадку, коли додаток про комп’ютеризовані системи і бази даних не використовується, додаток D повинен просто бути позначений як «невикористаний» у покажчику для того, щоб одержувачі МФСФ були впевнені, що такий додаток відсутній не в результаті помилки.
Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати систему фармаконагляду з метою забезпечення контролю та нагляду за безпекою лікарських засобів. Вони також несуть відповідальність за створення та ведення МФСФ, що містить дані про систему фармаконагляду щодо одного або декількох лікарських засобів (ст. 23(4), ст. 104(3)(b) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 16(3а) Постанови (ЄС) 726/2004 [5]). Згідно зі ст.ст. 8(3)(ia) та 104(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2]N) повинна бути призначена єдина уповноважена особа, відповідальна за створення та супровід системи фармаконагляду, описаної в МФСФ.
На момент подання заяви на отримання реєстраційного посвідчення заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні мати короткий опис системи фармаконагляду, що буде використовуватися з моменту отримання реєстраційного посвідчення та розміщення лікарського засобу на фармацевтичному ринку країни. Під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів від заявника (власника реєстраційного посвідчення) може вимагатися надання копії МФСФ для оцінки.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за створення МФСФ у країні ЄС, УкраїніN (на будь-якому місці заявника (власника реєстраційного посвідчення) або партнера, у тому числі — підрядника або маркетингового партнера) та за зазначення місцезнаходження МФСФ у заяві на реєстрацію лікарського засобуN та у базі даних за ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]. МФСФ відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]N повинен описувати існуючу на поточний момент систему фармаконагляду. У МФСФ може бути включена інформація про елементи системи, що будуть реалізовані в майбутньому, але вони повинні бути чітко зазначені як заплановані, а не як впроваджені чи поточні.
Створення та підтримка МФСФ в актуальному і доступному стані (постійно доступному з метою проведення аудитів, інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN і його подання до уповноваженого органу може бути доручене третій стороні, проте заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе повну остаточну відповідальність за дотримання вимог законодавства.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) також несе відповідальність за негайне повідомлення уповноваженого органу про будь-які зміни даних про УОВФ (або КОВФ)N, а також зміни у місцезнаходженні МФСФ. EMA повинна поновити відповідні дані у базі даних EudraVigilance, як зазначено у cт. 24(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та, за необхідності, на вебпорталі EMA, що зазначено у cт. 26(1) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] (cтаття 4(4) ІП 520/2012 [6]).
В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) у разі будь-яких змін даних про УОВФ/КОВФ а також у разі зміни місцезнаходження повинен заявити такі зміни у визначеному законодавством порядку (положення Порядку проведення експертизи [7]N).
Уповноважений орган зобов’язаний здійснювати нагляд за системами фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) (декларативна частина 7 Директиви 2010/84/ЄС [3], положення Порядку [2])N. Відповідно до цієї вимоги уповноважений орган повинен проводити експертизу узагальнених даних про систему фармаконагляду, включених до заяви на реєстрацію лікарського засобу. Повний МФСФ може вимагатися в будь-який момент, наприклад, для перевірки опису системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення), який раніше не реєстрував лікарські засоби в УкраїніN або коли існують специфічні питання з приводу системи фармаконагляду та/або профілю безпеки лікарських засобів, а також у рамках підготовки до інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN (див. модуль III ННПФ). Інформація про зміни в узагальнених даних або змісті МФСФ буде також використовуватися для планування та проведення інспекцій, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Що стосується лікарських засобів, що були зареєстровані за централізованою процедурою, держава ЄС, у якій розміщений майстер-файл, буде контролюючим органом (декларативна частина 22 Регламенту 1235/2010 [4], ст. 18(3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). Відносно систем фармаконагляду, що включають лікарські засоби, зареєстровані за централізованою процедурою, а також національною процедурою, включаючи лікарські засоби, зареєстровані за процедурою взаємного визнання або децентралізованою процедурою, національні уповноважені органи контролюють систему фармаконагляду у співпраці з контролюючим органом та EMA. Що стосується систем фармаконагляду, які не включають лікарські засоби, зареєстровані за централізованою процедурою, національні уповноважені органи країн залишаються відповідальними за контроль системи фармаконагляду та співпрацюють для мінімізації дублювання зусиль.
Національні уповноважені органи спільно застосовують інформацію про системи фармаконагляду та використовують інформацію для інформування національних програм інспекцій, аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, що проводяться на підставі оцінки ризику. Інспектори/аудиториN уповноважених органів/установN повідомлятимуть про недотримання вимог законодавства та ННПФ, включаючи недотримання вимог до МФСФ та системи фармаконагляду (див. модуль III ННПФ).
Відносно лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, EMA координує інспекції заявників (власників реєстраційного посвідчення) або їх постачальників послуг. Нагляд за системою фармаконагляду базується на місцезнаходженні МФСФ, при цьому держава ЄС, у якій знаходиться майстер-файл, стає контролюючим органом (ст. 18(3) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). EMA може запитувати майстер-файл системи фармаконагляду для виконання своєї координаційної ролі.
Основним обов’язком EMA щодо МФСФ є підтримка всеєвропейської бази даних, розповсюдження інформації та координація діяльності на території ЄС. Для цього EMA, співпрацюючи з державами ЄС та Європейською Комісією, несе відповідальність за створення та підтримку вебпорталу EMA для розповсюдження інформації про лікарські засоби, зареєстровані в ЄС (ст. 26 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]). EMA координує перелік лікарських засобів, що описаний у ст. 57 Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], який забезпечує практичний механізм поновлення інформації щодо місцезнаходження МФСФ, контактної інформації про УОВФ та лікарські засоби, пов’язані з системою фармаконагляду, яка описана в МФСФ. Перелік місць знаходження в ЄС, де зберігаються майстер-файли системи фармаконагляду, має бути загальнодоступним, завдяки розміщенню на вебпорталі EMA (ст. 26(1)(е) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]).
В Україні Міністерство охорони здоров’я України встановлює правила, вимоги до заявників (власників реєстраційного посвідчення) лікарських засобів, вакцин, туберкуліну, та їх зобов’язання, що викладені у Порядку [2]. Фармаконагляд здійснює Центр на виконання покладених на нього повноважень щодо фармаконагляду відповідно до вимог законодавства. Центр проводить аудит системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення). Центр може вимагати від заявника (власника реєстраційного посвідчення) майстер-файл системи фармаконагляду (положення Порядку [2]N).
МФСФ повинен підтримуватися в актуальному стані і бути постійно доступним для УОВФ/КОВФN (ст. 4(1), ст. 7(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N. МФСФ також повинен бути постійно доступним при проведенні інспекції, аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN за місцезнаходженням (за вказаною адресою) незалежно від того, чи було заздалегідь попереджено про інспекцію, аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN чи ні (ст. 7(3) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
Відповідно до ст. 104 (3)(b) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен мати та надавати на вимогу уповноваженого органу копію МФСФ. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати копію не пізніше 7 днів після отримання запиту від уповноваженого органу. МФСФ повинен бути наданий у доступному для читання в електронному форматі або у вигляді друкованої копії.
У разі якщо один МФСФ використовується більш ніж одним заявником (власником реєстраційного посвідчення) (у разі спільного використання системи фармаконагляду), він повинен бути доступним для кожного із заявників (власників реєстраційного посвідчення) з тим, щоб будь-хто з них у разі необхідності був у змозі подати МФСФ до уповноваженого органу протягом 7 днів (ст. 23(4) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 7(4) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
МФСФ не повинен вимагатися регулярно при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, однак його надання може вимагатися на ситуативній основі, зокрема якщо впроваджується нова система фармаконагляду або якщо виявлені питання з безпеки, пов’язані з лікарським засобом, чи питання дотримання вимог щодо фармаконагляду.
Для забезпечення прозорості та у комунікативних цілях інформація про місцезнаходження МФСФ має оприлюднюватися на вебпорталі EMA (ст. 26(1)(е) Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5]).
В Україні законодавчо не передбачено оприлюднення інформації про місцезнаходження МФСФN.
Цей модуль містить настанову з планування, звітування та проведення аудитів системи фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) в Україні уповноваженою МОЗ спеціалізованою експертною установою у сфері здійснення фармаконаглядуN (далі — уповноважена установаN) та визначає роль сторін, які беруть у них участь.
З метою встановлення того, чи виконують заявники (власники реєстраційних посвідчень) зобов’язання з фармаконагляду, та з метою сприяння виконанню вимог в Україні уповноважена установаN повинна проводити аудити систем фармаконаглядуN заявників (власників реєстраційних посвідчень) та будь-яких організацій, залучених заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) до виконання зобов’язань з фармаконагляду. Такі аудитиN повинні проводитися аудиторамиN, призначеними уповноваженою установоюN, які уповноважені проводити аудитN приміщень, записів, документів та МФСФ заявника (власника реєстраційного посвідчення) або будь-яких організацій, залучених заявником (власником реєстраційного посвідчення) до виконання діяльності, описаної у розділі ІХ директиви 2001/83/ЄС[1] відповідно до ст.ст. 111(1) і 111(1)(d) положень Порядку [2]N, положень Порядку проведення експертизи [7]N. Зокрема, від заявників (власників реєстраційного посвідчення) вимагається надавати на вимогу МФСФ, який буде використовуватися для інформування при проведенні аудиту системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) уповноваженою установоюN, (ст. 23(4) директиви 2001/83/ЄС [1] і ст. 16(4) регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення Порядку [2])N.
Мета аудиту системи фармаконагляду заявника(власника реєстраційного посвідчення), що проводиться уповноваженою установоюN (далі — аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN) встановити, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) має персонал, системи та приміщення для виконання своїх зобов’язань з фармаконагляду;
В Україні заявник (власник реєстраційного посвідчення) є відповідальним за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу згідно з порядком, визначеним чинним законодавством, та мати ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні(положення Порядку [2]N та Порядку проведення експертизи [7]N. З метою перевірки надійності та успішності імплементації існуючої чи запропонованої системи фармаконагляду в Україні уповноважена установаN може проводити дореєстраційні аудити систем фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2])N.
Аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN повинні здійснюватися за програмами, що включають стандартні планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN, заплановані на основі ризик-орієнтованого підходу, а також аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN, зумовлені певною причиною, тобто ініційовані для перевірки підозрюваної невідповідності нормативно-правовим вимогам або потенційних ризиків, як правило, стосовно конкретного(их) препарату(ів).
Результати аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN повинні надаватися проаудитованому суб’єкту (положення Порядку [2])N з метою забезпечення можливості прокоментувати будь-яку виявлену невідповідність вимогам (положення Порядку [2])N. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен своєчасно виправляти будь-яку невідповідність шляхом виконання плану коригуючих і запобіжних заходів.
За результатами аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою Міністерство охорони здоров’яN, якщо необхідно, має вжити необхідних заходів щодо застосування ефективних відповідних заходівN до заявника (власника реєстраційного посвідчення) (положення Порядку [2])N.
Інформація про проведення та результати аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN та про контроль і оцінку їх результатів може бути загальнодоступною в рамках загальної прозорості діяльності з фармаконагляду.
Аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN призначені для перевірки процедур, систем, персоналу та ресурсів, і встановлення їх відповідності вимогам щодо діяльності з фармаконагляду, встановлених законодавством. При проведенні такої перевірки можуть використовуватися конкретні лікарські засоби у якості прикладів для демонстрації функціонування системи фармаконагляду.
Аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN щодо конкретного лікарського засобу зосереджуються в основному на питаннях фармаконагляду щодо цього лікарського засобу, а не на перевірці системи фармаконагляду загалом. Проте і в цьому випадку можуть бути оцінені деякі аспекти загальної системи фармаконагляду (наприклад, система фармаконагляду, що використовується для такого лікарського засобу).
Планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN — це аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установоюN, попередньо заплановані в аудиторськихN програмах/планах (далі — планові аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN). Для проведення таких планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN не потрібні специфічні причини, однак з метою оптимізації контролюючої діяльності, слід дотримуватися ризик-орієнтованого підходу. Такі планові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN, як правило, стосуються перевірки системи фармаконагляду, однак у якості прикладів, для підтвердження впровадження системи фармаконагляду та забезпечення практичного доказу її функціональності й відповідності вимогам можуть бути вибрані один або декілька конкретних лікарських засобів. У планові аудити систем фармаконаглядуN з метою перевірки можуть також включатися специфічні питання, що виникли у аудиторівN.
Аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установоюN, викликані певною причиною (далі — позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN), проводяться у випадку виявлення причини для ініціювання такого позапланового аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, і при цьому позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN вважається найбільш оптимальним способом для вивчення даної причини. Позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN в основному зосереджуються на специфічних процесах фармаконагляду або перевірці дотримання встановлених вимог та їх впливу на конкретний лікарський засіб. Проте позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN може також проводитися з певної причини. Позапланові аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN можуть проводитися, коли, наприклад, виявлено одну або більше причин, що перераховані нижче:
Дореєстраційні аудити систем фармаконагляду, що проводяться уповноваженою установоюN (далі — дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN), проводяться у період до видачі реєстраційного посвідчення. Такі дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN проводяться з метою перевірки існуючої або запропонованої системи фармаконагляду, описаної заявником (власником реєстраційного посвідчення) у відповідних матеріалах реєстраційного досьє (ст. 19 регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], положення Порядку [2] та положення Порядку проведення експертизи [7]N). Дореєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN не обов’язкові, однак за певних умов все ж може вимагатися їх проведення. Необхідно розробити принципи і процедури щодо вимог до проведення дореєстраційних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, щоб уникати проведення необґрунтованих аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, що можуть затримати видачу реєстраційного посвідчення. На початковій стадії процесу експертизи реєстраційних матеріалів необхідно розглянути наступні аспекти:
У більшості випадків до надання запиту на проведення дореєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN слід здійснити оцінку ризиків на основі комплексної оцінки проблем, що стосуються конкретного лікарського засобу і системи фармаконагляду.
Якщо в результаті проведення дореєстраційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN виникає занепокоєність щодо здатності заявника (власника реєстраційного посвідчення) дотримуватися вимог, запроваджених регламентом (ЄС) № 726/2004 [5], директивою 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2], положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N можуть бути надані наступні рекомендації:
Післяреєстраційні аудити систем фармаконагляду, що проводяться в Україні уповноваженою установоюN (далі — післяреєстраційні аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN), здійснюються після видачі реєстраційного посвідчення та призначені для перевірки виконання заявником (власником реєстраційного посвідчення) зобов’язань фармаконагляду.
Більшість аудиторськихN перевірок будуть оголошеними, тобто про проведення такого аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, буде завчасно повідомлено організацію, діяльність з фармаконагляду якої перевірятиметься, з метою забезпечення присутності відповідних осіб для аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN. Однак інколи доцільно проводити неоголошені або оголошені напередодні проведення аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN (наприклад у випадках, коли попередження може скомпрометувати мету аудитуN або коли потрібно провести аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN у стислий термін через невідкладні проблеми з безпеки).
Повторні аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN можуть проводитися у плановому порядку в рамках програми планових перевірок. Першочерговість повторних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN буде встановлюватися на основі оцінки факторів ризику. Повторні перевірки на ранніх етапах можуть проводитися у випадках, коли було виявлено значне недотримання зобов’язань, і при цьому необхідно перевірити належність виконання заходів, що вживаються для вирішення виявлених проблем, та оцінити постійне виконання зобов’язань, у тому числі оцінити зміни в системі фармаконагляду. Повторний аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN на ранньому етапі також може бути доцільним, якщо відомо з досвіду аудиту в минулому, що проаудитованаN сторона не запровадила належні коригуючі та запобіжні заходи у відповідь на рекомендації минулого аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Це аудити систем фармаконагляду уповноваженою установоюN, що проводяться аудиторамиN дистанційно, тобто не у приміщеннях заявника (власника реєстраційного посвідчення) чи компаній, що працюють на заявника (власника реєстраційного посвідчення). При проведенні таких аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN можуть застосовуватися такі засоби комунікації, як інтернет або телефон. Наприклад, у випадках, коли основна діяльність з фармаконагляду проводиться за межами УкраїниN або третя сторона, якій делеговані певні види діяльності з фармаконагляду, не доступна на аудитованомуN об’єкті, завдяки віддаленому доступу можна організувати інтерв’ю з відповідним персоналом та перевірку документів, бази даних з безпеки лікарських засобів, первинної документації та МФСФ. Такий підхід може також застосовуватися при наявності логістичних труднощів для проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN на місці за виняткових обставин (наприклад, пандемія чи обмеження пересування). Рішення про проведення дистанційних аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN приймається на розсуд аудиторівN та має бути узгодженим з уповноваженою установоюN, який здійснює аудит системи фармаконаглядуN. Логістичні аспекти дистанційного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN слід узгоджувати із заявником (власником реєстраційного посвідчення). Якщо в процесі дистанційного аудиту були виявлені проблеми, що вимагають аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN на місці або якщо мета аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN не може бути досягнута дистанційним шляхом, може бути прийнято рішення про виїзд на об’єкт аудитуN.
Планування аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN має базуватися на системному та ризик-орієнтованому підході з ефективним використанням ресурсів у рамках діяльності з нагляду та контролю і забезпечення високого рівня здоров’я населення. Ризикорієнтований підхід при плануванні аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN дозволить визначити періодичність, масштаб та обсяг аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
З метою забезпечення ефективного використання аудиторськихN ресурсів необхідно створити програми та графік проведення аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN. Взаємодія та обмін інформацією між аудиторамиN та експертами є запорукою успішної пріоритезації та визначення цілей аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
При створенні аудиторськихN програм уповноважена установаN повинна враховувати, однак не обмежуватися, наступні чинники:
Уповноважена установаN може вимагати у заявників (власників реєстраційного посвідчення) необхідну для планування ризик-орієнтованих аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN інформацію, якщо така недоступна з будь-яких інших джерел.
Будь-яка сторона, що здійснює діяльність з фармаконагляду, у повному обсязі або частково, від імені або разом із заявником (власником реєстраційного посвідчення), може бути проаудитованаN з метою підтвердження її здатності до забезпечення належного виконання зобов’язань і нормативно-правових вимог щодо фармаконагляду заявником (власником реєстраційного посвідчення).
Об’єкти, що підлягають проведенню аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, можуть знаходитись як на території УкраїниN, так і за її межами. Аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN об’єктів за межами УкраїниN може бути доречним у випадках, коли основний центр фармаконагляду, бази даних і/або основна діяльність локалізовані за межами УкраїниN і неможливо у повному обсязі підтвердити їх відповідність вимогам з фармаконагляду з об’єкту в УкраїніN.
Тип і кількість аудитованихN об’єктів повинні вибиратися відповідним чином, щоб забезпечувати досягнення основних цілей аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Масштаб аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN буде залежати від їх цілей, масштабу будь-яких попередніх аудитів системи фармаконагляду, що проводилися уповноваженою установоюN, а також від того, чи стосується аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN системи в цілому чи окремого лікарського засобу (опис видів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, причин та настанови для різних видів аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN надається в розділі III.В.1 ННПФ).
При плануванні масштабу аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN слід враховувати:
Може бути доцільним запит на надання додаткових даних до проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN з метою вибору об’єктів чи з’ясування аспектів системи фармаконагляду.
