Глава 3. Атеросклероз: поєднання запалення та модифікації ліпопротеїнів крові як основа його патогенезу

Міжнародні назви

Зміст

До лікаря-практика звертаються хворі на атеросклероз на етапі виражених клінічних проявів процесів, поєднаних із наявністю стенозувальної бляшки. Тому в більшості випадків саме стеноз є основною мішенню терапевтичних і мікрохірургічних втручань, що сприяють відновленню прохідності судини, але практично не впливають на атеросклероз. Це означає, що для успішного попередження розвитку чи прогресування атеросклерозу необхідно впливати на його патогенетичні механізми, серед яких одне з перших місць займає запалення.

Сьогодні розуміння патогенезу атеросклерозу вийшло далеко за межі оцінки значимості гіперхолестеринемії як провідного механізму процесу. Одним з етапів становлення нового підходу до вивчення атерогенезу стала робота англійського вченого Росса «Атеросклероз — запальний процес» (1999). У ній наводяться дані про те, що атеросклероз — це ряд послідовних клітинних і молекулярних реакцій, які свідчать про його запальну природу: від першого етапу — появи ліпідних плям, до останнього — руйнування атеросклеротичної бляшки й розвитку ІМ. Після цієї публікації жодна з робіт, присвячених вивченню як патогенезу, так і клінічних проявів атеросклерозу, не обходиться без констатації його запальної природи.

Роль запалення у патогенезі атеросклерозу і його клінічних проявів досить наочна при аналізі даних багатьох досліджень. Ще в 1954 р. Cole і співавтори повідомили, що двомісячна смертність при гострому ІМ і кількості лейкоцитів у периферичній крові, що перевищує 15 тис./мм3, становить 32%, тоді як при вмісті лейкоцитів <9 тис./ мм3 смертність не досягає 9%. У дослідженні GISSI серед 11 324 пацієнтів з гострим ІМ і рівнем лейкоцитів у крові <6 тис./мм3 смертність протягом 4 років становила 6,9%, при вмісті лейкоцитів >9 тис./мм3 — 17,7%. При цьому прогностична значимість лейкоцитозу мала характер, незалежний від вираженості інших факторів атерогенезу.

Застосування сучасних технологій ведення пацієнтів з гострим ІМ сприяло істотному зменшенню значимості лейкоцитозу та, відповідно, активності запалення, у визначенні наслідків інфаркту. Так, при проведенні стандартної терапії частота випадків смерті у верхній і нижній квартилях вмісту лейкоцитів становили 18,6 і 4,7%, після проведення тромболізису чи реваскуляризації — 9,3 і 3,5% відповідно, проте, це розходження зберігало статистичну значимість.

Відсутність єдиного розуміння патогенетичної суті запалення в атерогенезі стала очевидною внаслідок проведення ряду досліджень, результати яких свідчать, що ознаки запалення мають неспецифічний характер та їх відзначають при різних формах кардіальної патології. Насамперед констатовано, що розвиток СН також можна розглядати як прояв запального процесу. Доведено також, що розвиток і прогресування СН поєднується з підвищенням вмісту в плазмі крові найважливіших медіаторів запалення — ФНП-α та інтерлейкіну (ІЛ)-6. Їх високий рівень — прогностична ознака тяжкого клінічного перебігу і кінцевого результату. Більше того, тривала інфузія ФНП-α тваринам спричиняла різке пригнічення скоротливої функції міокарда і ремоделювання ЛШ, що розвивалося паралельно зі зростанням активності матриксних металопротеїназ. Блокада рецепторів ФНП-α при хронічному перевантаженні серця тиском попереджала розвиток СН; подібний ефект виникав при активації тканинного інгібітору матриксних металопротеїназ, який контролює активність як власне протеїназ, так і ФНП-α.

В ході багатьох досліджень виявлено також нерозривний зв’язок між системним запаленням, що супроводжується підвищенням рівня СРБ у плазмі крові, та метаболічним синдромом. Важливим фактором, відповідальним за розвиток хронічного запалення в цих умовах, є жирова тканина, яка продукує прозапальні медіатори типу ФНП-α та ІЛ-6, тоді як останній є одним із основних стимуляторів продукції СРБ у печінці.

Пізніше в дослідженнях, присвячених патогенезу гіпертонічної хвороби, також було встановлено її поєднання із запаленням. Показано, що вміст цитокінів у крові вірогідно корелює з рівнем АТ, а у мишей — з відсутністю ІЛ-6 психоемоційний стрес супроводжується в 2 рази меншою гіпертензивною реакцією. Крім того, інфузія ангіотензину II мишам з генетичною відсутністю продукції активних форм кисню не приводить до розвитку гіпертензії, а більшість антигіпертензивних препаратів — блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу, блокаторів кальцієвих каналів, інгібіторів АПФ — паралельно з нормалізацією АТ зменшує вираженість запалення та оксидантного стресу.

Встановлено, що у пацієнтів із фібриляцією передсердь, особливо у персистувальній формі, закономірно спостерігається підвищений рівень СРБ. Доведений також зв’язок фібриляції передсердь із підвищенням рівня ФНП-α у крові, є дані про подібний зв’язок з кількістю циркулюючих лейкоцитів. Крім того, встановлено, що тривалість пароксизмів фібриляції передсердь перебуває у прямому зв’язку з рівнем СРБ і розмірами передсердя, і це розглядають як підтвердження зв’язку фібриляції передсердь із запаленням і структурним ремоделюванням. Крім того, рівень СРБ — чутлива прогностична ознака відновлення ритму після кардіоверсії, а між рівнем ІЛ-6 у крові у пацієнтів з фібриляцією передсердь і ризиком розвитку інсульту існує пряма залежність.

Все це означає, що запалення різного ступеня вираженості відзначають практично при всіх основних формах кардіальної патології. Тому для визначення ролі запалення як специфічного фактора, що лежить в основі атерогенезу, необхідне розуміння його компонентів, а також патогенетичної ролі на різних етапах розвитку захворювання.

Насамперед, необхідно розрізняти локальне запалення, яке виявляють безпосередньо в тканинах, і системне, яке проявляється певними порушеннями складу та біохімічних властивостей крові. Системне запалення не є запаленням у повному розумінні слова; воно відображає прозапальні зміни, які проявляються накопиченням у крові хемокінів і цитокінів — медіаторів запалення, розчинених форм їх рецепторів, молекул адгезії, активацією клітинних елементів — моноцитів, лейкоцитів, лімфоцитів, тромбоцитів. Водночас, саме локальне запалення, його місцезнаходження і визначає специфіку відповіді, що розвивається. Якщо запалення виникає в міокарді, то його наслідком є міокардит, кардіоміопатія, СН, аритмії, якщо в печінці — то гепатит, у нирках — гломерулонефрит, у суглобах — ревматоїдний артрит. Атеросклероз — це запалення у стінці великих магістральних артерій. При цьому патогенетична і морфологічна картина запалення практично єдина й не залежить від його локалізації, за винятком невеликих варіацій залучення клітинних елементів у процес.

На сьогодні причина та механізми розвитку запалення у стінках артерій досить повно визначені. Встановлено, що протизапальні й антиатерогенні властивості судинної стінки визначаються нормальним функціонуванням ендотелію, його здатністю продукувати та вивільняти оксид азоту (NO) — потужну біологічно активну сполуку. NO виявляє аутокринну і паракринну дію, тобто діє як у місці свого вивільнення, так і в безпосередній близькості. У клітинах ендотелію NO пригнічує активність ядерного фактора транскрипції NF-kB, що регулює експресію генів, які визначають розвиток запальної відповіді. В результаті цього пригнічується продукція прозапальних та мітогенних факторів: ендотеліну-1 та ангіотензину II, хемокін-моноцитарного хемотаксичного фактора; секреція супероксидного радикалу — основного фактора оксидантного стресу, експресія молекул адгезії. Вивільняючись у стінку, NO викликає розслаблення гладком’язових клітин, тому його називають «ендотелійзалежний фактор розслаблення». Крім цього, NO пригнічує міграцію та проліферацію гладком’язових клітин, резидентних макрофагів, попереджає потовщення та ремоделювання стінки. NO вивільняється також у кров, пригнічує активність і адгезивність запальних клітин, знижує тромбоцитарну активність.