За допомогою планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN повинна перевірятися відповідність системи фармаконагляду заявника законодавству та настановам УкраїниN. Масштаби таких аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN повинні залежати від таких складових (в залежності від конкретного випадку):
Аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN може включати систему контролю виконання умов видачі/подовженняN дії реєстраційного посвідчення та впровадження заходів з мінімізації ризиків, якщо вони стосуються безпеки лікарського засобу.
Масштаб аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN буде залежати від конкретної причини(ин). Деякі із цих причин, але не всі, перелічені у розділі III.В.4.1 ННПФ та нижче:
При визначенні масштабу повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN слід враховувати такі аспекти:
Масштаб повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN буде залежати від досвіду попередніх аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Може бути доцільним провести повну оцінку системи фармаконагляду, наприклад, якщо минуло багато часу з моменту останнього аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN. У цьому випадку масштаб повторного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN може залежати від елементів, перелічених у розділі III.В.4.1 ННПФ.
Аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN необхідно планувати, координувати, проводити, звітувати про проведення, контролювати виправлення зауважень та документувати відповідно до аудиторськихN процедур, розроблених та затверджених уповноваженим органом. Процедури аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN включають, щонайменше, такі процеси:
Якщо в ході аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN було виявлено недотримання зобов’язань з фармаконагляду, необхідно здійснювати подальший контроль аж до повного виконання плану коригуючих та запобіжних заходів. У залежності від доцільності слід вжити таких наглядових дій:
Для належного здійснення подальшого післяаудиторськогоN контролю дуже важливим є обмін інформацією та комунікація між аудиторамиN та експертами. Детальний опис процесів взаємодії аудиторівN та експертів, а також здійснення післяаудиторськогоN контролю буде розроблений у подальшому під час розробки процедур, зазначених у розділі III.В.5 ННПФ.
Згідно із законодавством УкраїниN з метою захисту громадського здоров’я уповноважена установаN повинна забезпечувати дотримання зобов’язань фармаконагляду. У випадку виявлення невідповідності вимогам фармаконагляду, заходи, яких необхідно вжити, повинні визначатися окремо для кожного конкретного випадку недотримання зобов’язань. Який саме захід буде вжито, залежатиме від потенційного негативного впливу недотримання зобов’язань з фармаконагляду на здоров’я населення, проте для вжиття примусового заходу може розглядатися будь-який випадок недотримання зобов’язань. Як зазначено у ст. 111(8) директиви 2001/83/ЄС [1], положеннях Порядку [2]N, якщо необхідно, уповноважена установаN повинна вжити необхідних заходів для гарантування того, що стосовно заявника (власника реєстраційного посвідчення) вжиті ефективні, відповідні та стримуючі санкції, заходиN. Крім того, регламент (ЄС) № 658/2007 [14] уповноважує Комісію накладати фінансові штрафи на заявників (власників реєстраційного посвідчення) для гарантії примусового виконання певних зобов’язань, пов’язаних з реєстраційними посвідченнями на лікарські засоби, виданими відповідно до регламенту (ЄС) № 726/2004 [5], Порядку проведення експертизи [7]N.
Згідно з настановою і у відповідних випадках з вимогами, встановленими законодавством, у разі недотримання вимог фармаконагляду можливі регуляторні заходи включають наступне:
Принципи та вимоги, яких необхідно дотримуватися, будуть описані у процедурі ведення та архівування документації, отриманої під час або внаслідок аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, як зазначено у розділі III.В.5 ННПФ.
АудиториN, залучені до проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, повинні бути співробітниками уповноваженої установиN і призначатися на посаду на підставі їх досвіду та мінімальних вимог, визначених уповноваженою установоюN. Крім того, необхідно враховувати рекомендації щодо підготовки та досвіду, описані у відповідних процедурах щодо аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, про які йдеться у розділі III.В.5.
АудиториN повинні пройти навчання в обсязі, достатньому для забезпечення компетентності та професійних знань, необхідних для підготовки і проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN та звітування про його результати. Вони повинні також пройти навчання щодо процесів та вимог фармаконагляду, щоб у випадку, якщо вони не мають відповідного досвіду, бути спроможними розуміти різні аспекти системи фармаконагляду.
Для забезпечення здійснення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN на належному рівні необхідно створити документально оформлені процеси. Зокрема, аудиториN повинні бути обізнані щодо останніх змін у законодавстві та настанов з фармаконагляду.
Навчання та досвід повинні бути документально підтверджені індивідуально для кожного аудитораN та оцінюватися згідно з вимогами системи якості у фармаконагляді уповноваженої установиN.
Якість процесу аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN регулюється уповноваженою установоюN і є складовою її системи фармаконагляду та пов’язаної з нею системи якості, що означає, що цей процес також підлягає аудиту. Настанова із впровадження та підтримки системи фармаконагляду належної якості наведена в модулі 1 ННПФ.
Дотриманню належного рівня якості та стабільності роботи аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN сприяють процедури, зазначені в розділі III.В.5 ННПФ.
В Україні уповноважений орган інформує МОЗ щодо результатів проведеного ним аудиту системи фармаконагляду відповідно до положень Порядку [2], зокрема, коли встановлено, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) не відповідає вимогам законодавства та відповідної настановиN.
В Україні уповноважена установа відповідає за здійснення аудитів/перевірок системи фармаконагляду заявника (власника реєстраційного посвідчення) лікарського(іх) засобу(ів) щодо її відповідності вимогам здійснення фармаконагляду, викладеним у положеннях Порядку [2]. У разі необхідності, вона може проводити аудити систем фармаконагляду заявників (власників реєстраційного посвідчення) з метою перевірки надійності та успішного використання існуючої або запропонованої системи фармаконагляду (положення Порядку [2]).
Уповноважена установа повинна мати достатньо ресурсів та призначати кваліфікованих аудиторів для забезпечення ефективної оцінки дотримання норм належної практики фармаконагляду. За необхідності аудитора(ів) може супроводжувати спеціаліст(и) у відповідних галузях.
Планування, координування, проведення, звітування про результати, здійснення післяаудиторського нагляду та документальне оформлення аудиту системи фармаконагляду повинні здійснюватися уповноваженою установою згідно з розробленими та затвердженими нею процедурами аудиту системи фармаконагляду.
Планування та проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установою буде розпочинатися з підготовки аудиторської програми, що ґрунтується на систематичному та ризик-орієнтованому підході, як зазначено в розділі III.В.2 ННПФ.
Уповноважена установа може проводити позапланові аудити системи фармаконагляду, пов’язані із зареєстрованими в Україні лікарськими засобамиN.
Уповноважена установаN повинна розробити програму планових аудитів системи фармаконаглядуN, що проводяться нею. Пріоритетність (першочерговість)N планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN буде визначатися на підставі потенційного ризику для громадського здоров’я, зважаючи на чинники, перераховані в розділі III.В.5 ННПФ. Загалом, аудит системи фармаконаглядуN заявника (власника реєстраційного посвідчення) повинен здійснюватися уповноваженою установоюN на основі ризик-орієнтованого підходу, однак, принаймні, раз на 4 роки/якщо аудит системи фармаконагляду заявника раніше не проводився уповноваженою установою протягом 5 років після розміщення на фармацевтичному ринку України першого лікарського засобу заявникаN.
Якщо одна й та сама система фармаконагляду застосовується для лікарських засобів, зареєстрованих за різними процедурами, результати проведеного аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN можуть застосовуватися до всіх препаратів, охоплених цією системою.
Програма планових аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN не буде включати позапланові аудити системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, проте якщо проводиться позаплановий аудит системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, то вона може замінити необхідність проведення планового аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN, в залежності від масштабів останньої.
Заявники (власники реєстраційного посвідчення), які подали нові заяви на реєстрацію лікарського(их) засобу(ів), підлягають інспектуванню системи фармаконагляду в країнах ЄС чи аудиту системи фармаконагляду, що проводиться в Україні уповноваженою установоюN (див. розділ III.В.1 ННПФ). Їх обов’язки у зв’язку з аудитами системи фармаконагляду уповноваженою установою в УкраїніN включають, але не обмежуються, наступними:
В Україні законодавством не передбачено стягування аудиторських внесків та аудиторських витрат за проведення аудиту системи фармаконагляду уповноваженою установоюN.
Інформація про проведення та результати аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установоюN і подальшого нагляду за усуненням недоліків може бути загальнодоступною. Це питання буде конкретизоване при складанні процедур проведення аудиту системи фармаконагляду в Україні уповноваженою установоюN, зазначених у розділі III.В.5 ННПФ.
На законодавчому рівні/нормативно-правовими актамиN визначені вимоги до уповноваженого органу та заявників (власників реєстраційного посвідчення) щодо проведення аудиту їх систем фармаконагляду (ст. 101(2), ст. 104(2) Директиви 2004/83/ЄС [1], ст. 28f Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], положення Порядку [2])N, включаючи ризик-орієнтований аудит їх систем якості (ст. 13 (1), ст. 17 (1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
Терміни «аудит(и) фармаконагляду» та «діяльність з аудиту фармаконагляду» в даному модулі включають аудити систем фармаконагляду та аудит(и) системи якості для діяльності з фармаконагляду.
Мінімальні вимоги до систем фармаконагляду і їх систем якості визначені в Імплементаційній постанові Комісії (ЄС) № 520/2012 (ІП 520/2012) [6] щодо виконання діяльності з фармаконагляду, передбаченої Директивою 2001/83/ЄС [1], Постановою (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннями Порядку [2]N. Особливості ризик-орієнтованих аудитів систем якості (для діяльності з фармаконагляду) описані у виконавчих заходах (ст.ст. 8, 10, 11, 12, 13(1) ІП 520/2012 [6] для заявників (власників реєстраційного посвідчення) та ст.ст. 8, 14, 15, 16, 17(1) для національних компетентних органів, ЕМА, уповноваженого органу та положеннях Порядку [2])N.
Загальний опис та завдання системи фармаконагляду та системи якості для діяльності з фармаконагляду наведені в модулі І ННПФ, а специфічні процеси фармаконагляду описані в кожному відповідному модулі ННПФ.
Цей модуль містить рекомендації з планування та проведення аудитів діяльності з фармаконагляду. Метою даного модулю є забезпечення проведення аудитів фармаконагляду, зокрема, шляхом сприяння гармонізації, послідовності та спрощенню процесу аудиту. Принципи, описані в даному модулі, узгоджуються з міжнародно визнаними розробленими відповідними міжнародними організаціями зі стандартизації аудиту7 та оприлюдненими на відповідних вебсайтах та передбачають проведення ризик-орієнтованого підходу до аудиту систем фармаконагляду.
У розділі IV.B ННПФ описані основні структури та процеси, яких необхідно дотримуватися при визначенні видів аудиту фармаконагляду, а також діяльності заявників (власників реєстраційного посвідчення) та уповноваженого органу з планування та проведення аудитів фармаконагляду та звітування за результатами аудиту. У розділі IV.B ННПФ також наведено короткий опис системи якості у фармаконагляді та діловодства, підходу до ведення документації при проведенні аудиту фармаконагляду.
У розділі IV.C ННПФ описуються вимоги та методологія здійснення аудиту фармаконагляду заявниками (власниками реєстраційного посвідчення) та уповноваженим органом.
Метою аудиту фармаконагляду є перевірка відповідності й ефективності впровадження та функціонування системи фармаконагляду, у тому числі її системи якості, шляхом вивчення та оцінки об’єктивних фактичних даних.
Аудит — це системний, упорядкований, незалежний та документований процес отримання та об’єктивної оцінки фактів з метою визначення ступеня виконання критеріїв аудиту, що сприяє покращенню управління ризиками та здійснення процесів контролю й управління. Аудиторські факти складаються із записів, документальних підтверджень та іншої інформації, що має відношення до критеріїв аудиту та яку можна перевірити. Критеріями аудиту (для кожного завдання аудиту) є стандарти виконання та контролю діяльності, по відношенню до яких буде оцінюватися сторона, яка перевіряється, та її діяльність. Застосовно до фармаконагляду критерії аудиту повинні відображати вимоги до системи фармаконагляду, включаючи систему якості в фармаконагляді, визначені законодавством ЄС/УкраїниN та ННПФ.
Ризик-орієнтований — це підхід, що використовує методи для визначення зон ризику. Під ризиком у цьому випадку слід розуміти ймовірність виникнення подій, що можуть негативно вплинути на виконання поставлених завдань, враховуючи тяжкість наслідків та/чи вірогідність того, що такий ризик не буде виявлено за допомогою інших методів. Ризик-орієнтований підхід до аудиту зосереджується на сферах найвищого ризику для системи фармаконагляду організації, включаючи її систему якості діяльності з фармаконагляду. У контексті фармаконагляду найбільш серйозну увагу слід приділити ризику для громадського здоров’я. Ризик можна оцінити на наступних етапах:
Проведену оцінку ризику слід належним чином задокументувати для стратегічного, тактичного та оперативного планування аудиту системи фармаконагляду у суб’єкта системи фармаконагляду (див. IV.B.2.1., IV.B.2.2. та IV.B.2.3 ННПФ відповідно).
Стратегія аудиту — це документ, у якому визначається, як буде здійснюватися діяльність з аудиту більш ніж впродовж року, зазвичай — протягом 2–5 років. Стратегія аудиту включає перелік аудитів, що обґрунтовано можуть проводитися. Стратегія аудиту використовується для визначення напрямків аудиту, предмету аудиту, а також методів та припущень (включаючи, наприклад, оцінку ризиків), на яких базуватиметься програма аудиту.
Стратегія аудиту повинна охоплювати питання організації управління процесом, управління ризиками та засоби внутрішнього контролю всіх складових системи фармаконагляду, у тому числі:
При проведенні оцінки ризиків слід враховувати, але не обмежуватися наведеними нижче у довільному порядку факторами ризику:
Програма аудиту — це опис одного чи декількох аудитів, запланованих на визначений період часу, зазвичай, на рік. Програму аудиту слід розробляти згідно з довгостроковою стратегією аудиту. Програму аудиту має схвалити вище керівництво суб’єкта фармаконагляду, яке несе загальну відповідальність за структуру та організацію поточної діяльності та управління.
Ризик-орієнтована програма аудиту повинна базуватися на належній оцінці ризику та зосереджуватися на наступному:
Ризик-орієнтована програма аудиту повинна також враховувати види діяльності, недостатньо охоплені аудитом у минулому, а також визначені сфери високого ризику та/чи специфічні вимоги керівництва та/чи осіб, відповідальних за здійснення фармаконагляду.
Документація програми аудиту повинна містити короткий опис плану кожного запланованого аудиту із зазначенням його масштабу та завдань.
Обґрунтування строків, періодичності та масштабів аудитів, включених до програми аудитів, має базуватися на документально оформленій оцінці ризику. Однак ризик-орієнтовані аудити фармаконагляду слід проводити регулярно відповідно до вимог законодавства.
Внесені зміни до програми аудиту повинні бути належним чином задокументовані.
Організація повинна забезпечити наявність письмових процедур, що стосуються планування та проведення окремих аудитів. У процедурах з аудиту повинні зазначатися строки всіх етапів, необхідних для проведення аудиту. Організація повинна забезпечити проведення аудитів відповідно до письмових процедур, що узгоджуються із цим модулем ННПФ.
Аудити фармаконагляду повинні проводитися відповідно до затвердженої ризик-орієнтованої програми (див. IV.B.2.2 ННПФ). При плануванні аудиту аудитор визначає та оцінює ризики, що стосуються тієї чи іншої сфери діяльності з фармаконагляду, яка підлягає аудиту, та застосовує найбільш оптимальні ризик-орієнтовані методи вибіркових досліджень і тестування, документуючи метод аудиту в плані аудиту.
Висновки аудиторів мають бути задокументовані у звіті з аудиту і повинні своєчасно бути доведені до відома керівництва. Процес аудиту повинен передбачати механізм надання інформації про результати аудиту суб’єкту аудиту, отримання зворотного зв’язку і надання результатів аудиту керівництву і зацікавленим сторонам, включаючи осіб, відповідальних за систему фармаконагляду, відповідно до вимог законодавства та рекомендацій з аудиту фармаконагляду. Результати аудиту повинні надаватися відповідно до рівня відносного ризику і класифікуватися з метою визначення їх критичності по відношенню до ризиків, що впливають на процеси чи компоненти процесів. Система класифікації повинна бути визначена в описі системи якості у фармаконагляді та повинна враховувати порогові значення, зазначені нижче, що будуть використовуватися у подальшій звітності відповідно до законодавства, як зазначено в розділі IV.C.2 ННПФ:
Питання, що вимагають негайного вирішення, повинні у терміновому порядку доводитися до відома керівництва об’єкта аудиту та вищого керівництва.
Заходи, що наведені в даному розділі ННПФ, тобто, негайні дії, оперативні дії, дії в адекватні строки, проблеми, що вимагають негайного вирішення чи термінового інформування, призначені для виконання в належні строки, доцільні та відповідають відносному ризику для системи фармаконагляду. Необхідно встановити першочерговість коригуючих та запобіжних заходів для усунення критичних та суттєвих невідповідностей. Точні строки для проведення заходів, пов’язаних з усуненням конкретної критичної невідповідності, можуть відрізнятися в залежності від особливостей виявлених невідповідностей та запланованих заходів.
Керівництво організації несе відповідальність за забезпечення наявності в організації механізмів для адекватного реагування на проблеми, виявлені під час аудиту фармаконагляду. Заходи повинні включати аналіз першопричин виявлених недоліків, аналіз впливу виявлених невідповідностей, а також підготовку плану коригуючих та запобіжних заходів, якщо необхідно.
Вище керівництво і особи, наділені керівними повноваженнями, повинні забезпечити запровадження ефективних заходів для усунення невідповідностей/недоліків, виявлених у результаті проведення аудиту. Запровадження погоджених заходів має систематично контролюватися. Інформація про стан запровадження повинна періодично доводитися до відома керівництва у відповідності до запланованих дій.
Факти завершення заходів з усунення невідповідностей слід фіксувати для документального підтвердження того, що для усунення проблем, виявлених під час аудиту фармаконагляду, було вжито необхідних заходів.
У програмі аудиту системи фармаконагляду слід передбачити можливість проведення контрольних аудитів. Такі аудити слід проводити за необхідності з метою перевірки завершення погоджених заходів (ст. 13(2), ст. 17(2) ІП 520/2012 [6] в ЄС та положення Порядку в Україні [2])N.
Організація повинна призначити специфічні обов’язки для проведення аудиту фармаконагляду. Аудит фармаконагляду має бути незалежним. Керівництво організації повинно забезпечити незалежність і об’єктивність аудиторівN та документально це зафіксувати.
Аудиторам не повинні перешкоджати у визначенні масштабів аудиту, під час виконання аудиту фармаконагляду, та у інформуванні про його результати. Аудитори повинні співпрацювати з вищим керівництвом, яке несе повну відповідальність за виконавчу і управлінську структуру, що дозволить аудитору(ам) виконувати свої обов’язки та надавати незалежні об’єктивні аудиторські висновки. Аудитори можуть консультуватися з експертами, співробітниками, залученими до процесів фармаконагляду, та з УОВФ (та/або КОВФ); однак аудитори повинні бути неупередженими, переконаними в результатах своєї роботи і не йти на жодні компроміси, які могли б зашкодити якості їх роботи. Принцип об’єктивності вимагає від аудиторів не робити свої висновки з питань аудиту системи фармаконагляду в залежності від думки інших осіб.