Основним фактором, що у фізіологічних умовах регулює здатність ендотеліоцитів вивільняти NO, є пристінкова напруга зсуву, що виникає в результаті дії потоку крові на ендотелій. При ламінарному потоці крові, тобто лінійному та орієнтованому по осі судини, напруга зсуву максимальна. Це поєднується з утворенням значної кількості NO і зводить до мінімуму взаємодію між ендотеліоцитами та клітинами крові. Однак у зонах зі зниженою напругою зсуву, які відповідають ділянкам судини зі зміненою геометрією або в ділянці відхождення бічних гілок, продукція NO зменшена. У результаті реципрокно активуються фактори, відповідальні за розвиток локального запалення та оксидантного стресу, насамперед — NF-kB, зростає продукція в ендотелії хемоатрактантів, цитокінів, мітогенних факторів і молекул адгезії, стимулюється міграція в судинну стінку моноцитів, Т-лімфоцитів і гладком’язових клітин. Все це завершується появою неоінтими, потовщенням і ремоделюванням судинної стінки навіть при відсутності традиційних ліпідних факторів атерогенезу.

Ця послідовність подій, що приводить до ремоделювання судинної стінки, підтверджена в ході експериментів з однобічною коарктацією сонної артерії. В умовах зниження тиску і, відповідно, напруги зсуву в сегменті артерії, дистальному щодо накладеної манжетки, вміст супероксидного радикалу збільшився в 4,1 раза у поєднанні зі зменшенням продукції NO, щільною інфільтрацією нейтрофільними гранулоцитами, активацією локального запалення, вираженим потовщенням стінки і зменшенням просвіту судини. Зростання радикальної та запальної активності повністю пригнічувалося у тварин, що одержували ЛПВЩ або лише білок апо-А-1 без ліпідів. При цьому інфільтрація нейтрофільними гранулоцитами зменшувалась на 75–95%. У сонній артерії, де гемодинамічні умови не змінювалися, без змін залишилася і структура стінки.

Процес формування фібросклеротичних змін у типових зонах в результаті в’ялоплинного локального запалення починається з перших днів життя. Однак, у зв’язку з низькою інтенсивністю і швидкістю прогресування, зміни структури судинної стінки в нормальних умовах досягають гемодинамічної значимості, тобто впливу на можливість кровопостачання серця, лише наприкінці 7–8-ї декади життя. Крім цього, структурні зміни характеризуються як фібросклеротичні й мають вигляд щільних бляшок, не схильних до розпаду. При достатній вираженості вони проявляються клінічно нападами стабільної стенокардії, але практично ніколи не є причиною розвитку гострих коронарних явищ. Тому істинне атеросклеротичне ураження стінки артерії виникає лише при поєднанні первинних змін у судинній стінці із системними порушеннями обміну ліпопротеїнів, тому теза Анічкова: «Без ліпідів немає атеросклерозу», — лишається непорушною.

Однак уявлення про характер ліпідного компонента атерогенезу істотно змінилися. Сьогодні перше місце займає не кількісний бік змін, не розвиток гіперхолестеринемії, а якісні порушення структури та функції ліпопротеїнів, у розвитку яких запалення (системного характеру) відіграє одну з головних ролей, що зводяться, насамперед, до модифікації ліпопротеїнів, у результаті якої вони здобувають проатерогенні властивості.