Аудитори повинні демонструвати та підтримувати професіоналізм щодо знань, навичок та здібностей, необхідних для ефективного проведення і/або участі у проведенні аудиту фармаконагляду. Професійний рівень аудиторів забезпечується завдяки навчанню, досвіду роботи та підготовки, і колективно вони повинні мати знання, навички та вміння з наступних питань:
Оцінку якості аудиторської роботи можна проводити за допомогою поточної та періодичної оцінки всієї аудиторської діяльності, на основі коментарів об’єктів аудиту та самостійної оцінки аудиторської діяльності (наприклад, забезпечення якості аудиторської діяльності, дотримання вимог кодексу поведінки, програми аудиту і аудиторських процедур).
IV.B.3.2. Проведення аудиту зовнішніми постачальниками аудиторських послуг
Основна відповідальність за функціонування та ефективність системи фармаконагляду покладена на організацію (наприклад, уповноважений орган чи заявник (власник реєстраційного посвідчення)). Якщо організація вирішить скористатися послугами зовнішнього постачальника аудиторських послуг для запровадження вимог з проведення аудиту фармаконагляду, описаних у даному модулі ННПФ і для проведення аудиту фармаконагляду:
Зберігання звітів про результати проведеного аудиту та матеріали повинні відповідати вимогам, викладеним у розділі I.B.10 модуля І ННПФ.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен проводити регулярні ризик-орієнтовані аудити своїх систем фармаконагляду (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2])N, включаючи аудит(и) своєї системи якості, для забезпечення відповідності системи якості вимогам до системи якості (ст. 8, 10, 11, 12, 13(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2]N). Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (ст. 13(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])N.
Подальші вимоги до звітів про результати проведеного аудиту заявника (власника реєстраційного посвідчення) див. розділ IV.C.2 ННПФ.
Обов’язки УОВФ/КОВФN щодо аудиту викладено в модулі І ННПФ. Крім того, УОВФ/КОВФN, повинна отримувати звіти з аудитів та надавати аудиторам інформацію, що стосується оцінки ризиків, включно з даними про стан коригуючих та запобіжних заходів.
УОВФ/КОВФN, повинна бути поінформована про всі результати аудиту, що стосуються системи фармаконагляду, незалежно від того, де він проводився.
Уповноважений орган повинен регулярно проводити незалежний аудит своїх завдань з фармаконагляду (ст. 28f Постанови 726/2004 [5], положення Порядку [2])N та регулярний аудит своєї системи фармаконагляду (ст. 101(2) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положення Порядку [2])N. Крім обов’язкового проведення аудиту системи/завдань з фармаконагляду, уповноважений орган зобов’язаний проводити ризик-орієнтований аудит системи якості, через регулярні інтервали відповідно до загальної методології, з метою гарантування відповідності системи якості вимогам законодавства (ст. 8, 14, 15, 16, 17(1) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])N. Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (17(2) ІП 520/2012 [6] та положення Порядку [2])N.
Для того, щоб система аудиту була ефективною, усі аудиторські перевірки в уповноваженого органу повинні проводитися згідно із загальною методологією Це має забезпечити гармонізовані заходи з планування, реалізації та звітування.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зазначити критичні та суттєві результати будь-якого аудиту, що стосується системи фармаконагляду, у МФСФ (див. модуль ІІ ННПФ). На основі результатів аудиту заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити підготовку та реалізацію відповідного плану коригуючих та запобіжних заходів. Після того як ці заходи буде повністю реалізовано, це повідомлення можна буде видалити з МФСФ (ст. 104(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 13(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N. Для видалення будь-яких даних/відомостей щодо результатів аудиту з МФСФ необхідні об’єктивні докази (див. модуль ІІ ННПФ).
Заявники (власники реєстраційного посвідчення) повинні забезпечити зберігання списку всіх запланованих та завершених аудитів у додатку МФСФ (ст. 3(5) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N, а також дотримання своїх зобов’язань щодо звітування згідно з вимогами законодавства, ННПФ та внутрішніми політиками звітування. Дати та результати аудитів та контрольних аудитів повинні бути задокументовані (ст. 13(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2])N.
Уповноважений орган повинен забезпечити надання звітів про результати проведеного аудиту згідно з вимогами законодавства, ННПФ та внутрішніми політиками звітування.
Уповноважений орган повинен звітувати про результати своїх аудитів системи фармаконагляду у терміни відповідно до законодавства.
Документи та інформація, зібрані внутрішнім аудитором, повинні використовуватися з урахуванням рівня конфіденційності та вимог Директиви 95/46/ЄС [12] (Постанова (ЄС) № 45/2001 для установ ЄЕС [18]) та положень Порядку [2]N і національного законодавства із захисту фізичних і юридичних осіб стосовно обробки, використання та надання персональних даних.
Уповноважений орган оприлюднює звіти з виконання завдань фармаконагляду.
Лікарський засіб реєструється за умови, що для певних показань співвідношення користь/ризик є позитивним для цільових популяцій. Як правило, лікарський засіб може спричиняти виникнення побічних реакцій, що будуть варіюватися за ступенем тяжкості, ймовірності виникнення та впливу на окремих пацієнтів і громадське здоров’я. Однак зазвичай не всі побічні реакції та ризики виявляються на момент реєстрації лікарського засобу. Деякі з них виявляються та можуть бути чітко охарактеризовані лише в післяреєстраційний. Метою ПУР є документування системи управління ризиками, що є необхідним для ідентифікації, характеристики та мінімізації важливих ризиків лікарського засобу. ПУР містить інформацію про:
1) ідентифікацію або характеристику профіля безпеки лікарського засобу, при цьому особлива увага звертається на важливі ідентифіковані і потенційні ризики та відсутню інформацію, а також на те, які проблеми безпеки слід вирішувати у проактивний спосіб або додатково досліджувати («специфікація безпеки»);
2) планування заходів з фармаконагляду для описання ризиків та кількісного визначення клінічно релевантних ризиків, а також для виявлення нових побічних реакцій («план з фармаконагляду»);
3) планування і реалізацію заходів з мінімізації ризиків, включаючи оцінку ефективності цих заходів («план мінімізації ризиків»).
Оскільки знання про профіль безпеки лікарського засобу збільшуються з часом, також змінюється ПУР. Регламент (ЄC) № 726/2004 [5], Директива 2001/83/ЄС [1], ІП 520/2012 [6], положення Порядку проведення експертизи [7]N включають положення щодо післяреєстраційних досліджень з безпеки та післяреєстраційних досліджень ефективності як умови видачі реєстраційного посвідчення за певних обставин (ст. 9(4) (cb) та (cc) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 10а(1)(а) та (b) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 21а(b) та (f) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 22а(1)(а) та (b) Директиви 2001/83/ЄС [1], Порядок проведення експертизи [7]N) та щодо включення цих досліджень до системи управління ризиками (ст. 14а Регламенту (ЄC) №726/2004 [5], ст. 22с(1) Директиви 2001/83/ЄС [1] та ст. 30(1)(d) ІП 520/2012 [6] та Порядок проведення експертизи [7]N). Законодавство також включає положення щодо додаткових заходів з мінімізації ризиків, що слід включити до системи управління ризиками як умови видачі реєстраційного посвідчення (ст. 9(4) (са) Регламенту (ЄC) № 726/2004 [5], ст. 21а(а) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]N). Заявникам рекомендується планувати на дуже ранній стадії життєвого циклу лікарського засобу, як вони будуть додатково характеризувати та мінімізувати ризики, що пов’язані з лікарським засобом у післяреєстраційний період.
Настанова стосовно форми та подання ПУР оновлюється на сайті EMA8.
В Україні структура та вимоги до подання ПУР зазначені в Порядку [2]N. Цей модуль ННПФ включає принципи мінімізації ризиків, його слід читати разом з модулем XVI ННПФ та Додатком I до модуля XVI ННПФ щодо навчальних матеріалів.
Наступні законодавчі/нормативно-правові актиN містять посилання стосовно правової основи управління ризиком, але додаткові законодавчі/нормативно-правові актиN також можуть бути актуальними:
Визначення, що представлені в розділі «Терміни та визначення понять» ННПФ також застосовуються в контексті цього модулю ННПФ. Однак ПУР повинен приділяти увагу тим ризикам, що мають відношення до заходів з управління ризиками для зареєстрованого лікарського засобу.
З ідентифікованих ризиків лікарського засобу у ПУР слід розглянути тільки ті ризики, що є небажаними несприятливими клінічними наслідками та для яких є достатньо наукових доказів, що вони спричинені лікарським засобом (встановлений причинно-наслідковий зв’язок). Повідомлення про побічні реакції можна отримувати з різних джерел, таких як доклінічні результати, що підтверджені клінічними даними, клінічні випробування, епідеміологічні дослідження та спонтанні джерела даних, включаючи опубліковану літературу. Причинами їх виникнення може бути застосування лікарського засобу за незареєстрованими показаннями, медичні помилки або результат взаємодії з іншими лікарськими засобами. Не всі повідомлені побічні реакції обов’язково вважаються релевантними ризикам лікарського засобу в певному терапевтичному контексті.
З потенційних ризиків лікарського засобу у ПУР слід розглянути тільки ті, що є небажаними клінічними наслідками та для яких є достатньо наукових доказів для припущення щодо можливої наявності причинно-наслідкового зв’язку з лікарським засобом, але на даний момент недостатньо доказів, щоб зробити висновок про цей зв’язок.
У ПУР слід приділяти увагу важливим ідентифікованим ризикам, що, ймовірно, мають вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Важливий ідентифікований ризик, що слід включити до ПУР, як правило, є підставою для:
Важливими потенційними ризиками, що слід включити до ПУР, є ті важливі потенційні ризики, що після додаткової характеристики та, у разі підтвердження, матимуть вплив на співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Коли існує наукове обґрунтування, що несприятливий клінічний наслідок може бути пов’язаним із застосуванням лікарського засобу не за показаннями, у популяціях, що не вивчені або бути результатом довготривалого застосування лікарського засобу, побічну реакцію слід вважати важливим потенційним ризиком. Якщо це буде визнано важливим, то такі проблеми повинні бути включені до переліку проблем безпеки в якості важливого потенційного ризику. Важливі потенційні ризики, що включені до ПУР зазвичай вимагають подальшої оцінки/вивчення та є частиною плану з фармаконагляду.
Відсутня інформація, що має значення для планування управління ризиками, стосується прогалин у знаннях стосовно безпеки лікарського засобу для певного контексту його застосування (наприклад довготривалого застосування) або для застосування у певних популяціях пацієнтів, відносно яких існує недостатньо даних для визначення, чи відрізняється профіль безпеки лікарського засобу при його застосуванні у цих пацієнтів від раніше відомого. Відсутність самих даних (наприклад, виключення популяції з клінічних випробувань) автоматично не становить проблему безпеки. Між тим, при плануванні управління ризиками увагу слід звернути на ситуації, що можуть відрізнятися від відомого профілю безпеки. Вимагається наукове обґрунтування для включення цієї популяції до ПУР в якості відсутньої інформації.
Загальною метою управління ризиками є забезпечення того, щоб користь від застосування окремого лікарського засобу якомога більше переважала ризики. Основною метою і спрямованістю ПУР залишається факт належного планування управління ризиками протягом життєвого циклу лікарського засобу. Система управління ризиками повинна бути пропорційною виявленим ризикам та потенційним ризикам лікарського засобу, а також потребі в даних з безпеки у післяреєстраційний період (ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення Порядку [2]N).
ПУР є динамічним документом, який слід оновлювати протягом життєвого циклу лікарського(их) засобу(ів). Останнє передбачає як додавання проблем безпеки, якщо це необхідно, так і видалення або переоцінку проблем безпеки в міру подальшого вивчення та характеристики профілю безпеки лікарського засобу.
Рекомендації щодо класифікації ризиків у цьому документі можуть сприяти тому, що під час життєвого циклу лікарських засобів перелік проблем безпеки у ПУР буде скорочений (див. також V.A.1. та V.B.5.8 ННПФ):
За винятком деяких реєстрів пацієнтів очікується, що з часом додаткові дії з фармаконагляду у ПУР будуть завершені та внаслідок цього видалені з ПУР.
Також може змінюватися і потреба в продовженні додаткових заходів з мінімізації ризиків. Це може бути зумовлене тим, що рекомендації для певних клінічних заходів для мінімізації ризику стають частиною рутинної практики, шляхом включення до протоколів стандартного лікування в ЄС, УкраїніN, або за результатами оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків, можливо, їх потрібно буде замінити на більш ефективні заходи. Може бути необхідним зберігати деякі заходи з мінімізації ризиків протягом життєвого циклу лікарського засобу (наприклад програми профілактики вагітності).
У плануванні управління ризиками лікарських засобів ключову роль відіграють заявники (власники реєстраційних посвідчень) та уповноважені органи, що регулюють обіг лікарських засобів.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за:
ПУР складається з семи частин. При поданні ПУР повинен мати відповідну структуру (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 до Порядку [2]N). Частина II ПУР — Специфікація з безпеки підрозділяється на модулі (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 до Порядку [2]N), тому зміст може бути адаптовано до специфіки даного лікарського засобу. А модулі частини II ПУР, як правило, повторюють назви розділів у специфікації з безпеки настанови ІСН E2E [20] (див. додаток до модуля IV ННПФ). Метою модульної структури є полегшення оновлення ПУР; крім того, за певних обставин до певних модулів ПУР можуть застосовуватися скорочені вимоги до змісту (див. V.C.1.1 ННПФ). Однак очікується, що ПУР буде подаватися як єдиний документ, що включає всі модулі та додатки, якщо необхідно.
Огляд частин та модулів ПУР представлено нижче в таблиці V.1 (додаток I ІП 520/2012 [6], додаток 14 Порядку [2]N).
Таблиця V.1. Огляд частин та модулів ПУР
Частина I |
Загальна інформація про лікарський(і) засіб(засоби) |
|
Частина II |
Специфікація з безпеки |
|
Модуль CI |
Епідеміологія показань до застосування та цільова(і) популяція(ї) |
|
Модуль CII |
Доклінічна частина специфікації з безпеки |
|
Модуль CIII |
Експозиція пацієнтів, залучених до клінічних випробувань |
|
Модуль CIV |
Популяції, які не вивчалися під час клінічних випробувань |
|
Модуль CV |
Післяреєстраційний досвід |
|
Модуль CVI |
Додаткові вимоги України, ЄС до специфікації з безпеки |
|
Модуль CVII |
Ідентифіковані та потенційні ризики |
|
Модуль CVIII |
Резюме проблем безпеки |
|
Частина III |
План з фармаконагляду (включаючи післяреєстраційні дослідження з безпеки) |
|
Частина IV |
Плани щодо післяреєстраційних досліджень ефективності |
|
Частина V |
Заходи з мінімізації ризиків (включаючи оцінку ефективності заходів з мінімізації ризиків) |
|
Частина VI |
Резюме плану управління ризиками |
|
Частина VII |
Додатки |
Інформація, представлена в ПУР, зокрема, в його II частині, повинна бути пропорційною ідентифікованим та потенційним ризикам та залежати від типу лікарського засобу, його ризиків і етапу його життєвого циклу (відповідно до ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положень Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи [7]N).
Ст. 14(2) Регламенту (ЄС) № 1394/2007 [21] передбачає певну структуру для ПУР на високотехнологічні лікарські засоби. Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні розробляти ПУР високотехнологічних лікарських засобів, враховуючи та обговорюючи очікувані потреби в післяреєстраційному спостереженні та звертаючи увагу на особливості цих лікарських засобів. Особливі вимоги до змісту ПУР для високотехнологічних лікарських засобів слід обговорювати з уповноваженим органом перед поданням. Додаткові рекомендації щодо вимог до подальшого спостереження безпеки та ефективності та управління ризиком для високотехнологічних лікарських засобів надається на сайті EMA.
За необхідності рекомендується, щоб ПУР включав усі відповідні лікарські засоби від одного й того самого заявника (власника реєстраційного посвідчення), що містять однакову(і) діючу(і) речовину(и) (тобто ПУР — це документ, створення якого базується на діючій речовині) (ст. 30(2) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N).
Інформація в ПУР повинна бути надана досить докладно, при цьому слід уникати зайвого тексту, що відвертає увагу від основних питань, що слід розглянути для управління ризиками лікарського засобу. Однак у специфікації з безпеки ПУР не повинно бути дублювання даних, що надаються в інших місцях досьє, якщо розділи ПУР не призначені бути спільними модулями з іншими документами, такими як РОЗБ. За необхідності, інформація у ПУР повинна містити консолідований огляд/обговорення з акцентами на найважливіші ризики, що були ідентифіковані або передбачені на підставі доклінічних, клінічних та післяреєстраційних даних, що представлені в інших модулях електронного формату Загального технічного документа (еCTD). Будь-які дані, що включені до ПУР, повинні узгоджуватися з іншими розділами досьє. До ПУР слід включити лінки або посилання на відповідні розділи оглядів та резюме доклінічних та клінічних даних.
Для нової подачі ПУР на лікарські засоби, що реєструються за національною процедурою, з обмеженими даними з безпеки у досьє, цей документ повинен містити відповідні дані з безпеки та обговорення у підтримку обговорення ідентифікації ризику.
Для сприяння відповідності між інформацією, що представлена в досьє та в ПУР, таблиця V.2. вказує на місце розміщення інформації в модулях формату еCTD, що, ймовірно, буде обговорюватися у ПУР. Дані модулів/частин формату еCTD посилаються на подання, що містить ПУР (наприклад заяви на реєстрацію та значні зміни) або на історичні дані, що вже включені до досьє під час попередніх подань.
У контексті централізованої процедури ПУР слід подавати як складову подання формату еCTD; однак для нецентралізованих процедур подання ПУР все ще може бути частиною подання ЗТД. Дані — подання досьє у форматі еCTD у цьому модулі слід читати як формат еСTD або дані/подання CTD, що відповідає типу подання до уповноваженого органу.
Таблиця V.2. Відповідність між модулями ПУР та інформацією в досьє формату еCTD
Модуль ПУР |
Досьє у форматі еCTD |
Частина I Загальна інформація про лікарський(і) засіб (засоби) |
Модуль 2.3 Загальне резюме з якості Модуль 3 Якість |
Модуль CI Епідеміологія показання (ь) та цільової(их) популяції(й) |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних |
Модуль CII Доклінічна частина специфікації з безпеки |
Модуль 2.4 Огляд доклінічних даних Модуль 2.6 Резюме доклінічних даних у вигляді опису та таблиць Модуль 4 Звіти про доклінічні дослідження |
Модуль CIII Експозиція пацієнтів, включених у клінічні випробування |
Модуль 2.7 Резюме клінічних даних Модуль 5 Звіти про клінічні випробування |
Модуль CIV Популяції, які не вивчалися у клінічних випробуваннях |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних |
Модуль CV Післяреєстраційний досвід |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних |
Модуль CVI Додаткові вимоги УкраїниN, ЄС до специфікації з безпеки |
Дані не представлені в інших розділах eCTD |
Модуль CVII Ідентифіковані та потенційні ризики |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних (включаючи висновок щодо оцінки співвідношення користь/ризик) Модуль 2.7 Резюме клінічних даних (SPC) |
Модуль CVIII Резюме проблем з безпеки |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних Модуль 2.7 Резюме клінічних даних |
Частина III План з фармаконагляду (включаючи післяреєстраційні дослідження з безпеки) |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних Модуль 2.7 Резюме клінічних даних |
Частина IV Плани щодо післяреєстраційних досліджень ефективності |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних Модуль 2.7 Резюме клінічних даних |
Частина V Заходи з мінімізації ризиків (включаючи оцінку ефективності заходів з мінімізації ризиків) |
Модуль 2.5 Огляд клінічних даних Модуль 2.7 Резюме клінічних даних |
Тільки основні літературні посилання у ПУР повинні бути включені до додатку 7 ПУР. Це слід зробити у форматі електронних лінків або посилань, якщо вони вже включені в інших модулях досьє у форматі еCTD (див. V.B.10 ННПФ).