Нативним ліпопротеїнам не характерні атерогенні властивості, незалежно від їх рівня у крові, й інкубація макрофагів у середовищі, що містить нативні ліпопротеїни, не приводить до утворення пінистих клітин. Лише попередньо модифіковані ліпопротеїни захоплюються ненасичуваним чином макрофагами, що приводить до їх перенавантаження ефірами ХС та до утворення пінистих клітин. Характерно, що між вмістом у крові загального ХС або ХС ЛПНЩ і кількістю модифікованих ліпопротеїнів немає прямої залежності, і у пацієнтів з гострим ІМ на фоні частої нормалізації вмісту загального ХС і ТГ у крові різко зростають вміст модифікованих ліпопротеїнів і загальний атерогенний потенціал плазми крові. Аналогічна картина характерна для хворих на цукровий діабет, у яких на фоні інтенсивної проатерогенної модифікації ліпопротеїнів і швидко прогресуючого атеросклерозу гіперхолестеринемія відсутня чи маловиражена. Ці дані свідчать про те, що стандартний діагностичний прийом — визначення вмісту загального ХС і ХС ЛПНЩ у плазмі крові дає лише недостовірну інформацію про характер обміну ліпопротеїнів в організмі і загальний атерогенний потенціал крові.

Необхідно пам’ятати, що ХС і ліпопротеїни, до складу яких він входить, — це не фактори розвитку атеросклерозу, а компоненти гомеостазу організму. ХС — необхідний компонент клітинних мембран, і його видалення з них супроводжується загибеллю клітини протягом кількох секунд. ЛПНЩ — основна форма транспорту ХС до клітин, де вони зв’язуються відповідними мембранними рецепторами, захоплюються клітиною і поставляють їй необхідний ХС. Однак практично всі клітини, за винятком клітин ендотелію, не мають прямого контакту із кров’ю й не можуть елімінувати з неї ліпопротеїни. Для цього ліпопротеїни мають пройти через ендотелій та інші структури судинної стінки і з’явитися в міжтканинній рідині. Це означає, що судинна стінка не є, як вважалося, нездоланною перешкодою для транспорту ліпопротеїнів, який здійснюється шляхом трансцитозу через утворені в ендотеліоцитах канали. При цьому ліпопротеїни не зазнають внутрішньоклітинних метаболічних змін.

Ситуація істотно змінюється за наявності структурних змін стінки, розвитку в ній вираженого субендотеліального шару, утвореного запальними клітинами крові, фібробластами, гладком’язовими клітинами і матриксними білками. Ці білки (насамперед хондроїтин сульфат) мають виражену спорідненість до ЛПНЩ, що зумовлене наявністю поверхневого негативного заряду у ЛПНЩ і позитивного — у матриксних білків. Завдяки цьому ЛПНЩ зв’язуються з білками судинної стінки й акумулюються в ній. Характерно, що спорідненість модифікованих ЛПНЩ до матриксних білків на кілька порядків вища, ніж до нативних, тому що вони характеризуються більш високим негативним зарядом. Завдяки цьому вміст ЛПНЩ у стінці ураженої артерії більше ніж у 70 разів перевищує їх вміст у крові.

По мірі збільшення товщини стінки вповільнюється дифузія через неї ЛПНЩ і істотно полегшується їхнє захоплення, депонування і модифікація. Таким чином, наявність преатеросклеротичних змін у судинній стінці, зумовлених розвитком у ній в’ялоплинного локального запалення, є обов’язковою умовою для відкладення у стінці ліпідів і ліпопротеїнів. Саме на цьому етапі зміни набувають рис, характерних для атеросклерозу, тобто поєднання фібросклеротичних і атероматозних явищ.

Модифікація ЛПНЩ (у всякому разі початкова) відбувається безпосередньо в крові та пов’язана, насамперед, з їх окисненням. Цей процес визначається наявністю у фосфоліпідах і ефірах ХС, що входять до складу ЛПНЩ, ненасичених жирних кислот, вразливих до дії вільних радикалів. Пероксидація ЛПНЩ здійснюється і в нормальних умовах, але її інтенсивність різко зростає при розвитку системного запалення та оксидантного стресу, коли кількість модифікованих ЛПНЩ збільшується на 3 порядки — від 0,02 до 5%.

Окиснені ЛПНЩ виявляють цитотоксичні властивості, вони здатні ушкоджувати ендотеліоцити та призводити до розвитку системного запалення. Це зумовлено існуванням захисних механізмів, які здійснюють швидку елімінацію окиснених ЛПНЩ із крові. В їх основі лежить функція клітин ретикулоендотеліальної системи. Елімінація модифікованих ЛПНЩ здійснюється як шляхом їх захоплення макрофагами та ендотеліоцитами через відповідні скавенджер-рецептори, так і через зв’язування ЛПНЩ білками позаклітинного матрикса. Все це є захисною реакцією, спрямованою на попередження пошкоджувальної дії модифікованих ЛПНЩ.

Поява ліпідних плям у субендотелії магістральних артерій, що є відображенням накопичення в ньому пінистих клітин і вільних позаклітинних ліпідів, спостерігають навіть у дітей. Воно має зворотний характер завдяки тому, що ці ліпіди захоплюються макрофагами, процесуються в них, а ХС із макрофагів виводиться за допомогою тих же механізмів, що й з інших клітин, за участю ЛПВЩ. Однак з появою надлишкової кількості модифікованих ліпопротеїнів і виснаженням можливостей системи зворотного транспорту ХС макрофаги перевантажуються ефірами ХС і піддаються апоптозу. В результаті цього в інтимі накопичуються вільні окиснені ліпіди, що супроводжується ініціацією чи різкою активацією локальної запальної відповіді.

Однак помилково вважати зміни обміну ліпідів і профілю ліпопротеїнів при запаленні лише як прояв первісно патологічного процесу. Ліпіди та ліпопротеїни при запаленні відіграють захисну роль, і при початковому низькому їх рівні запалення проходить зі значно тяжчими ускладненнями і частіше призводить до летального кінця. Клінічний перебіг СН у осіб зі зниженим вмістом ліпідів і ліпопротеїнів у крові має тяжчий характер, а смертність серед інфікованих тварин у ході експерименту обернено залежала від рівня ліпідів у крові.

Захисна дія ліпопротеїнів визначається наявністю в них антиоксидантних сполук і ферментних систем, які захищають високовразливі ненасичені жирні кислоти, що входять до складу фосфоліпідів. Це вітамін Е, який міститься в ЛПНЩ і ЛПДНЩ, ферменти параксоназа та фосфоліпаза А2, апо-білок апо-А-1, які є компонентами ЛПВЩ.

Після того, як вичерпуються ці захисні механізми, ненасичені жирні кислоти, що входять до складу фосфоліпідів ліпопротеїнів, взаємодіють із вільними радикалами і піддаються пероксидації, але при цьому вони інактивують радикали і попереджають їх пошкоджувальну дію. Ліпопротеїни також здатні зв’язувати ендотоксин, і комплекс, що утворився, виводиться із крові макрофагами, що попереджає розвиток вираженої ендотоксемії.

Ці порушення поєднуються зі зростанням вмісту в крові ліпопротеїнів у результаті як посиленої їх продукції гепатоцитами, так і уповільнення катаболізму. Медіатори запалення, насамперед — ФНП-α та ІЛ-6, активують синтез і вивільнення у кров ЛПДНЩ паралельно із пригніченням ліпопротеїнової ліпази — одного із ключових ферментів, завдяки яким здійснюється метаболізм ліпопротеїнів і підтримується їх нормальний рівень і спектр у крові. В результаті розвиваються гіперхолестеринемія та гіпертригліцеридемія, знижується вміст ЛПВЩ у крові.