Опис частин і модулів ПУР у V.B.4 ННПФ містить вказівки про те, які основні теми повинні бути розкриті в кожному з них. Тим не менш, деякі розділи можуть не мати відношення до всіх лікарських засобів, та можуть існувати додаткові теми, що повинні бути включені, але вони не згадуються у цих вказівках. ПУР є частиною наукового досьє лікарського засобу, тому має бути науково обґрунтованим і не повинен включати жодних елементів рекламного характеру.
До вступного розділу ПУР слід включити таку адміністративну інформацію:
Дана частина повинна містити адміністративну інформацію щодо ПУР та огляду лікарського(их) засобу(ів). Представлена інформація повинна бути актуальною та точною в контексті поточної заяви. Інформація повинна включати:
дані щодо діючої речовини:
Метою специфікації з безпеки є забезпечення адекватного огляду профілю безпеки лікарського(х) засобу(ів), із акцентом на ті аспекти, що потребують подальших заходів з управління ризиками. Вона повинна містити резюме важливих ідентифікованих ризиків лікарського засобу, важливих потенційних ризиків та відсутньої інформації. У цій частині слід також розглянути, які популяції перебувають під потенційним ризиком (де лікарський засіб буде застосовуватися за схваленим або за не схваленим показанням), а також будь-які невирішені питання з безпеки, що обґрунтовують подальші дослідження для кращого розуміння співвідношення користь/ризик у післяреєстраційний період. У ПУР специфікація з безпеки є основою для плану з фармаконагляду та плану заходів з мінімізації ризиків.
Специфікація з безпеки містить вісім модулів ПУР, з яких модулі ПУР CI–CV, CVII та CVIII відповідають заголовкам специфікації з безпеки настанови ІСН E2E [20]. Модуль CVI ПУР включає додаткові елементи, що будуть необхідні для подання в ЄС/УкраїніN.
Хоча елементи, що описані у V.B.5.2.–V.B.5.9 ННПФ, є лише керівництвом, рекомендується, щоб заявники (власники реєстраційних посвідчень) додержувалися наданої структури при складанні специфікації з безпеки.
Деталі певних вимог до заяв на отримання першої реєстрації включені до V.C.1.1 ННПФ.
Для генеричних лікарських засобів очікується, що специфікація з безпеки є такою самою, як специфікація з безпеки у референтного лікарського засобу або в інших генеричних лікарських засобів, для яких є ПУР. Якщо існують відмінності між схваленими ПУР на такі лікарські засоби, тоді заявник, як очікується, повинен запропонувати та обґрунтувати найбільш відповідну специфікацію з безпеки для свого лікарського засобу. У виняткових випадках заявник на новий генеричний лікарський засіб може додавати або видаляти проблеми з безпеки порівняно з профілем безпеки референтного лікарського засобу, якщо це відповідно обґрунтовано (наприклад, коли є додаткове нове розуміння поточного профілю безпеки або коли існують відмінності у характеристиках лікарського засобу порівняно з референтним лікарським засобом, наприклад, існує ризик, що пов’язаний з допоміжною речовиною, що наявна лише в певних лікарських засобах, які містять одну й ту саму діючу речовину).
Відповідно до Регламенту (ЄC) № 1394/2007 [21] та положень Порядку проведення експертизи [7]N певні лікарські засоби класифікуються в ЄС та УкраїніN як високотехнологічні. Ці лікарські засоби охарактеризовані повною мірою у вказаних вище документах, проте в широкому сенсі включають:
Внаслідок властивостей цих лікарських засобів при їх застосуванні можуть виникнути ризики, що не завжди мають місце при прийомі інших лікарських засобів, включаючи ризики для живого донора, ризики трансформації зародкової лінії та передачі векторів. Ці ризики слід враховувати при розробці специфікації з безпеки для високотехнологічних лікарських засобів (див. V.B.5.8 ННПФ).
Цей модуль ПУР повинен включати інформацію про такі епідеміологічні показники захворювання, як захворюваність, поширеність, наслідки хвороби-мішені без лікування. Також тут слід зазначити відповідні супутні захворювання і, якщо це важливо для оцінки безпеки та управління ризиками, урахувати вік, стать, расову та/або етнічну належність популяції. Також слід описати фактори ризику виникнення хвороби та основні існуючі варіанти лікування. Акцент повинен бути зроблений на епідеміології зареєстрованого показання для застосування в ЄС та в УкраїніN. Слід обговорити відмінності в епідеміології у різних регіонах (у випадку, коли епідеміологія показань відрізняється залежно від регіону).
Цей розділ також повинен описувати значущі побічні явища, що слід передбачити у цільовій популяції без лікування в ЄС та в УкраїніN (фоновий рівень побічного явища)N, їх частоту та характеристики. Текст повинен допомогти у передбаченні та тлумаченні будь-яких потенційних сигналів та в ідентифікації можливостей для мінімізації ризику. У тексті слід додержуватися чіткості, він не повинен включати жодних елементів рекламного характеру.
У цьому модулі ПУР повинно бути представлене резюме важливих висновків щодо безпеки лікарського засобу за даними доклінічних досліджень, наприклад:
Що представлятиме собою важливий висновок щодо безпеки лікарського засобу за даними доклінічних досліджень, буде залежати від лікарського засобу, цільової популяції та досвіду застосування інших аналогічних сполук чи лікарських засобів або методів лікування, що належать до одного та того самого класу. Зазвичай також мають бути розглянуті значні особливості токсичної дії (за системою органів-мішеней) і значущість отриманих даних для застосування у людей. Крім того, аспекти якості, якщо вони мають відношення до безпеки (наприклад, генотоксичні домішки), також слід розглянути. Якщо лікарський засіб призначений для застосування у жінок дітородного віку, необхідно докладно представити дані щодо репродуктивної та пренатальної токсичності, а також інформацію щодо наслідків від прийому цього лікарського засобу в цій популяції. Коли за висновками з безпеки на підставі даних доклінічних досліджень може бути виявлений важливий ризик для цільової популяції, він повинен бути включений у якості проблеми з безпеки до модулю CVIII ПУР. Коли висновки з безпеки на підставі даних доклінічних досліджень не вважаються важливими для людини, необхідно надати коротке роз’яснення. Відповідно, їх не потрібно вносити до висновку з безпеки, а також до модулів CVII та CVIII ПУР у якості проблеми з безпеки.
Якщо на підставі оцінки доклінічних або клінічних даних вважаються обґрунтованими додаткові доклінічні дослідження та вони запропоновані в якості складової плану фармаконагляду, це слід стисло обговорити в даному розділі.
Заключні висновки щодо цього розділу, якщо це доцільно, слід відобразити в модулі CVII та в модулі CVIII ПУР.
Зміст цього розділу слід оцінювати з часом на актуальність. Очікується, що в післяреєстраційний період цей розділ буде оновлюватися тільки коли нові доклінічні дані впливатимуть на оцінку проблем безпеки. Проблеми безпеки, що ідентифіковані на підставі доклінічних даних, які згодом втрачатимуть значення та/або не підтвердилися при отриманні достатнього відповідного досвіду та доказів у післяреєстраційний період, можна видалити з переліку проблем безпеки.
У цьому модулі ПУР для оцінки обмежень бази даних з безпеки застосування лікарського засобу у людини слід представити стислу інформацію про пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях. Необхідно надати у відповідному форматі (наприклад у вигляді таблиць/графіків) на час подання первинного ПУР або у випадку його значного оновлення, у результаті отримання нових даних про експозицію, що вивчалася під час клінічних досліджень (наприклад при новому показанні). Зміст цього розділу слід оцінювати на актуальність з часом та за відсутності нових значущих даних стосовно експозиції пацієнтів, залучених до клінічних випробувань, не потрібно вносити зміни до цього розділу.
Розмір досліджуваної популяції повинен бути вказаний із зазначенням як кількості пацієнтів, так і, за необхідності, тривалості часу, протягом якого пацієнти приймали лікарський засіб. Ці дані слід розподіляти за відповідними категоріями). Розподіл, як правило, відбувається за наступними категоріями:
У педіатричній віковій групі дані повинні бути розподілені за категоріями (наприклад згідно з настановою ICH-E119); аналогічно, дані про літніх пацієнтів повинні бути розподілені за категоріями цієї цільової популяції (наприклад 65–74 років, 75–84 і 85 років і старше).
Якщо це не доцільно, дані не потрібно надавати за окремим випробуванням — їх слід об’єднати. Підсумки повинні бути передбачені для кожної таблиці/графіка в залежності від обставин. Якщо пацієнти брали участь більше ніж в одному випробуванні(дослідженні) (наприклад відкрите подовжене дослідження після закінчення основного випробування), вони повинні бути включені до таблиці за віком/статтю/етнічним походженням тільки 1 раз. У разі розходжень між даними таблиць щодо загальної кількості пацієнтів, таблиці повинні супроводжуватися поясненнями щодо причин розбіжностей.
Якщо ПУР подається із заявою на нове показання, нову лікарську форму або шлях введення, дані клінічного дослідження, специфічні для даної заяви, необхідно представити окремо на початку модуля, а також як зведені дані за всіма показаннями.
У цьому модулі ПУР слід надати опис популяцій, які розглядаються у зв’язку з відсутньою інформацією.
У разі наявності та за необхідності слід надати інформацію про експозицію особливих популяцій або її відсутність (наприклад, вагітні, жінки, які годують груддю, пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти з печінковою недостатністю або серцевою недостатністю, популяції із значимим генетичним поліморфізмом, пацієнти з ослабленим імунітетом та популяції різного етнічного походження). За наявності інформації слід зазначати ступінь печінкової або серцевої недостатності, а також тип генетичного поліморфізму.
Якщо очікується, що лікарський засіб застосовуватиметься в популяціях, що не вивчалися у дослідженнях, та якщо існує наукова підстава підозрювати інший профіль безпеки, але наявної інформації недостатньо для визначення, може чи не може застосування лікарського засобу за цих обставин становити проблему безпеки, тоді це слід включити як відсутню інформацію до ПУР. Популяції, які виключалися з програми клінічних випробувань, слід розцінювати як відсутню інформацію, тільки коли вони мають значення для схваленого та запропонованого показання, тобто «за показаннями», та якщо застосування лікарського засобу у таких популяціях може бути пов’язане з ризиками клінічного значення. При обговоренні відмінностей між цільовими популяціями та тими, які вивчалися у клінічних випробуваннях, слід зазначити, що деякі відмінності можуть мати місце скоріше через умови проведення випробування (наприклад лікарня або загальна практика), ніж через визначені критерії включення/виключення. Коли такі популяції розглядаються як «відсутня інформація», тоді модуль CIV ПУР повинен включати обговорення відповідних субпопуляцій.
Якщо існує доказ, що застосування у виключених популяцій пов’язане з небажаним клінічним наслідком, тоді такий наслідок слід включити як важливий (потенційний) ризик.
Якщо післяреєстраційні дані отримані на підставі післяреєстраційного досвіду в інших регіонах поза ЄС, коли лікарський засіб вже зареєстрований, або на підставі інших зареєстрованих лікарських засобів, що містять таку саму діючу речовину, від того ж самого заявника (власника реєстраційного посвідчення), дані слід обговорити у цьому модулі ПУР.
Слід надавати тільки огляд досвіду в післяреєстраційний період, що корисний для планування управління ризиками. Цей модуль не призначений для дублювання інформації з РОЗБ.
Крім того, обговорення того, як лікарський засіб застосовується на практиці згідно із затвердженими показаннями та за незатвердженими показаннями, включаючи застосування у певних популяціях, що згадані в модулі CIV ПУР можна також включити, якщо це має значення для обговорення ідентифікації ризику в модулі CVII ПУР.
Коли це необхідно та має значення для обговорення у модулі CVII, дані про застосування на ринках поза ЄС, УкраїноюN за показаннями, що не зареєстровані в ЄС, УкраїніN, також слід резюмувати та обговорити наслідки для затвердження таких показань в ЄС, УкраїніN.
Крім питань безпеки, розгляд яких вимагається у настанові ІСН E2E [20] (див. додаток IV ННПФ), у ПУР слід розглянути такі проблеми: потенціал для зловживання та застосування лікарського засобу у протиправних цілях та, якщо необхідно, запропоновані заходи з мінімізації ризиків, наприклад, обмежений розмір пакування, програми контрольованого доступу, особливий медичний рецепт (ст. 71(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], додаток 14 до Порядку [2]N) (див. також V.B.8 ННПФ).
У цьому модулі ПУР при обговоренні слід приділити увагу ідентифікації важливих ідентифікованих та важливих потенційних ризиків та відсутній інформації (тобто проблемам безпеки).
Вважається, що такі питання безпеки, що виникли внаслідок певних ситуацій/джерел даних, представляють особливий інтерес при обговоренні ідентифікації ризику у модулі CVII ПУР, їх слід обговорювати, коли вони призводять до ризиків лікарського засобу:
Для ПУР на високотехнологічні лікарські засоби заявники повинні також розглянути можливі особливі ризики при створенні специфікації з безпеки (див. Керівництво з наступного контролю безпеки та ефективності — управління ризиком високотехнологічних лікарських засобів11).
Цей розділ ПУР повинен містити первинну ідентифікацію проблем безпеки, також очікується, що дані будуть вноситися до нього при первинному поданні ПУР: на час подання заяви на реєстрацію або в післяреєстраційний період (тобто для зареєстрованих лікарських засобів, у яких раніше не було ПУР).
Очікується, що цей розділ буде «заблокованим» та не буде змінюватися після схвалення первинного ПУР.
У цьому розділі ПУР слід узагальнити та обговорити таку інформацію:
Для ризиків, що не віднесені до проблем безпеки, інформацію можна групувати за причинами їх невключення як проблем з безпеки.
У післяреєстраційний період очікується, що нові ідентифіковані та потенційні ризики лікарського засобу, що представлені в розділі безпеки досьє (наприклад, з оцінкою сигналу, регулярною оцінкою співвідношення користь/ризик або процедурами внесення змін щодо безпеки) разом з оцінкою того, чи слід вважати ризики важливими та додавати їх до специфікації з безпеки в ПУР. Це обговорення не слід дублювати в ПУР, але докладні дані стосовно будь-якого нового важливого ідентифікованого або потенційного ризику слід включати до розділу ПУР, що описаний у V.B.5.8.3 ННПФ.
Коли важливий ідентифікований або потенційний ризик або відсутня інформація перекласифікується або видаляється, у цьому розділі ПУР слід надати обґрунтування з відповідним посиланням на дані з безпеки. Інформація, що включена до цього розділу, може мати форму заяви, що описує попередній регуляторний запит з посиланням на процедуру, у межах якої такий запит був сформульований.
Для ПУР, що містять різні лікарські засоби, якщо існують значні відмінності між лікарськими засобами (наприклад, засоби з фіксованою комбінацією доз), доцільно надати роз’яснення, якого самого лікарського засобу стосуються відповідні проблеми з безпеки.
Цей розділ ПУР є застосовним на всіх стадіях життєвого циклу лікарського засобу.
Представлення даних про важливі ідентифіковані ризики та важливі потенційні ризики:
Представлення даних щодо відсутньої інформації:
У цьому модулі ПУР слід надати перелік проблем безпеки, розподілений за такими категоріями:
Мета плану з фармаконагляду в частині III — надати огляд та обговорити, яким чином заявник/власник реєстраційного посвідчення планує в подальшому характеризувати проблеми безпеки, зазначені у специфікації з безпеки. У цій частині ПУР надається структурований план, призначений для:
План з фармаконагляду не включає заходи щодо зменшення, запобігання чи полегшення ризиків; вони обговорюються в частині V ПУР.
План з фармаконагляду повинен базуватися на проблемах з безпеки, що резюмовані в модулі CVIII II частини ПУР «Специфікації з безпеки», він повинен бути пропорційним користі та ризикам лікарського засобу. На ранніх етапах створення ПУР рекомендується проводити обговорення між уповноваженими органами та заявником (власником реєстраційного посвідчення) з метою з’ясування, чи потрібні додаткові заходи з фармаконагляду, якщо потрібні, то які саме, за узгодження основних етапів. Заходи з фармаконагляду можна розподілити на рутинні та додаткові заходи.
Рутинна діяльність з фармаконагляду — це мінімальний комплекс заходів, що вимагаються для всіх лікарських засобів, що представлені в Директиві 2001/83/ЄС [1], Регламенті (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннях Порядку [2]N. Виявлення сигналу, яке є частиною рутинного фармаконагляду, є важливим елементом в ідентифікації нових ризиків для всіх лікарських засобів. У ПУР не потрібно повторювати опис цих заходів, який наданий у МФСФ.
Національні уповноважені органи, в Україні — ЦентрN можуть надавати рекомендації щодо специфічних видів діяльності, пов’язаних зі збором, співставленням, оцінкою та наданням спонтанних повідомлень про побічні реакції, що відрізняються від звичайних вимог до рутинного фармаконагляду (див. модуль I ННПФ). Якщо такі рекомендації включають реєстрацію результатів тестів (у тому числі в структурованому форматі), що є частиною рутинної клінічної практики для пацієнта, у якого виникла побічна реакція, то дану вимогу слід розглядати як рутинну. У таких випадках у розділі щодо рутинного фармаконагляду у плані з фармаконагляду необхідно пояснити, як заявник (власник реєстраційного посвідчення) модифікуватиме свою рутинну діяльність з фармаконагляду на виконання будь-яких спеціальних рекомендацій PRAC, CHMP, CMDh та національного уповноваженого органу, ЦентруN щодо рутинного фармаконагляду.
Однак, якщо рекомендація передбачає надання зразків тканини або крові на аналіз до спеціальної лабораторії (наприклад для тестування на антитіла), що не передбачено звичайною клінічною практикою, то це буде додатковою діяльністю з фармаконагляду.
У цьому розділі ПУР слід описувати тільки ту рутинну діяльність з фармаконагляду, що здійснюється додатково понад надання повідомлень про побічні реакції та виявлення сигналу.
Якщо від заявника (власника реєстраційного посвідчення) вимагається або він планує використовувати спеціальні анкети для отримання структурованої інформації про повідомлені підозрювані побічні реакції, що викликають особливий інтерес, застосування цих матеріалів слід описувати в розділі щодо рутинних заходів з фармаконагляду, а копії форм таких анкет необхідно надавати в додатку 4 ПУР.