У процесі цих реакцій змінюються біологічні властивості ліпопротеїнів, їх обмін набуває проатерогенної спрямованості, однак такі порушення становлять меншу загрозу для існування організму, ніж ендотоксин, медіатори запалення, вільні радикали. Крім цього, тривалий час зміни, що виникають, мають зворотний характер, і при зменшенні вираженості порушення обміну ліпопротеїнів поступово нівелюються.

Пряма залежність між наявністю системного запалення і проатерогенними порушеннями обміну ліпопротеїнів особливо чітко проявляється у дітей з гострими респіраторними захворюваннями без попереднього ожиріння чи порушення обміну ліпідів. На піку розвитку запальної відповіді в них відзначається закономірне зростання вмісту в крові загального ХС і ТГ, ЛПНЩ і ЛПДНЩ, підвищення коефіцієнта атерогенності, рівня в крові атерогенно модифікованих ЛПНЩ і ЛПДНЩ, пропорційних інтенсивності запалення. Після проведеного лікування і пригнічення запальної реакції показники метаболізму ліпопротеїнів частково нормалізувалися, однак порушення зберігалися ще протягом тривалого періоду, що створювало умови для сумації ефекту при повторному розвитку запалення.

Роль запалення у проатерогенній модифікації ліпопротеїнів визначається здатністю вільних радикалів, продукція яких різко зростає, впливати як на ліпідний, так і на білковий компоненти ліпопротеїнів. Ненасичені жирні кислоти, що входять до складу як фосфоліпідного шару ліпопротеїнів, так і до складу ефірів ХС, що містяться в них, високосхильні до окиснення навіть при помірній інтенсивності вільнорадикальних процесів, що розвиваються безпосередньо в крові. У цих умовах виникають мінімально окиснені ЛПНЩ, які виявляють цитотоксичну дію, здатність активувати і пошкоджувати ендотелій, а також підвищену спорідненість із протеогліканами судинної стінки. Внаслідок цього вони фіксуються в субендотеліальному шарі, де піддаються остаточній модифікації зі зміною їх апо-білка В-100. В результаті ліпопротеїни набувають атерогенних властивостей, тобто втрачають спорідненість до тканинних В-, Е-рецепторів та набувають здатності захоплюватися макрофагами через скавенджер-рецептори SR-A1 з утворенням пінистих клітин. Надалі пінисті клітини піддаються апоптозу, що супроводжується потраплянням їх ліпідного вмісту безпосередньо в інтиму, посиленням у ній запальної реакції та утворенням атероматозної бляшки з високою схильністю до розпаду.

Іншою формою проатерогенної модифікації ліпопротеїнів крові є продукція в печінці ЛПДНЩ, перезбагачених ТГ, і уповільнення їх катаболізму, зв’язане як зі зниженням активності ліпопротеїнової ліпази — основного ліполітичного ферменту крові, так і зі зниженням ефективності її дії на ЛПДНЩ зі зміненою структурою і складом. Ці зміни проявляються у спрощеній формі розвитком гіпертригліцеридемії, яка розглядається як самостійний незалежний фактор розвитку атеросклерозу та ІХС, що визначає характер її клінічного перебігу і ризик розвитку гострих форм коронарної недостатності. Ці змінені ЛПДНЩ та їх ремнанти, що накопичуються у крові, захоплюються макрофагами через специфічні рецептори та підсилюють експресію в них ядерного фактора NF-kB з відповідним зростанням продукції вільних радикалів, хемоаттрактантів, молекул адгезії, тканинного фактора та активацією як системного запалення, так і системи згортання крові.