Не виключено, що в інтересах громадського здоров’я такі опитувальники будуть використовуватися різними заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) з мінімальними змінами формату анкети. У такий спосіб можна буде отримати максимум корисних даних стосовно однакових побічних явищ, що дозволить глибоко їх дослідити, проаналізувати прийняття відповідних регуляторних рішень. Одночасно такий підхід зменшить навантаження на працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою. Тому власникам реєстраційних посвідчень суворо рекомендується обмінюватися інформацією про структуру та зміст своїх анкет на вимогу інших власників реєстраційних посвідчень.
У цьому розділі слід надавати опис інших запланованих форм рутинних заходів з фармаконагляду, наприклад, якісний опис посиленої системи пасивного нагляду, порівняльні аналізи, того, що спостерігається, та що очікується, зведені огляди побічних явищ, що викликають особливий інтерес.
Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен перерахувати у цьому розділі ПУР свої заплановані додаткові заходи з фармаконагляду, докладно зазначаючи, яку інформацію очікується зібрати, що зможе призвести до більш інформованого розгляду співвідношення користь/ризик.
Додатковими заходами з фармаконагляду є діяльність, пов’язана з фармаконаглядом, що не вважається рутинною. Це можуть бути доклінічні дослідження, клінічні випробування або неінтервенційні дослідження. Наприклад, це може бути довготривале спостереження за пацієнтами з популяції клінічного випробування або когортного дослідження для забезпечення додаткового вивчення характеристики довгострокової безпеки лікарського засобу. Коли існують будь-які сумніви стосовно потреби в додаткових заходах з фармаконагляду, слід розглянути питання проведення консультації з уповноваженим органом.
Метою досліджень у плані з фармаконагляду є ідентифікація та характеристика ризиків, збір додаткових даних, де існують прогалини в необхідній інформації або оцінка ефективності додаткових заходів з мінімізації ризиків. Вони повинні стосуватися проблем безпеки, що ідентифіковані у специфікації з безпеки, бути здійсненними та не повинні включати жодного елементу рекламного характеру.
Дослідження, що включені до плану з фармаконагляду, слід планувати та проводити згідно з існуючим відповідним законодавством, а також рекомендаціями, що дані в модулі VIII ННПФ.
Протоколи дослідження можна включати для оцінки при оновлені ПУР тільки, коли дослідження включені до плану з фармаконагляду, та уповноважений орган вимагав подання протоколів. Проаналізовані та затверджені протоколи для досліджень, що включені до плану з фармаконагляду, слід надавати в додатку 3 — частина С ПУР. Протоколи завершених досліджень слід видалити з додатку 3 ПУР, як тільки заключні звіти про дослідження будуть подані до уповноваженого органу для оцінки, а дослідження видалено з плану з фармаконагляду (див. V.B.10.3).
Етапи подання заключного звіту про дослідження до уповноваженого органу слід включити для всіх досліджень, що внесені до плану з фармаконагляду.
Заявники (власники реєстраційного посвідчення) можуть також надавати до ЕМА або національних уповноважених органів протоколи післяреєстраційних досліджень з безпеки (PASS) для отримання наукової консультації.
Цей розділ ПУР описує заходи з фармаконагляду, спрямовані на виявлення та характеристику ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Деякі з таких заходів можуть бути умовою видачі реєстраційного посвідчення, оскільки є ключовими для співвідношення користь/ризик лікарського засобу (дослідження категорії 1 у плані з фармаконагляду), або тому, що вони є спеціальними зобов’язаннями в контексті реєстраційного посвідчення, що видається за умови виконання певних зобов’язань, або реєстраційного посвідчення, що видається за виняткових обставин (дослідження категорії 2 у плані з фармаконагляду). Якщо таким зобов’язанням є проведення неінтервенційного післяреєстраційного дослідження з безпеки, воно буде контролюватися, як описано у статтях 107(m)–107(q) Директиви 2001/83/ЄС [1] та положеннях Порядку [2]N, та матиме формат і зміст, що визначені в додатку III ІП 520/2012 [6], додатку 15 до Порядку [2]N (див. модуль VIII ННПФ).
Інші дослідження можуть вимагатися у ПУР для дослідження проблем з безпеки або для оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків. Такі дослідження, що включені до плану з фармаконагляду, також мають юридичну силу (дослідження категорії 3 у плані фармаконагляду). Зведена таблиця плану з фармаконагляду повинна бути складена таким чином, щоб для всіх зацікавлених сторін було зрозуміло, до якої категорії відноситься захід у плані з фармаконагляду (див. Таблицю V.3.).
Таблиця V.3. Атрибути додаткових заходів з фармаконагляду
Тип заходу |
У додатку II торгової ліцензії (тільки для лікарських засобів, схвалених за централізованою процедурою) |
Категорія дослідження (план з фармаконагляду) |
Статус |
Контролюється
|
|
||
|
|
Ст. 107 m | Ст. 107 n-q | ||||
Післяреєстраційне дослідження з безпеки, що є умовою |
Інтервенційне* |
Так, у додатку IID |
1 |
Обов’язкове із застосуванням санкцій |
Ні |
Ні |
|
Неінтервенційне |
Так, у додатку IID |
Так |
Так |
|
|||
Спеціальне зобов’язання |
Інтервенційне* |
Так, у додатку IIЕ |
2 |
Обов’язкове із застосуванням санкцій |
Ні |
Ні |
|
Неінтервенційне |
Так, у додатку IIЕ |
Так |
Так |
|
|||
Вимагається |
Інтервенційне* |
Ні |
3 |
Законодавчо зумовлене |
Ні |
Ні |
|
Неінтервенційне |
Ні |
Так |
Так |
|
*Клінічні інтервенційні дослідження, що проводяться відповідно до нормативно-правових вимог Директиви 2001/20/ЄC [15], положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16]. Доклінічні інтервенційні дослідження є предметом правових та етичних норм, що стосуються захисту лабораторних тварин та належної лабораторної практики.
Дослідження, що вимагаються законодавством країн, що не знаходяться на території ЄС, не слід включати до ПУР, якщо вони не є умовою видачі реєстраційного посвідчення, або як спеціальне зобов’язання, або не вимагаються EMA або національним уповноваженим органом, або МОЗ, або ЦентромN. Дослідження, що не вимагаються EMA або національним уповноваженим органом, не слід включати до плану з фармаконагляду в ПУР. Це не завдає шкоди в аспекті проблем з безпеки, що виявлені під час будь-яких таких досліджень, про які слід звітувати відповідно до застосовного законодавства.
Для генеричних лікарських засобів план з фармаконагляду відображатиме незадоволені потреби в дослідженнях з фармаконагляду на момент їх реєстрації. У деяких випадках проведення поточних або запланованих післяреєстраційних досліджень з безпеки для оригінального лікарського засобу також буде вимагатися для генеричних лікарських засобів (наприклад повинні існувати реєстри для включення більшості/усіх пацієнтів, яких лікують лікарським засобом, чи то генеричним, чи то оригінальним. Якщо необхідно, заявникам (власникам реєстраційних посвідчень) рекомендовано проведення спільного післяреєстраційного дослідження з безпеки, наприклад, у випадку ведення спільних реєстрів, або коли в результаті розгляду проблеми рекомендовано проведення післяреєстраційного дослідження з безпеки для всіх зареєстрованих лікарських засобів, що містять певну діючу речовину, при певному показанні.
Ця частина ПУР повинна включати перелік післяреєстраційних досліджень ефективності, що є умовою видачі реєстраційного посвідчення або, коли вони є спеціальними зобов’язаннями при видачі реєстраційного посвідчення, що видається за умови виконання певних зобов’язань, або за умови його видачі за виняткових обставин. Якщо жодні такі дослідження не вимагаються, частину IV ПУР можна не заповнювати.
У частині V ПУР слід надати докладну інформацію про заходи з мінімізації ризику, що вживатимуться для зниження ризиків, що пов’язані з відповідними проблемами з безпеки.
Для окремих лікарських засобів, що містять одну й ту ж саму діючу речовину, що мають значні відмінності у показаннях або цільових популяцій, може бути прийнятним мати план з мінімізації ризиків, специфічний для кожного лікарського засобу, тобто лікарські засоби з різними показаннями для застосування мають різні проблеми з безпеки, що пов’язані з цим; лікарські засоби, ризики яких відрізняються відносно цільової популяції; лікарські засоби з різною категорією відпуску пацієнтам можуть мати окремі плани з мінімізації ризиків.
Потребу у продовженні заходів з мінімізації ризиків слід переглядати на регулярній основі, а також оцінювати ефективність заходів з мінімізації ризиків (див. V.B.8 ННПФ). Настанова із заходів мінімізації ризиків та оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків надається у модулі XVI ННПФ та у Додатку I — Навчальні матеріали модулю XVI ННПФ.
Рутинні заходи з мінімізації ризиків
Рутинними заходами з мінімізації ризиків є заходи, що застосовуються до кожного лікарського засобу. Вони стосуються:
Навіть саме формулювання може відігравати важливу роль у мінімізації ризику лікарського засобу.
Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобуN та листок-вкладка
Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосування лікарського засобуN та листок-вкладка — важливі інструменти з мінімізації ризику, оскільки вони являють собою контрольований і стандартизований формат для інформування про лікарський засіб працівників з медичною та фармацевтичною освітою і пацієнтів. Настанова щодо короткої характеристики лікарського засобу містить інструкції щодо представлення даної інформації.
Коротка характеристика лікарського засобу/інструкція для медичного застосуванняN та листок-вкладка надають рекомендації щодо рутинних заходів з мінімізації ризиків; однак існують два типи повідомлень, що застосовуються у цих документах:
Розмір пакування (Pack size)
Оскільки кожний розмір пакування окремо затверджується для лікарського засобу, планування кількості «одиниць дозування»/готових лікарських засобівN у кожній упаковці і діапазон її наявних розмірів можна вважати однією з форм рутинних заходів з управління ризиками. Теоретично, контроль кількості «одиниць дозування»/готових лікарських засобівN в упаковці означає, що пацієнтам буде необхідно звертатися до працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою через певні проміжки часу, і це збільшить імовірність моніторингу і зменшить проміжок часу, коли пацієнт знаходиться не під наглядом. У крайніх випадках, можна обмежити доступність лікарського засобу тільки одним розміром упаковки і таким чином спробувати пов’язати призначення лікарського засобу з необхідністю проведення медичного огляду.
Невеликий розмір упаковки також може бути корисним, особливо, коли передозування або недотримання схеми прийому вважаються значними ризиками.
Умови відпуску
Контроль умов, за яких можна отримати доступ до лікарського засобу, може знизити ризики, пов’язані з його застосуванням або зловживанням.
Реєстраційне посвідчення повинно містити інформацію про будь-які умови чи обмеження на постачання чи застосування лікарського засобу, в тому числі, за яких лікарський засіб може бути доступний пацієнтам. Такі умови, зазвичай, називають умовами відпуску, «правовим статусом» лікарського засобу. Як правило, ці умови включають інформацію про те, чи вимагає відпуск лікарського засобу наявності рецепта, заповненого лікарем (ст. 71 (1) Директиви 2001/83/ЄС) [1] та наказу Міністерства охорони здоров’я України від 19 липня 2005 р. № 360 «Про затвердження Правил виписування рецептів на лікарські засоби і вироби СТ-Н МОЗУ 42-8.7:2018 144 медичного призначення, Порядку відпуску лікарських засобів і виробів медичного призначення з аптек та їх структурних підрозділів, Інструкції про порядок зберігання, обліку та знищення рецептурних бланків», зареєстрованого в Міністерстві юстиції України 20 липня 2005 р. за № 782/11062N [49]).
Вони можуть також обмежувати місця, де лікарський засіб може застосовуватися (наприклад тільки в умовах стаціонару) або коло осіб, які можуть призначати лікарський засіб (наприклад тільки спеціаліст).
До лікарських засобів, що відпускаються лише за рецептом, можуть пред’являтися додаткові умови шляхом їх класифікації на ті, що доступні лише або за обмеженим медичним рецептом, або за спеціальним медичним рецептом.
За обмеженим рецептом (Restricted medical prescription)
Може використовуватися для контролю за тим, хто може ініціювати лікування, призначати лікарський засіб, і заклад, у якому лікарський засіб може призначатися або застосовуватися. Відповідно до законодавства ЄС для вирішення питання, чи вимагає відпуск лікарського засобу наявності обмеженого рецепта, слід враховувати такі фактори (ст. 71(3) Директиви 2001/83/ЄС) [1]):
За спеціальним рецептом (Special medical prescription)
При віднесенні лікарського засобу до категорії «за спеціальним рецептом», слід враховувати такі фактори (ст. 71(2) Директиви 2001/83/ЄС) [1]:
Розподіл за категоріями на рівні країн — членів ЄС
Існує можливість реалізації додаткових підкатегорій на рівні держави — члена ЄС, яка дозволить державам — членам ЄС адаптувати загальні класифікації, описані вище, до своєї національної ситуації. Визначення і, отже, реалізація варіюється в тих державах-членах, де існують підкатегорії.
В Україні лікарські засоби поділяються на дві категорії:
Лікарські засоби, які відпускаються за рецептом, можуть бути поділені на окремі групи згідно з такою класифікацією:
Додаткові заходи з мінімізації ризиків
Додаткові заходи з мінімізації ризиків слід пропонувати тільки якщо вони необхідні для безпечного та ефективного застосування лікарського засобу. Якщо пропонується додатковий захід з мінімізації ризиків, необхідно надати його детальний опис та обґрунтування доцільності. Необхідність у продовженні такого заходу слід регулярно переглядати.
За необхідності ключову інформацію про додаткові заходи з мінімізації ризиків слід надавати в додатку 6 ПУР — Докладна інформація про запропоновані додаткові заходи з мінімізації ризиків.
Для лікарських засобів, що зареєстровані не за централізованою процедурою, у ситуаціях, коли потреба в додаткових заходах з мінімізації ризиків може варіюватися між державами ЄС, ПУР може відображати, що необхідність (та зміст) додаткової мінімізації ризику може узгоджуватися на національному рівні. В Україні для лікарських засобів необхідність додаткових заходів з мінімізації ризиків може узгоджуватися з уповноваженим органомN.
Подальша настанова із додаткових заходів з мінімізації ризиків надається в модулі XVI ННПФ.
Оцінка ефективності заходів з мінімізації ризиків
Коли ПУР оновлюється, план з мінімізації ризиків має включати опис впливу додаткових заходів з мінімізації ризиків. Якщо доцільно, таку інформацію можна представляти за регіонами ЄС/УкраїниN.
Слід включити опис результатів будь-якої оцінки заходів з мінімізації ризиків, за наявності. Якщо певна стратегія мінімізації ризику виявилася неефективною або такою, що викликає надмірне або неналежне навантаження на пацієнтів або систему охорони здоров’я, тоді слід приділити увагу альтернативним заходам. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен прокоментувати у ПУР, чи потрібні для кожної проблеми безпеки додаткові або інші заходи з мінімізації ризиків; чи, на його думку, можна не вживати додаткових заходів з мінімізації ризиків (наприклад, коли заходи з мінімізації ризиків стали частиною стандартної клінічної практики).
Якщо дослідження для оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків вимагається або призначається уповноваженим органом, дослідження слід включити до плану з фармаконагляду частини III ПУР.
Настанову з моніторингу ефективності заходів з мінімізації ризиків включено до модулю XVI ННПФ.
У розділі ПУР стосовно плану з мінімізації ризику для кожної проблеми безпеки у специфікації з безпеки слід надати таку інформацію:
У цьому розділі ПУР необхідно надати таблицю, в якій перераховуються рутинні й додаткові заходи з мінімізації ризиків, що розподілені за проблемами з безпеки (наприклад, номер розділу в короткій характеристиці/інструкції для медичного застосуванняN лікарського засобу, де зазначена інформація про ризик, перелік навчальних матеріалів). Слід включити додаткове резюме дій, що пов’язані з фармаконаглядом, що описано в Настанові ЕМА з формату плану управління ризиком у ЄС12.
Резюме ПУР для кожного зареєстрованого лікарського засобу повинно оприлюднюватися та містити ключові елементи ПУР (ст. 26(1)(с) Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], ст. 106(с) Директиви 2001/83/ЄС [1], ст. 31(1) ІП 520/2012 [6], положення Порядку [2]N).
Частину VI ПУР повинні надавати заявники (власники реєстраційних посвідчень) на лікарські засоби, які мають ПУР, незалежно від того, чи вони зареєстровані за централізованою або національною процедурою в ЄС та в УкраїніN. На підставі інформації, що міститься в частині VI ПУР, для лікарських засобів, що зареєстровані за централізованою процедурою, EMA повинно опублікувати резюме ПУР на сайті ЕМА на момент прийняття рішення Європейською Комісією разом з іншими документами Європейського публічного оціночного звіту на цей лікарський засіб. Для лікарських засобів, що зареєстровані за національною процедурою, резюме ПУР слід оприлюднювати на сайті національних уповноважених органів.
Для лікарських засобів, зареєстрованих в Україні, резюме ПУР розміщується на сайті Центру (положення Порядку [2]N).
Резюме ПУР слід оновлювати, коли важливі зміни вносяться до повного ПУР. Зміни слід вважати важливими, якщо вони стосуються наступного:
Аудиторія, якій адресується резюме ПУР, дуже широка. Для забезпечення можливості задоволення за допомогою резюме різних потреб його слід писати та представляти у чіткій формі, застосовуючи підхід «проста мова»13. Однак це не означає, що слід уникати технічних термінів. У документі слід чітко роз’яснювати його мету та зв’язок з іншою інформацією, зокрема, інформацією про лікарський засіб (тобто, короткою характеристикою лікарського засобу/інструкцією для медичного застосуванняN, листком-вкладкою та маркуванням).
Резюме частини VI ПУР має узгоджуватися з інформацією, що представлена в модулях CVII, CVIII частини II та частинах III, IV та V ПУР. Воно має містити таку інформацію:
ПУР повинен включати додатки, що перераховані нижче (за доцільності). Якщо ПУР охоплює більш ніж один лікарський засіб, зазвичай, очікується, що додатки будуть доречні для усіх лікарських засобів. Певні аспекти, що не застосовні до всіх лікарських засобів у ПУР, слід відмітити (наприклад, форма відстеження в додатку 4 може стосуватися тільки лікарських засобів, що містять діючу речовину, що мають причинно-наслідковий зв’язок з явищем).
Додаток 1 ПУР є структурованим представленням в електронному вигляді ПУР. Його подання у форматі eCTD не вимагається, файл в електронному вигляді слід надавати відповідно до V.C.2. та застосовної настанови14, положень Порядку [2], додатку 14 до Порядку [2], положень Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7]N. Цей додаток можна залишати пустим у ПУР, якщо застосовно.
До цього додатку слід включити таблицю, що містить інформацію про дослідження, які включені до плану з фармаконагляду (поточну або попередні версії ПУР; дослідження категорії 1, 2, 3), а саме:
До додатку 3 не слід включати протоколи досліджень, що не призначаються та не вимагаються уповноваженим органом (тобто, ті, що не включені до плану з фармаконагляду). У цей додаток можна включати електронні лінки або посилання на інші модулі досьє у форматі еCTD, до яких включені протоколи, замість повних документів протоколів.