Подібні зміни характерні для осіб з ожирінням, метаболічним синдромом, цукровим діабетом. Причиною їх розвитку є поєднання первинних порушень обміну ліпідів з високою активністю системного запалення і виникненням інсулінорезистентності. Подібний тип модифікації ліпопротеїнів крові найбільш характерний для пацієнтів із безсимптомним перебігом ІХС та різко підвищеним ризиком розвитку ІМ. Частота його виникнення особливо висока в осіб із вмістом ТГ у крові >2,3 ммоль/л, відношенням вмісту загального ХС до ХС ЛПВЩ, що >5,0 і концентрацією ХС ЛПВЩ <35 мг/дл і досягає 16%. При цьому загальний вміст ХС у крові може зберігатися в межах норми.

Динаміка атеросклеротичної бляшки включає два процеси. З одного боку, це міграція і проліферація в судинній стінці гладком’язових клітин і макрофагів, з іншого боку — їх загибель. Міграція, проліферація й активація гладком’язових клітин означає збільшення розмірів бляшки, синтез протеогліканів і колагену, але у поєднанні зі стабілізацією бляшки. Навпаки, при активації макрофагів спостерігається зростання активності матриксних металопротеїназ, експресія прозапальних цитокінів і хемокінів, активація оксидативного стресу та загибель гладком’язових клітин. Тому підвищення активності макрофагів у бляшці супроводжується активацією локального запалення із руйнуванням сполучнотканинного матриксу і покришки бляшки, зростанням погрози порушення її цілісності та розвитку гострого коронарного синдрому. Тому нестабільна атеросклеротична бляшка характеризується високим вмістом ліпідів і макрофагів, низьким — гладком’язових клітин і колагену, тоді як у стабільній переважають гладком’язові клітини, які секретують колаген та матриксні білки.

Активація локального запалення в атеросклеротичній бляшці — одна з головних причин її дестабілізації та руйнування. Результати тонких досліджень показали, що температура тканин в ділянці нестабільної бляшки, що руйнується, на 1,5 градуса вища, ніж в ділянці стабільної, тоді як у стабільної — на 0,5 градуса вища, ніж у нормальних сегментах артерії.

Доля атеросклеротичної бляшки значною мірою визначається розвитком у ній мережі мікросудин. По мірі збільшення товщини стінки погіршується метаболічне забезпечення її клітинних елементів, виникають ознаки гіпоксії. Одним із наслідків цього є посилена продукція ендотеліального судинного фактора росту, який зумовлює утворення мережі мікросудин із системи vasa vasorum. Ці тонкостінні судини піддаються дії протеолітичних ферментів, які продукуються і накопичуються в атеросклеротичній бляшці пропорційно активності запалення, що приводить до їх ерозії та розвитку інтрамуральних геморагій.

Між накопиченням ліпідів у бляшці, інтенсивністю її неоваскуляризації та схильністю до руйнування існує пряма залежність. У більш оптимальному варіанті це приводить лише до швидкого збільшення розмірів бляшки, її гемодинамічної значимості. Однак якщо інтрамуральна геморагія поєднується з руйнуванням фіброзної покришки бляшки, то виникає пристінковий тромб, що на фоні вираженого стенозування може приводити до повної обструкції просвіту судини і розвитку гострого коронарного синдрому.