Якщо уповноважений орган вимагає надати протоколи для оцінки, а заявник (власник реєстраційного посвідчення) вибирає подання протоколу дослідження для оцінки в межах тієї самої процедури, що й для подання ПУР, то цей протокол слід включити до частини А; в іншому випадку протокол можна оцінювати в межах окремої процедури, та після того, як він буде погоджений, включити до частини С (В) додатку 3 ПУР. Регуляторну процедуру для подання протоколу слід узгодити з уповноваженим органом.
Якщо уповноважений орган вимагає надати зміни до протоколів для оцінки, а заявник (власник реєстраційного посвідчення) вибирає подання зміни до протоколу дослідження для оцінки в межах тієї самої процедури, що й для подання ПУР, до частини В (Б) слід включити оновлений протокол; в іншому випадку зміну до протоколу можна оцінювати в межах окремої процедури, та після того, як вона буде погоджена, включити до частини С (В) додатку 3 ПУР. Регуляторну процедуру для подання протоколу слід узгодити з уповноваженим органом.
Після схвалення протоколи з частин А або В(Б) слід перенести до частини С(В), разом з наступною обґрунтованою оновленою версією ПУР.
Раніше погоджені протоколи для досліджень, що тривають, та заключні протоколи, що не оцінювалися уповноваженим органом, слід включити до цієї частини С (В) додатку 3 ПУР, а саме:
Протоколи завершених досліджень слід видалити з цього додатку, як тільки заключні звіти дослідження будуть подані до уповноваженого органу для оцінки.
Цей додаток повинен включати всі форми відстеження, що використовуються заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) для збору додаткових даних щодо спеціальних питань з безпеки. Використання форм відстеження, що включені у цей додаток, слід детально описати в плані з фармаконагляду в ПУР як рутинну діяльність з фармаконагляду.
Форми, що повинні включатися у цей додаток, інколи відомі як «анкета відстеження явища», «засіб збору/запису даних щодо побічного явища» або «форма відстеження побічної реакції».
Цей додаток повинен включати посилання на інші частини досьє у форматі еСТD, що вже містять протоколи встановленого дослідження з ефективності, для досліджень, включених у частину ІV ПУР.
Якщо застосовно, цей додаток повинен включати проєкт (та затверджений варіант) запропонованих ключових повідомлень додаткових заходів з мінімізації ризиків.
Для уникнення дублювання матеріалів, що представлені як посилання, цей додаток повинен включати посилання на досьє у форматі еСТD на інші документи, що включені в інші модулі досьє.
Перелік усіх значних змін до ПУР у хронологічному порядку повинен надаватися у цьому додатку. Він повинен включати короткий опис змін та дату і номер версії ПУР, коли:
У післяреєстраційний період основними документами з фармаконагляду для контролю безпеки є ПУР та РОЗБ. Хоча зазначені документи певною мірою перекривають один одного, їх основні цілі різні, а ситуації, коли вимагається їх надання, не завжди однакові. Так, основною метою створення РОЗБ є ретроспективна, комплексна оцінка співвідношення користь/ризик у післяреєстраційний період, а основною метою ПУР є проспективне дореєстраційне та післяреєстраційне управління ризиками та планування активностей з фармаконагляду та мінімізації ризиків. Це два взаємодоповнюючі документи.
У разі якщо РОЗБ і ПУР повинні надаватися одночасно, ПУР повинен відображати висновки РОЗБ. Наприклад, якщо новий сигнал оцінюється в РОЗБ як важливий ідентифікований або важливий потенційний ризик, то він має включатися до ПУР, а оновлена версія ПУР повинна подаватися разом з РОЗБ. План з фармаконагляду і план з мінімізації ризиків повинні оновлюватися для того, щоб відображати точку зору заявника (власника реєстраційного посвідчення) щодо подальшого вивчення проблем з безпеки і мінімізації ризиків.
Таблиця V.4. РОЗБ та ПУР містять подібну інформацію (проте вона може бути не в однаковому форматі та може бути невзаємозамінною)
Розділ ПУР |
Розділ РОЗБ |
Частина II, модуль СІІІ — «Експозиція пацієнтів, залучених до клінічних випробувань» |
Підрозділ 5.1 — «Кумулятивна експозиція учасників клінічних випробувань» |
Частина II, модуль СV — «Післяреєстраційний досвід» |
Підрозділ 5.2 — «Кумулятивна та інтервальна експозиція пацієнтів у післяреєстраційний період» |
Частина II, модуль СVII — «Ідентифіковані та потенційні ризики» та частина ІІ, модуль СVІІІ — «Резюме проблем з безпеки» |
Підрозділ 16.1 — «Резюме проблем з безпеки», та 16.4 «Характеристика ризиків» |
Частина V — «Заходи з мінімізації ризиків», розділ «Ефективність заходів з мінімізації ризиків» |
Підрозділ 16.5 — «Ефективність заходів з мінімізації ризиків (якщо застосовувалися)» |
Хоча у підготовці ПУР можуть брати участь багато експертів, остаточна відповідальність за його якість, точність та наукову цілісність лежить на заявникові (власникові реєстраційного посвідчення). Таким чином, УОВФ в ЄС, УкраїніN, КОВФ в УкраїніN повинна усвідомлювати і мати достатні повноваження для контролю його змісту. УОВФ/КОВФ в Україні мають обов’язки (але не виключно) щодо складання (для КОВФ — у разі необхідності) та/або надання планів управління ризиками (положення Порядку [2])N. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) несе відповідальність за оновлення ПУР у випадку появи нової інформації, та повинен застосовувати принципи якості, викладені в модулі I ННПФ. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен зберігати записи, коли ПУР надавався уповноваженим органам, а також коли вносилися значні зміни у версіях ПУР. Ці записи, ПУР, а також будь-які документи, що стосуються інформації, представленої у ПУР, можуть бути предметом аудиту, інспекцій, аудитів системи фармаконагляду уповноваженою установоюN з боку інспекторів/аудиторівN з фармаконагляду.
При реєстрації лікарських засобів заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен надати ПУР, що описує систему управління ризиками разом з резюме такої (ст. 8(3) (іаа) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення ПорядкуN [2]).
У післяреєстраційний період може виникнути необхідність подати оновлений ПУР та новий ПУР у будь-який час:
Необхідність у ПУР або в оновленні ПУР слід обговорити з EMA або уповноваженим органом в країні ЄС, в УкраїніN завчасно до подання заяви на значну зміну до існуючого реєстраційного посвідчення.
При реєстрації лікарських засобів за повним досьє ПУР повинен мати всі частини (див. V.В.4.ННПФ). При реєстрації лікарських засобів за іншими типами заяв до ПУР висуваються певні вимоги, що відповідають концепції пропорційності до важливих ідентифікованих та потенційних ризиків лікарського засобу і необхідності в післяреєстраційних даних з безпеки (ст. 8(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення ПорядкуN [2]); тому певні частини або модулі можуть бути пропущені, представлені у певному форматі або бути незаповненими, якщо це застосовано.
Таблиця V.5. Резюме вимог до ПУР для заяв на реєстрацію (для повного опису див. текст нижче)
Препарат |
Частина І |
Частина ІІ |
Частина ІІІ |
Частина IV |
Частина V |
Частина VI |
|||||||
|
|
СI |
СII |
СIII |
СIV |
СV |
СVI |
СVII | СVIII | ||||
0. Заява на РП за повним досьє |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
1. Генеричний лікарський засіб |
√ |
╪ |
√ |
√ |
* |
∫ |
√ |
||||||
2. Інформована згода1 |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
3. Гібридний лікарський засіб |
√ |
+ |
+ |
+ |
√ |
√ |
√ |
∫ |
√ |
||||
4.а. Фіксована комбінація — нова діюча речовина |
√ |
⊥ |
⊥ |
⊥ |
⊥ |
⊥ |
⊥ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
4.б. Фіксована комбінація — не нова діюча речовина |
√ |
+ |
+ |
╪ |
√ |
√ |
* |
∫ |
√ |
||||
5. «Добре вивчене медичне застосування» |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
||||||
6. Біоподібний лікарський засіб |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ |
√ = вимагається;
╪ = вимагається лише якщо «оригінальний» лікарський засіб не має ПУР та профіль безпеки його діючої речовини не публікувався на сайті CMDh;
* = вимагається лише якщо післяреєстраційні дослідження з ефективності (PAES) були обов’язковими для «оригінального» препарату;
∫ = приведення у відповідність інформації з безпеки в інформації щодо лікарського засобу є достатнім;
+ = вимагається згідно з принципом пропорційності ризику, що передбачає наявність нових даних або відмінності у порівнянні з «оригінальним» лікарським засобом;
⊥ = увага зосереджена на новій діючій речовині/АФІN.
Для лікарських засобів, що реєструються відповідно до ст. 10(1) Директиви 2001/83/ЄС [1], до Порядку проведення експертизи [7]N, вимоги до ПУР є такими:
1. Оригінальний лікарський засіб має ПУР, тоді модулі ПУР СI-СVII можуть не надаватися. Модуль СVIIІ повинен включати резюме питань з безпеки, як у оригінального лікарського засобу. Якщо заявник вважає, що наявний доказ обґрунтовує видалення або зміну питання з безпеки, тоді ці дані слід представити в модулі СVII, де розглянути питання з безпеки з детальною аргументацією. Аналогічно, якщо заявник визначив/виявив нове питання з безпеки, що є специфічним для генерика (наприклад, ризики пов’язані з новою допоміжною речовиною або нове питання з безпеки виникає з будь-яких отриманих клінічних даних), це слід детально обговорити як нове питання з безпеки в модулі СVII.
2. Оригінальний лікарський засіб не має ПУР, але питання з безпеки його діючої речовини опубліковані на вебсайті CMDh. У цьому разі ПУР повинен містити модулі CVII та CVIII. Якщо більш ніж одне питання з безпеки, опубліковане на вебсайті CMDh, стосовно однієї й тієї ж діючої речовини, заявник повинен обґрунтувати вибір запропонованих питань з безпеки в модулі СVIII.
3. Оригінальний лікарський засіб не має ПУР та питання безпеки його діючої речовини не опубліковані на вебсайті CMDh. У цьому разі модулі СVII та СVIII повинні включатися в ПУР. У модулі СVII слід критично проаналізувати наявну відповідну інформацію (наприклад, власні доклінічні та клінічні дані, наукову літературу, інформацію про лікарський засіб оригінального лікарського засобу) та запропонувати перелік важливих ідентифікованих та потенційних ризиків, а також відсутньої інформації, що повинні бути відображені в модулі СVIII.
Заявникам генеричних лікарських засобів доцільно брати участь у запланованих або поточних дослідженнях, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) оригінального лікарського засобу, якщо важливо, щоб усі наявні (майбутні) дані були отримані в результаті одного дослідження. Наприклад, дані пацієнтів, які застосовують новий лікарський засіб, є важливими для подальшої характеристики профілю безпеки його речовини. Однак залучення пацієнтів в окремі дослідження з тими самими або подібними цілями створює непотрібне навантаження на пацієнтів, лікарів або дослідників (наприклад, реєстри вагітності, реєстри хвороб, будь-які післяреєстраційні дослідження з безпеки, що оцінюють довготривале застосування).
Уповноважений орган може також розглянути доцільність проведення досліджень, що повинні проводитися для генериків (наприклад, у контексті процедури, коли включаються генерики, або в результаті процедури, що визначає дослідження для оригінального лікарського засобу).
Якщо для оригінального лікарського засобу не вимагається додаткових заходів з мінімізації ризиків, для генерика вимагається повна частина V.
Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10с Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7] за інформованою згодою ПУР повинен бути таким, як ПУР референтного лікарського засобу. ПУР буде вимагатися, навіть якщо референтний лікарський засіб не має ПУР. Заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) зареєстрованого лікарського засобу слід мати лише один ПУР для своїх лікарських засобів з однаковою діючою речовиною.
Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10(3) Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]N як «гібридний лікарський засіб», елементи ПУР є такими, як для генеричного лікарського засобу. Проте у разі змін діючої(их) речовини (речовин), терапевтичних показань, сили дії, лікарської форми або шляху введення, заявник повинен розглянути в модулі СVІІ ПУР, чи ці зміни додадуть чи виключать питання з безпеки. Дані дореєстраційних клінічних досліджень повинні розглядатися в ПУР (наприклад, ПУР, частина ІІ, модулі СІ, СІІІ). Частини ПУР повинні узгоджуватися, наприклад, частини V та VІ.
Для лікарських засобів, що реєструються за заявою на фіксовану комбінацію, можливі два варіанти:
4. Якщо комбінація містить нову діючу речовину, то повинен подаватися повний ПУР у форматі, як для заяви на реєстрацію за повним досьє. У модулях СІ–СVІ ПУР повинна бути представлена інформація про нову діючу речовину.
5. Якщо комбінація не містить нової діючої речовини, то ПУР повинен мати формат, як для генерика. Для встановлення елементів частини ІІ ПУР «оригінальний препарат» слід розглядати як «будь-який/всі зареєстровані лікарські засоби, що містять такі самі діючі речовини, які включені в новий лікарський засіб».
Додатково отримані нові дані для фіксованої комбінації повинні бути представлені в модулях СІІ та СІІІ.
Для лікарських засобів, що реєструються за ст. 10а Директиви 2001/83/ЄС [1], відповідно до положень Порядку проведення експертизи [7]N як «добре вивчене медичне застосування», ПУР матиме такі особливості:
Вимоги до ПУР біоподібних лікарських засобів описані в ННПФ р.ІІ.
При реєстрації гомеопатичних та рослинних препаратів, що не підпадають під спрощену реєстрацію, відбувається стандартна процедура видачі реєстраційного посвідчення, тому елементи ПУР є такими ж, як визначено типом заяви на реєстраційне посвідчення.
Елементи є такими ж, що і у ПУР для генеричного лікарського засобу, коли оригінальний лікарський засіб не має ПУР (див. V.C.1.1.1.).
Можливі два варіанти:
1. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може подавати ПУР з модулем СVІІ ПУР, що зосереджений на питанні(ях) безпеки, яке (які) розглядається в процедурі. Інші питання з безпеки повинні включатися при необхідності.
2. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) може подавати ПУР, де відображено загальновизначені питання з безпеки.
Уповноважений орган вирішує, який з них є найбільш відповідним за даних обставин.
У цьому разі ПУР має елементи, що визначені типом заяви при реєстрації лікарського засобу (тобто, заява на реєстрацію за повним досьє, генеричні лікарські засоби, заяви «інформованої згоди» тощо, див V.С.1.1. ННПФ).
Для реєстрації лікарського засобу за централізованою процедурою ПУР повинен подаватися у вигляді PDF-файлів, у форматі eCTD в електронному вигляді,в Україні у складі I модуля реєстраційного досьє (положення Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів [7] у форматі відповідно до вимог Порядку [2])N. Після рішення Комісії, якщо процедура включає подання ПУР, заявник повинен у вказаний строк подати додаток I до ПУР у форматі XML. Додаток I до ПУР містить у структурованому електронному форматі ключову інформацію стосовно ПУР, що, після валідації в EMA завантажується в базу даних EMA, яка є доступною та дозволяє проводити пошук EMA та уповноваженим органам в країнах ЄС. Підходи до реєстрації лікарських засобів у країнах ЄС за національною процедурою відрізняються, тому їх слід дотримуватися.
Детальна інформація щодо нових вимог до подання та електронного формату ПУР буде надаватися на вебсайтах EMA та країн ЄС, та в майбутньому можуть замінитися вимоги, що представлені в параграфі вище.
Початковий ПУР повинен подаватися у складі реєстраційних матеріалів на реєстрацію, а для тих лікарських засобів, що не мають ПУР, — шляхом відповідної післяреєстраційної процедури.
Оновлений ПУР, як очікується, повинен подаватися в будь-який час, коли внесена зміна у перелік питань з безпеки, або коли виникає потреба у новій або значній зміні в існуючі додаткові заходи з фармаконагляду, або додаткові заходи з мінімізації ризиків. Значні зміни в існуючих додаткових заходах з фармаконагляду та заходах з мінімізації ризиків можуть включати видалення такої діяльності з ПУР. Наприклад, зміна в цілях дослідження, популяції або даті кінцевих результатів, або додавання нових питань з безпеки в ключові повідомлення навчальних матеріалів, як очікується, будуть відображатися в оновленому ПУР під час процедури, що ініціює ці зміни.
Оновлення ПУР буває потрібним, якщо дані, що подані під час процедури, призводять або, як очікується, призведуть до змін у стандартній діяльності з фармаконагляду, що виходить за межі повідомлень про побічні реакції та діяльності з виявлення сигналу, або у стандартній діяльності з мінімізації ризиків, та потребуватимуть спеціальних клінічних заходів для реагування на ризик. Прикладом, коли зміни рутинних заходів з фармаконагляду, є підставою зміни ПУР, можуть бути значні зміни планів щорічного покращення нагляду за безпекою. Прикладом, коли зміни рутинних заходів з мінімізації ризиків, є підставою для зміни ПУР, може бути ситуація, коли контроль функції нирок додається як рекомендація в «Спеціальних попередженнях та застереженнях до застосування» розділу 4.4 короткої характеристики/розділу «Особливості застосування» інструкції для медичного застосування лікарського засобуN. При такому оновленні ПУР слід розглянути необхідність оновлення планів оцінки ефективності заходів з мінімізації ризиків.
Якщо питання з безпеки, що виникає, все ще розглядається (як вказано в модулі VІ ННПФ), зокрема, в контексті сигналу або потенційного ризику, який може бути важливим ідентифікованим ризиком, може вимагатися оновлення ПУР. У разі, коли питання з безпеки, що виникає, підтверджене, важливий ідентифікований або потенційний ризик необхідно внести до переліку питань з безпеки в ПУР.
Якщо не вимагається інакше, режим відслідковування змін ПУР слід включити при кожному оновленні ПУР для демонстрації внесених змін в останню оновлену версію у порівнянні з «поточною» схваленою версією ПУР.
Лікарський засіб може мати лише одну «поточну» схвалену версію ПУР. Якщо під час процедури подається декілька оновлень до ПУР, версія, що вважається «поточною» затвердженоюN для майбутніх оновлень та режиму відслідковування змін ПУР, повинна бути та, що подається з послідовністю закриття (closing sequence) процедури.
Якщо подається оновлений ПУР під час процедури, ПУР вважається схваленим/затвердженимN наприкінці процедури, коли всі зміни вважаються прийнятними.
У післяреєстраційний період подання нового або оновленого ПУР за межами іншої регуляторної процедури є зміною відповідно до «Настанов про зміни15», Порядку проведення експертизи [7]N. Для отримання детальних настанов щодо відповідних категорій змін та їх класифікації слід дивитися Практичні питання та відповіді ЕМА у підтримку імплементації Настанов щодо змін у централізованій процедурі16, в Україні — Порядок проведення експертизи [7]N.
Управління ПУР з паралельними процедурами
Якщо для лікарського засобу проводиться більш ніж одна супутня поточна процедура, що вимагає подання ПУР, в ідеалі повинен подаватися комбінований ПУР з відповідним відокремленням даних у модулі СІІІ ПУР. Найкращий регуляторний шлях для оновлення ПУР у випадку множинних процедур, що потенційно впливають на зміст ПУР, полягає в обговоренні підходів до оновлення ПУР з уповноваженим органом до його подання.
Оновлення ПУР з регулярно оновлюваним звітом з безпеки
Якщо при підготовці РОЗБ виникає необхідність внесення змін до ПУР (внаслідок визначення нових проблем з безпеки чи нових даних), тоді разом з РОЗБ повинна бути надана оновлена версія ПУР. У цьому випадку не потрібно подавати окрему заяву на зміни до ПУР. Якщо строки подання обох цих документів співпадають, а зміни не пов’язані одна з одною, ПУР повинен подаватися у супроводі окремої заяви на зміни.
Проте в контексті єдиної оцінки РОЗБ у ЄС (PSUSA) оновлення до ПУР не можуть бути подані та прийняті разом з РОЗБ лікарських засобів (зареєстрованих за централізованою процедурою та/або на національному рівні). Заявники (власники реєстраційних посвідчень), у разі необхідності, повинні оновити свої ПУР після процедури єдиної оцінки РОЗБ у ЄС. У якості альтернативи власник реєстраційного посвідчення може надати окрему заяву на зміну у зв’язку з оновленням ПУР.
Для лікарських засобів, зареєстрованих за національною процедурою, ПУР необхідно надавати до уповноважених органів в країнах ЄС, в УкраїніN для його оцінки.
У рамках ЄС регуляторний контроль ПУР для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, здійснює PRAC. Для оцінки ПУР PRAC призначає доповідача PRAC, який тісно співпрацює зі (спів-)доповідачем(ами), призначеним СНМР та Комітетом з високотехнологічних лікарських засобів (САТ) (для високотехнологічних лікарських засобів) або з референтною країною ЄС. ЕМА може в кожному конкретному випадку проконсультуватися з працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою та пацієнтами під час оцінки ПУР для отримання їх думки щодо запропонованих заходів з мінімізації ризиків.
Для лікарських засобів, які зареєстровані за національною процедурою, за оцінку ПУР відповідають національні уповноважені органи (в Україні — ЦентрN. Національний уповноважений орган може зобов’язати заявника (власника реєстраційного посвідчення) використовувати систему управління ризиками для кожного лікарського засобу, як вказано в ст. 104(3)(с) Директиви 2001/83/ЄС [1], положеннях ПорядкуN[2], положеннях Порядку проведення експертизи [7]N, якщо існують питання щодо ризиків, які впливають на співвідношення користь/ризик зареєстрованого лікарського засобу. У цьому контексті національний уповноважений орган повинен також зобов’язати власника реєстраційного посвідчення подавати детальний опис системи управління ризиками, яку він планує ввести для даного лікарського засобу (ст. 104а(2) Директиви 2001/83/ЄС [1], положення ПорядкуN [2]).
Для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, лише заходи з мінімізації ризиків, що рекомендовані PRAC та послідовно погоджені СНМР, повинні включатися до плану з мінімізації ризиків, як додаткові заходи з мінімізації ризиків. Ключові елементи додаткових заходів з мінімізації ризиків, що є умовами для отримання реєстраційного посвідчення, детально описані в додатку ІІ рішення Комісії. У виняткових випадках рішенням Комісії, відповідно до ст. 127а Директиви 2001/83/ЄС [1], країни ЄС можуть бути зобов’язані імплементувати на національному рівні певні умови або обмеження відносно безпечного та ефективного застосування лікарського засобу.
Якщо необхідно, уповноважені органи повинні гарантувати, що всі заявники (власники реєстраційних посвідчень) на лікарські засоби, що містять однакові діючі речовини, вносять подібні зміни до заходів з мінімізації ризиків, коли таких змін зазнали заходи щодо референтного лікарського засобу.
ЕМА та країни ЄС повинні публікувати на Європейському вебпорталі лікарських засобів та національних вебпорталах лікарських засобів звіт з оцінки для громадськості (public assessment reports) та резюме планів управління ризиками (ст. 26(1)(с) Регламенту (ЄС) 726/2004 [5], ст. 106 (с) Директиви 2001/83/ЄC [1]). В Україні резюме плану управління ризиками розміщується на сайті ЦентруN (положення ПорядкуN [2]).
Для лікарських засобів, зареєстрованих за централізованою процедурою, EMA буде:
Національні уповноважені органи будуть надавати детальні дані про те, як вони планують імплементувати заходи з прозорості на національному рівні (з посиланням на ст. 106 Директиви 2001/83/ЄC [1]).
Даний модуль стосується законодавчих вимог, викладених у розділі IX Директиви 2001/83/ЄC[1], розділі 3 Регламенту (ЄС) №726/2004 [5] та положеннях ПорядкуN [2], що застосовуються до уповноваженого органу та заявників (власників реєстраційних посвідчень) у процедурах збору, управління даними і звітами про підозрювані побічні реакції (серйозні та несерйозні), пов’язані з прийомом лікарських засобів, зареєстрованих для медичного застосування в ЄС та в УкраїніN. В даному модулі також представлені рекомендації щодо звітування про нові проблеми з безпеки або про підозрювані побічні реакції в особливих ситуаціях. У даному модулі застосовуються і вимоги, передбачені у розділах IV, V і IX Імплементаційної постанови Комісії (ЄС) № 520/2012 (далі — ІП 520/2012 [6], положеннях ПорядкуN [2]).
Настанова, описана в даному модулі, не стосується збору, управління даними та повідомлень про події чи схеми застосування лікарських засобів, внаслідок яких не виникали підозрювані побічні реакції (наприклад, безсимптомне передозування, зловживання, застосування не за показаннями, неправильне застосування чи медична помилка) або що не вимагають надання у вигляді повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (individual case safety report) чи про нові проблеми з безпеки (emerging safety issues). Однак може бути необхідним надання такої інформації в РОЗБ для інтерпретації даних з безпеки або для оцінки співвідношення користь/ризик лікарських засобів. У такому випадку слід користуватися настановою, представленою в модулі VII ННПФ.
У розділі В цього модуля надається інформація для уповноважених органів та заявників (власників реєстраційних посвідчень) та інших зацікавлених державних та недержавних структур та осібN про загальні принципи збору, реєстрації та надання повідомлень про підозрювані побічні реакції, пов’язані з лікарським засобом для застосування у людини, що застосовуються. Вимоги ЄС та УкраїниN представлені у VI.C ННПФ.
Уповноважений орган та заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні вживати належних заходів для збору та обробки всіх повідомлень про виникнення підозрюваних побічних реакцій, що надходять з різних джерел.
З цією метою повинна бути створена система фармаконагляду, що дозволить отримувати відповідну інформацію для наукової оцінки таких повідомлень.
Система повинна бути створена таким чином, щоб гарантувати, що інформація у зібраних повідомленнях є достовірною, розбірливо написаною, точною, послідовною, її можливо перевірити і вона є максимально повною для її клінічної оцінки.
Усі повідомлення, що містять дані з фармаконагляду, повинні реєструватися і архівуватися відповідно до діючих вимог щодо захисту інформації (див. VI.C.6.2.2.8 щодо рекомендацій ЄС та УкраїниN).
Система повинна бути структурована таким чином, щоб існувала можливість проведення процесу перевірки повідомлень про підозрювані побічні реакції (див. VI.B.2) у належний термін, а також обмінюватися ними між уповноваженим органом та заявниками (власниками реєстраційних посвідчень) у рамках передбаченого законодавством терміну звітування (див. VI.B.7.1).
Відповідно до Настанови ICH-E2D [25] у післяреєстраційний період розрізняють два види повідомлень з безпеки: повідомлення, що надходять без запиту (unsolicited reports), а також повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних (solicited reports).
Спонтанне повідомлення — це повідомлення, надане за власною ініціативою працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою або споживачем до уповноваженого органу, заявника (власника реєстраційних посвідчень) власника реєстраційних посвідчень чи іншої організації (наприклад, регіонального відділення з фармаконагляду, токсикологічного центру управління, представників Центру з питань фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницяхN), у якому описується одна або декілька підозрюваних побічних реакцій у пацієнта, який застосовував один чи більше лікарських засобів, і це повідомлення не походить з дослідження або будь-якої іншої організованої системи збору даних, що вимагає надання даних про небажані явища, як це визначено у розділі VI.B.1.2.
Повідомлення, отримані в результаті стимульованого репортування, що відбувається внаслідок «Прямої комунікації з працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою», публікацій у пресі, опитування працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою представниками компанії, комунікації організацій пацієнтів або судових процесів, повинні розглядатися як спонтанні.
Повідомлення про побічні реакції, що надходять від споживачів, слід обробляти як спонтанні повідомлення незалежно від будь-якого подальшого «медичного підтвердження».
Процедури звітування та чинні вимоги щодо строків надання спонтанних повідомлень описані в розділах VI.B.7 і VI.B.8.
Наукова та медична література — важливе джерело інформації для моніторингу профілю безпеки і співвідношення користь/ризик лікарського засобу, особливо у зв’язку з виявленням нових сигналів з безпеки або актуальних питань з безпеки. Тому заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні бути поінформовані про можливі публікації шляхом систематичного перегляду літературних джерел або широко використовуваних довідникових баз даних (наприклад, Medline, Excerpta Medica або Embase) не рідше одного разу на тиждень. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) повинен забезпечити, щоб перегляд літературних джерел включав використання довідкових баз даних, що містять найбільший перелік посилань на статті, що стосуються властивостей його лікарського засобу17. Крім того, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні проводити моніторинг наукових і медичних публікацій у місцевих медичних журналах, та доводити отриману з них інформацію до відома департаменту з безпеки компанії.
Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні переглядати і оцінювати дані про підозрювані побічні реакції, отримані з наукової та медичної літератури, включаючи відповідні опубліковані тези наукових зустрічей та проєкти рукописів, для виявлення та реєстрації повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, що походять зі спонтанних повідомлень або неінтервенційних післяреєстраційних досліджень. Якщо у публікації згадуються декілька лікарських засобів, відповідні заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні розглядати лише ті, що визначені автором публікації як такі, що мають хоча б мінімальний можливий причинно-наслідковий зв’язок з підозрюваною побічною реакцією.
Валідні повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, повинні надаватися відповідно до вимог, зазначених у розділах VI.B.7 та VI.B.8.
Базуючись на характеристиках, наданих у розділі VI.B.2, необхідно створити одне повідомлення для кожного окремого ідентифікованого пацієнта. Потрібно надати всю відповідну медичну інформацію, а першоджерелом таких повідомлень повинен(ні) вважатися автор(и) публікації.
Спеціальні вимоги ЄС та УкраїниN щодо лікарських засобів та наукових і медичних публікацій, що не моніторуються ЕМА, і для яких заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні надавати валідні повідомлення про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, див. детальніше в VI.C.2.2.3.
Якщо заявнику (власнику реєстраційних посвідчень) стає відомо про повідомлення про підозрювані побічні реакції з немедичних джерел, наприклад, з неспеціалізованої преси або інших засобів масової інформації, його слід розглядати як спонтанне повідомлення. Необхідно докласти всіх зусиль для подальшого спостереження даного випадку з метою збору мінімуму інформації, що уможливить валідність повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою. Для таких повідомлень застосовуються такі ж терміни звітування, як і для інших спонтанних повідомлень.
Заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні регулярно проводити моніторинг інтернету чи цифрових засобів комунікації18, що перебувають під їх управлінням або відповідальністю, на предмет існування потенційних повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій. У цьому контексті цифровий засіб комунікації вважається спонсорованим компанією, якщо він є власністю, оплачується, та/або контролюється заявником (власником реєстраційного посвідчення).19 Частота проведення такого моніторингу повинна дозволяти вчасне надання потенційного повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою до уповноваженого органу відповідно до строків надання повідомлень про побічні реакції на основі дати, коли така інформація була розміщена на інтернет-сайті/у цифровому середовищі. Заявники (власники реєстраційних посвідчень) можуть також використовувати свої вебсайти для збору повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій (див. VI.C.2.2.1).
Якщо заявнику (власнику реєстраційного посвідчення) стає відомо про випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, описаний у будь-яких цифрових медіа, що не спонсоруються компанією, його необхідно оцінити для визначення того, чи підпадає він під умови репортування.
Інформація про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що отримана з мережі інтернет або цифрових засобів комунікації, що надаються на добровільній основі, повинна оброблятися як спонтанні повідомлення. Відповідно, строки звітування про такі повідомлення такі ж, як і для спонтанних повідомлень (див. VI.B.7).
У ситуації, коли випадок розвитку підозрюваної побічної реакції був знайдений в інтернеті або за допомогою цифрових медіа, ідентифікувати особу, яка надала цю інформацію, можна тільки тоді, коли можна перевірити її контактні дані (наприклад надана у правильному форматі адреса електронної пошти). Якщо не вказана країна першоджерела, то в її якості слід зазначати країну, де була отримана інформація або де був проведений моніторинг.
Як визначено в Настанові ICH-E2D [25], повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних — це повідомлення, отримані з систем організованого збору даних, що включають клінічні випробування, неінтервенційні дослідження, реєстри, післяреєстраційні програми персоніфікованого застосування, інші програми підтримки пацієнтів і моніторингу захворювань, опитування пацієнтів або медичних працівників чи збір даних з ефективності або комплаєнсу пацієнтів. Повідомлення про випадки виникнення побічних реакцій, отримані з будь-якої з цих систем організованого збору даних, не слід розглядати як спонтанні. Винятком є:
Повідомлення, що походять із джерел з організованою системою збору даних, повинні класифікуватися як повідомлення з досліджень. Їх необхідно оцінювати на наявність причинно-наслідкового зв’язку з тим, щоб розглянути питання, чи належать вони до підозрюваних побічних реакцій і, отже, відповідають критеріям звітності.
Загальні правила надання повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, що походять з організованих систем збору даних, які здійснюються в ЄС відповідно до положень Директиви 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄC) №726/2004 [5] чи Директиви 2001/20/ЄС [15]; в Україні відповідно до положень Порядку [2] та положень Порядку проведення клінічних випробувань [16]N, представлені у розділі VI.C.1.
Тільки валідні повідомлення про побічні реакції підлягають рапортуванню. Тому всі повідомлення про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, перед наданням їх до уповноваженого органу, необхідно перевіряти на їх відповідність мінімальним критеріям, що дозволяють вважати це повідомлення про побічну реакцію валідним (див. Настанова ICH-E2D [25]). Мінімальними критеріями для надання повідомлень про побічні реакції є:
Відсутність будь-якого з цих чотирьох елементів означає, що даний випадок вважається неповним і не відповідає вимогам звітності. Уповноважений орган і заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні активно відстежувати випадки з метою збору відсутніх даних. Повідомлення, в яких відсутній мінімум інформації, все ж повинні реєструватися в системі фармаконагляду для використання їх у поточній діяльності з оцінки безпеки. Рекомендації щодо електронного надання валідних повідомлень про індивідуальні випадки, пов’язані з безпекою, після отримання відсутньої інформації, надані у VI.C.6.2.3.8.
При зборі повідомлень про підозрювані побічні реакції через інтернет або цифрові медіа термін «ідентифікований» означає можливість перевірки існування особи, яка надала інформацію і пацієнта (див. VI.B.1.1.4).
Коли одній стороні (уповноваженому органу чи заявнику (власнику реєстраційного посвідчення)) стає відомо, що першоджерело могло також надати інформацію про підозрювану побічну реакцію іншій зацікавленій стороні, повідомлення все одно має розглядатися як валідне. У повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинна бути включена вся відповідна інформація, необхідна для виявлення випадків-дублікатів22.
Валідний випадок виникнення підозрюваної побічної реакції, повідомлений споживачем, не може бути розцінений як повідомлення про побічне явище, в якому виключений причинно-наслідковий зв’язок, якщо працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою, контактні дані якого споживач надав для отримання додаткової інформації, не згоден з думкою споживача. У цьому випадку у повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, потрібно зазначити думку як споживача, так і працівника з медичною та/або фармацевтичною освітою. Необхідно дотримуватися інструкцій щодо надання медичного підтвердження випадку, зазначених у настанові ICH-E2B(R2) [26] розділ A.1.14 («Чи був випадок медично підтверджений, якщо першоджерело — не працівник з медичною та/або фармацевтичною освітою?»).
У випадку повідомлень, що походять із джерел з організованою системою збору, (див. розділ VI.B.1.2), якщо отримувач не згоден з наявністю обґрунтованого причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням підозрюваного лікарського засобу і виникненням побічної реакції, описаної першоджерелом, випадок не повинен бути понижений у статусі до повідомлення про непов’язане побічне явище. У такому повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинна бути зазначена думка як першоджерела, так і отримувача повідомлення.
Такий же підхід застосовується і до критерію серйозності повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою: він не може бути понижений до несерйозного, якщо отримувач повідомлення не згоден з критерієм серйозності, повідомленим першоджерелом.
Надана в повідомленнях первинна інформація про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій може бути неповною. Такі випадки, за необхідності, повинні відстежуватися для отримання додаткової детальної інформації, важливої для наукової оцінки. Це особливо стосується моніторингу явищ, що становлять особливий інтерес, проспективних повідомлень про вагітність, повідомлень про смерть пацієнта, про нові ризики або зміни відомих ризиків. Перелічене вище є додатковим до всіх можливих спроб збору відсутнього мінімуму інформації (див. VI.B.2 ННПФ). Усі спроби отримання подальшої інформації повинні бути задокументовані.
Методи подальшого відстеження повинні бути спрямовані на оптимізацію збору відсутньої інформації. Це має бути зроблено таким чином, щоб заохочувати першоджерело надавати нову інформацію, необхідну для наукової оцінки специфічних питань з безпеки. Використання цільових спеціальних форм для заповнення не повинно вимагати від першоджерела повторювати інформацію, вже надану в первинному повідомленні, та/або заповнювати великі анкети, оскільки це може відбити бажання у першоджерела в майбутньому надавати спонтанні повідомлення. Тому слід попередньо заповнити деякі поля даних у таких повідомленнях для подальшого відстеження, щоб зробити їх заповнення простішим для першоджерела.
У випадку отримання інформації про побічну реакцію безпосередньо від споживача, якщо така інформація неповна, необхідно намагатися отримати його згоду зв’язатися із зазначеним ним працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою для отримання подальшої інформації про випадок. Якщо випадок, про який спочатку повідомив споживач, був підтверджений (повністю або частково) працівником з медичною та/або фармацевтичною освітою, цей факт необхідно зазначити в повідомленні про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою23.
Що стосується підозрюваних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням біологічних лікарських засобів, то особливо важливе значення має ідентифікація способу виробництва лікарського засобу. Тому необхідно вжити всіх належних заходів для визначення торговельної назви та номера серії такого лікарського засобу. Блок-схема процесу обов’язкового подальшого відстеження (follow-up) інформації для ідентифікації підозрюваних біологічних лікарських засобів представлена в розділі VI. Додаток 1.
Для повідомлень, пов’язаних із застосуванням вакцин, слід також дотримуватися рекомендацій, наданих у ННПФ та нормативно-правових вимог, викладених у положеннях Порядку [2]N.
Електронні дані та паперові повідомлення про підозрювані побічні реакції повинні зберігатися і оброблятися так само, як і інша медична документація з належним дотриманням законодавчих вимог щодо конфіденційності даних пацієнтів та осіб, які надають інформацію. Завжди необхідно зберігати конфіденційність історій хвороб/амбулаторних картN пацієнтів, у тому числі ідентифікаторів персональних даних, якщо такі надаються. Необхідно також дотримуватися конфіденційності стосовно персональних даних працівників з медичною та/або фармацевтичною освітою, які надають повідомлення. Що стосується персональних даних пацієнта і репортера, то інформація про випадок повинна передаватися між зацікавленими сторонами (заявники (власники реєстраційних посвідчень) чи уповноважені органи) відповідно до законодавства щодо конфіденційності даних (див. VI.C.6.2.2.8 щодо обробки персональних даних у повідомленнях про індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою).
З метою гарантування безпеки та конфіденційності даних з фармаконагляду необхідно забезпечити суворий контроль за доступом до документів і баз даних і обмежити його тільки компетентним персоналом. Ці умови безпеки розповсюджуються на всі канали передачі даних. У цьому аспекті необхідно дотримуватися всіх вимог для гарантування безпеки й цілісності даних під час їх передачі.
При передачі даних з фармаконагляду в межах організації або між організаціями, які мають укладені договірні умови, цей механізм повинен забезпечувати отримання всіх нотифікацій; для цього повинні бути розроблені процеси підтвердження та/або звірки.
Правильність введення даних, у тому числі належне використання термінології, повинні перевірятися у ході аудиту з якості — систематичного чи регулярного, а також вибіркового. Персонал, який відповідає за введення даних, необхідно навчити користуванню термінологією, і їх знання повинні бути підтверджені.
До даних, отриманих від першоджерела, потрібно ставитися неупереджено, не змінювати інформацію, уникати висновків і приписувань під час введення даних чи електронної передачі інформації. Повідомлення повинні містити дослівний текст, зазначений першоджерелом, або його точний переклад. Оригінальний дослівний текст повинен бути закодований з використанням відповідної термінології, як описано в VI.B.8 ННПФ. Для того, щоб забезпечити узгодженість практик кодування, рекомендується застосувати для кодування дослівного тексту, коли можливо, переклад термінології місцевою/локальною мовою.
Електронні бази даних повинні дозволяти відстеження (аудит) усіх введених або змінених даних, у тому числі дат та джерел отриманої інформації, а також дат і джерела переданої інформації.
Повинна бути створена процедура для виявлення та обробки дублікатів повідомлень під час введення даних та формування зведених звітів (див. VI.C.6.2.4 ННПФ).
Уповноважений орган і заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні мати у своєму розпорядженні систему управління якістю з метою забезпечення дотримання необхідних стандартів на кожному етапі документування випадків виникнення побічних реакцій, таких як збір даних, передача даних, управління даними, кодування даних, валідація даних, оцінка випадку, подальше відстеження випадку, надання повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою та архівування випадку (див. VI.C.6.2.4 і модуль I НПФ). Узгодженість збережених даних з первинними та наступними (follow-up) повідомленнями повинна перевірятися за допомогою процедур контролю якості, що дозволяють проводити перевірку збережених даних у порівнянні з оригінальними даними чи їх зображеннями. У зв’язку з цим дані першоджерела (наприклад, листи, електронні листи, записи телефонних розмов, що включають відомості про явище) або зображення вихідних даних повинні бути легко доступними.
Чіткі письмові стандартні операційні процедури повинні гарантувати, що ролі, обов’язки та завдання зрозумілі для всіх залучених осіб, і що забезпечено належний контроль і, якщо необхідно, зміна системи. Це однаковою мірою стосується видів діяльності, що виконуються за контрактом третіми сторонами, чиї процедури повинні бути адекватними та відповідати чинним вимогам.
Необхідно проводити навчання персоналу, який безпосередньо виконує діяльність з фармаконагляду, не тільки щодо процесів, пов’язаних із обробкою повідомлень, за який він відповідає та/або здійснює, а й чинного законодавства та ННПФ. Інший персонал, який може отримувати чи обробляти звіти з безпеки (наприклад, відділ клінічної розробки, продажу, медичної інформації, юридичний, контролю якості), повинен проходити підготовку щодо процесів збору даних про побічні явища та передачу такої інформації відповідно до внутрішньої політики та процедур.
VI.B.6. Особливі ситуації
VI.B.6.1. Застосування лікарських засобів під час вагітності або годування груддю
Вагітність
Повідомлення про можливий вплив лікарських засобів на ембріон або плід (після застосування матір’ю чи шляхом трансмісії лікарського засобу через сперму батька) слід продовжувати відстежувати з метою отримання інформації про результат вагітності та стан розвитку дитини після народження. При проведенні наукової оцінки та моніторингу, збору і надання інформації у таких специфічних ситуаціях слід керуватися рекомендаціями, наданими в Настанові з впливу лікарських засобів під час вагітності: необхідність збору післяреєстраційних даних[24]. Якщо діюча речовина (або один з її метаболітів) має тривалий період напіввиведення, цей факт необхідно враховувати при оцінці можливості впливу на ембріон, якщо такий лікарський засіб застосовувався до зачаття.
Нерідко вагітні жінки або працівники з медичною та/або фармацевтичною освітою будуть звертатися до уповноважених органів з проханням надати інформацію щодо тератогенності лікарського засобу або досвіду його застосування під час вагітності. Необхідно знайти якомога більше даних щодо потенційного впливу лікарського засобу на ембріон або плід.
Повідомлення про застосування лікарських засобів під час вагітності повинні містити якомога більш детальний опис випадків з тим, щоб надати змогу оцінити причинно-наслідковий зв’язок між будь-якими повідомленими побічними явищами і прийомом підозрюваного лікарського засобу. У цьому випадку рекомендується використовувати стандартні структуровані опитувальники.
Повідомлення, що містять інформацію про аномальні результати вагітності, пов’язані з лікарським засобом, що застосовувався під час вагітності, класифікуються як серйозні і повинні надаватися відповідно до вимог, викладених у VI.B.725 та положеннях ПорядкуN [2].
Це, зокрема, стосується повідомлень про:
Повідомлення про інші випадки, такі як переривання вагітності без інформації щодо вроджених вад розвитку, повідомлення про застосування лікарських засобів у вагітних без зазначення наслідків або повідомлення з нормальним результатом вагітності, не повинні надаватися, оскільки у них відсутні підозрювані побічні реакції. Такі повідомлення слід збирати й аналізувати в регулярних звітах з безпеки лікарських засобів (див. модуль VII ННПФ).
Проте у деяких випадках може вимагатися надання повідомлень про застосування лікарських засобів під час вагітності без зазначених у них підозрюваних побічних реакцій. Існують ситуації, коли така вимога може бути умовою видачі реєстраційного посвідчення або передбачена в ПУР; наприклад, щодо застосування лікарських засобів, протипоказаних у період вагітності або щодо лікарських засобів, для яких необхідно проводити моніторинг через їх високий тератогенний потенціал (наприклад талідомід, ізотретиноїн).
Сигнал про можливий тератогенний вплив (наприклад, через кластерні або аналогічні патологічні результати вагітності) повинен негайно передаватися до уповноваженого органу відповідно до рекомендацій, наданих у VI.C.2.2.6.
Годування груддю
Про підозрювані побічні реакції, що виникають у немовлят внаслідок застосування лікарського засобу пацієнтками та проникнення його у грудне молоко, потрібно повідомляти відповідно до критеріїв, викладених у VI.B.725.
Збір даних з безпеки у педіатричній популяції та осіб літнього віку має важливе значення. Необхідно звернути особливу увагу на збір та надання інформації про вік пацієнта чи вікову групу, до якої він належить, коли інформація про випадок надається працівником з медичною або фармацевтичною освітою або споживачем з тим, щоб мати можливість ідентифікувати потенційні сигнали з безпеки для специфічної популяції.
Що стосується педіатричної популяції, то необхідно дотримуватися опублікованої ЕМА настанови26 при здійсненні фармаконагляду.
У даному модулі термін «медична помилка» означає будь-яку ненавмисну помилку при призначенні, дозуванні або застосуванні лікарського засобу працівником з медичною або фармацевтичною освітою, пацієнтом або споживачем.
Повідомлення про передозування, зловживання, застосування не за показаннями, медичні помилки та вплив, пов’язаний з характером професійної діяльності, внаслідок яких не відбувалося виникнення побічних реакцій, не повинні надаватися у вигляді повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою. Якщо необхідно, такі повідомлення необхідно проаналізувати у РОЗБ лікарського засобу. Якщо такі повідомлення становлять проблему з безпеки, що впливає на співвідношення користь/ризик лікарського засобу, то про них слід негайно повідомити уповноважений орган відповідно до рекомендацій, представлених у розділі VI.C.2.2.6.
Повідомлення, в яких описані випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій, необхідно надавати відповідно до критеріїв, зазначених у розділі VI.B.7 і вимог щодо електронної передачі інформації, описаних у розділі VI.C.6.2.3.3. Такі випадки повинні рутинно відслідковуватися для гарантування того, що інформація про симптоми, лікування, наслідки, обставини виникнення (наприклад, помилки при призначенні, застосуванні, видачі, дозуванні, застосуванню за не затвердженими показаннями чи у популяції тощо) є якомога більш повною.
Повідомлення про відсутність терапевтичного ефекту повинні реєструватися і, у випадку, коли у них була надана неповна інформація, відстежуватися. Зазвичай такі повідомлення не повинні надаватися до уповноваженого органу, а їх слід аналізувати у РОЗБ лікарських засобів. Однак за певних обставин може вимагатися надання вказаних вище повідомлень у 15-денний термін (див. VI.C.6.2.3.4 щодо надання повідомлень в електронній формі). Такі випадки стосуються, наприклад, лікарських засобів, що застосовуються для лікування критичних станів або життєво небезпечних захворювань, вакцин, контрацептивів. Повідомлення про відсутність терапевтичного ефекту таких лікарських засобів необхідно надавати до уповноваженого органу, крім випадків, коли особа, яка надає інформацію, наголошує, що випадок стався внаслідок прогресування захворювання і не був пов’язаний із застосуванням лікарського засобу.
Для вирішення питання щодо необхідності надання інформації про інші випадки відсутності терапевтичного ефекту, слід провести їх клінічну оцінку. Наприклад, не слід повідомляти про відсутність ефективності антибіотика, що застосовували для лікування життєво загрозливого стану, коли цей збудник інфекції насправді не чутливий до даного лікарського засобу. Проте повідомлення про лікування життєво загрозливої інфекції, коли відсутність терапевтичного ефекту може бути пов’язана з появою нових стійких штамів бактерій, що раніше вважалися чутливими, необхідно надавати у 15-денний термін.
Повідомлення про випадки неефективності вакцинації необхідно надавати, зокрема, з метою виявлення потенційних сигналів щодо зниження імуногенності у підгрупі щеплених, послаблення імунітету, зміни штаму. Що стосується останнього, то вважається, що спонтанні повідомлення про випадки неефективності вакцинації, надані працівниками з медичною та/або фармацевтичною освітою, можуть бути сигналом про зміну штаму. Такий сигнал може вимагати оперативних дій та, за необхідності, подальшої оцінки шляхом проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки. При цьому можна дотримуватися рекомендацій, наданих у настанові щодо здійснення моніторингу неефективності вакцин, зазначених у звіті Робочої групи CIOMS/ВООЗ з фармаконагляду за вакцинами27.
Потрібно надавати тільки валідні повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою (див. VI.B.2). Відлік часу для надання таких повідомлень про побічну реакцію починається з моменту, коли інформація, що відповідає мінімальним критеріям інформування, стала відомою регіональному відділенню з фармаконагляду, представникам Центру з фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницяхN, уповноваженому органу або будь-якому співробітнику заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи медичних представників і підрядників. Ця дата вважається днем «0». Це перший день, коли отримувачу стає відомо про валідне повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою, незалежно від того, чи була інформація отримана у вихідний або святковий день. Строки репортування базуються на календарних днях.
Якщо заявник (власник реєстраційного посвідчення) має договірні відносини з особою чи організацією, між ними повинні існувати чіткі процедури і детальні домовленості для гарантування того, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) може виконувати зобов’язання щодо надання повідомлень. У цих процедурах необхідно, зокрема, описати процеси обміну інформацією з безпеки, у тому числі часові рамки і хто відповідальний за звітність. При цьому необхідно виключати дублювання надання повідомлень до уповноваженого органу.
Щодо повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, описаних у науковій та медичній літературі (див. VI.B.1.1.2), відлік часу (день «0») починається з моменту ознайомлення з публікацією, що містить необхідний мінімум інформації. Якщо існують договірні відносини з особою чи організацією, що передбачають здійснення моніторингу літератури та/або надання валідних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, повинні бути укладені детальні домовленості для того, щоб гарантувати, що заявник (власник реєстраційного посвідчення) може виконувати зобов’язання щодо надання повідомлень.
Відлік часу для надання наступного повідомлення починається з дня отримання важливої додаткової інформації щодо випадку, про який повідомлялося раніше. При цьому «важлива додаткова (follow-up) інформація» означає нову інформацію, що може вплинути на оцінку випадку або може змінити його критерії серйозності; неважлива інформація включає оновлені коментарі щодо оцінки випадку або виправлення друкарських помилок у попередній версії. Щодо різниці між важливими та неважливими даними подальшого відстеження див. також VI.C.6.2.2.7.
Надавати валідні повідомлення про серйозний індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, до уповноваженого органу необхідно якомога раніше, але не пізніше 15 календарних днів після отримання інформації регіональним відділенням з фармаконагляду, представниками Центру з фармаконагляду в адміністративно-територіальних одиницях або будь-ким із персоналу заявника (власника реєстраційного посвідчення), включаючи медичних представників і підрядників. Такі строки надання стосуються як для первинних повідомлень, так і для додаткової інформації. Якщо випадок спочатку вважався серйозним, а потім, коли була отримана додаткова інформація, він перейшов у категорію несерйозних, про це необхідно повідомити протягом 15 днів; строки надання повідомлень про несерйозні реакції повинні потім бути застосовані для подальших/наступних/додаткових (follow-up) повідомлень.
Інформація щодо строків звітності про валідні повідомлення про несерйозний індивідуальний випадок, пов’язаний із безпекою, надається в VI.C.3.
Враховуючи міжнародні аспекти надання повідомлень про побічні реакції та необхідність досягнення згоди між усіма зацікавленими сторонами, повідомлення про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, мають надаватися у вигляді структурованих даних в електронному форматі з використанням контрольованих словників для відповідних елементів даних. Що стосується змісту та формату електронних повідомлень про індивідуальний випадок, пов’язаний з безпекою, заявники (власники реєстраційних посвідчень) повинні дотримуватися наступних узгоджених на міжнародному рівні настанов та стандартів ICH28:
З розвитком технічних стандартів, зазначені вище документи можуть переглядатися. У цьому контексті, завжди повинна братися до уваги остання версія цих документів.
Інформація, що стосується специфічних механізмів надання повідомлень представлена в VI.C.4.
У розділі С цього модуля описано вимоги (згідно з Директивою 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄС) № 726/2004) [5] та положень ПорядкуN [2]) до збору, обробки та надання повідомлень про випадки виникнення підозрюваних побічних реакцій (серйозних та несерйозних), пов’язаних із прийомом лікарських засобів, незалежно від умов їх застосування. Ці вимоги застосовуються до уповноваженого органу та/або до заявників (власників реєстраційних посвідчень). Розділ C необхідно розглядати в сукупності з визначеннями і загальними принципами, детально описаними в розділах VI.A і VI.B даного модуля і з вимогами, передбаченими в розділах IV, V і IX ІП 520/2012 [6].
Нормативно-правові вимоги щодо здійснення фармаконагляду, викладені в Директиві 2001/83/ЄС [1], Регламенті (ЄC) №726/2004 [5] та положеннях ПорядкуN [2], не поширюються на досліджувані і не досліджувані лікарські засоби29, що використовуються у клінічних випробуваннях, що проводяться відповідно до Директиви 2001/20/ЄС [15]30 та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16].
Післяреєстраційні дослідження з безпеки чи ефективності, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) за вимогою уповноважених органів (відповідно до Директиви 2001/83/ЄС [1], або Регламенту (ЄС) № 726/2004) [5], або положень ПорядкуN [2]) чи добровільно, можуть бути або клінічними випробуваннями або неінтервенційними післяреєстраційними дослідженнями (рис. VI.1). Тому надання звітів з моніторингу безпеки підпадає або під дію Директиви 2001/20/ЄС [15], положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16] у випадку клінічних випробувань, або під дію положень, визначених Директивою 2001/83/ЄС [1], Регламентом (ЄС) № 726/2004 [5] та положеннями ПорядкуN [2] у випадку неінтервенційних післяреєстраційних досліджень. Про підозрювані побічні реакції не слід повідомляти в рамках обох порядків, згідно з Директивою 2001/20/ЄC [15], положеннями Порядку проведення клінічних випробуваньN [16] та згідно з Регламентом (ЄC) № 726/2004 [5], Директивою 2001/83/ЄC [1] та положеннями ПорядкуN [2], так як це створює звіти в двох примірниках.
Детальна настанова з проведення післяреєстраційних досліджень з безпеки надана у модулі VIII ННПФ.
На рис. 1 проілюстровані різні види досліджень і клінічних випробувань, що можуть проводитися. Надання звітів з моніторингу безпеки з клінічних випробувань, позначених на рис. 1 сегментами A, B, C і D відбувається відповідно до вимог Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16]. Ця процедура у випадку неінтервенційних післяреєстраційних досліджень (сегменти E та F на рис VI.1.) відбувається відповідно до вимог Директиви 2001/83/ЄС [1], Регламенту (ЄС) № 726/2004 [5] та положень ПорядкуN [2].
Рис. 1 — Ілюстративна схема різних видів досліджень та клінічних випробувань
Сегмент А: |
Клінічні випробування, що підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16] і проводяться до реєстрації лікарського засобу. |
Сегмент В: |
Клінічні випробування, що підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16] та проводяться у післяреєстраційний період, наприклад, для нових показань. |
Сегмент С: |
Післяреєстраційні клінічні випробування, що проводяться згідно із затвердженими показаннями відповідно до короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування лікарського засобуN, однак підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16], оскільки є інтервенційними. |
Сегмент D: |
Післяреєстраційні клінічні випробування з безпеки чи ефективності, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) добровільно чи за вимогою уповноваженого органу згідно з Директивою 2001/83/ЄС [1] або Регламентом (ЄС) № 726/2004 [5], положеннями ПорядкуN [2], та які підпадають під дію Директиви 2001/20/ЄС [15] та положень Порядку проведення клінічних випробуваньN [16], оскільки є інтервенційними. |
Сегмент Е: |
Неінтервенційні післяреєстраційні дослідження з безпеки чи ефективності, що проводяться заявником (власником реєстраційного посвідчення) добровільно чи за вимогою уповноваженого органу згідно з Директивою 2001/ |