На сьогодні питання про роль системного запалення у прогресуванні атеросклеротичного ураження і дестабілізації цього процесу перебуває в центрі уваги. Відповідно до клінічних спостережень, системний запальний процес істотно прискорює розвиток атеросклерозу, що особливо характерно для хронічних інфекцій з в’ялим перебігом, спричинених грамнегативними мікроорганізмами типу Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, а також вірусу герпеса. Відзначено, що факторами, що істотно впливають на динаміку ураження при атеросклерозі, є парадонтоз, часті ангіни. Появу в крові ендотоксину, що раніше розглядалося як ознака сепсису, нині діагностують при помірно вираженому загостренні хронічних інфекційних процесів. Показано також, що ризик розвитку гострого ІМ у пацієнтів із ІХС значно зростає в період епідемії грипу, після проведення оперативних втручань, а у хворих із пересадженим серцем спостерігається різко прискорене атеросклеротичне ураження вінцевих судин.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом різко (більше ніж у 3,5 раза) підвищений вміст у крові СРБ порівняно із хворими, в яких діагностована хронічна форма ІХС, на 33% збільшений вміст ТГ у крові, що може бути як наслідком гострого запалення, так і його причиною, у 3–5 разів підвищений вміст у крові модифікованих ЛПНЩ і ЛПДНЩ. Системне запалення, що активується, має виражений аутоімунний компонент, і в ролі аутоантигенів виступають вищезазначені модифіковані ліпопротеїни. Про це свідчить збільшення більше ніж в 2,5 раза кількості циркулюючих імунних комплексів, а також вмісту в них ХС і ТГ в 2–3 рази, що є наслідком включення до складу імунних комплексів модифікованих ЛПНЩ і ЛПДНЩ.

Питання про те, яким чином системне запалення бере участь у розвитку гострого коронарного синдрому, залишається поки що у сфері гіпотез. Швидше за все, цей ефект визначається переважно активацією локального запалення, що проходить в атеросклеротичній бляшці під впливом медіаторів запалення, що циркулюють у крові. Однак він може бути пов’язаний також із прямою дією факторів системного запалення, насамперед — фіксацією імунних комплексів на ендотелії, що вкриває бляшку, з активацією системи комплементу, появою комплексу мембранної атаки і руйнуванням ендотеліоцитів.

Наведені дані свідчать про те, що запалення — один із провідних факторів атерогенезу та патогенезу ІХС, і дуже важливо враховувати його при оцінці як поточного стану атеросклерозу, так і його прогнозу, а також коригувального впливу на запалення — найважливіший компонент патогенетично обґрунтованого лікування пацієнтів із ІХС як у хронічній фазі, так і в період загострення.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (1995 ) Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Питер, Санкт-Петербург, 298 с.
  2. Ali K., Middleton M., Puré E., Rader D.J. (2005) Apolipoprotein E suppresses the type I inflammatory response in vivo. Circ. Res, 97: 922–930.
  3. Frostegard J. (2005) Atherosclerosis in patients with autoimmune disorders. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol., 25: 1776–1785.
  4. Gupta H., White C.R., Handattu S. et al. (2005) Apolipoprotein E mimetic peptide dramatically lowers plasma cholesterol and restores endothelial function in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation, 111: 3112–3118.
  5. Jankowska E.A., Haehlong S., Czamy A. et al. (2005) Activation of NF-kB system in peripheral blood leukocytes from patients with chronic heart failure. Europ.J.Heart Failure, 7: 984–990.
  6. Kazemi M.R., McDonald C.M., Shigenaga J.K. et al. (2005) Adipocyte fatty acid-binding protein expression and lipid accumulation are increased during activation of murine macrophages by toll-like receptor agonists. Arterioscler.Tromb. Vascular Biol., 25: 1220–1229.
  7. Koga H., Sugiyama S., Kugiyama K. et al. (2006) Elevated levels of remnant lipoproteins are associated with plasma microparticles in patients with type-2 diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease. Europ. Heart J., 27: 817–823.
  8. Lau G.T., Ridley L.J., Bannon P.G. et al. (2006) Hypertriglyceridaemia is associated with early non-patency of coronary bypass grafts. Heart, 92: 536–538.
  9. Lewis G.F., Rader D.J. (2005) New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ.Res., 96: 1221–1229.
  10. Miller Y.I., Viriyakosol S., Worrall D.S.et al. (2005) Toll-like receptor 4-dependent and -independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arterioscler. Tromb. Vascular Biol., 25: 1213–1221.
  11. Shimada K., Park J.K., Daida H. T (2006) Нelper 1/T helper 2 balance and HMG-CoA reductase inhibitors in acute coronary syndrome: statins as immunomodulatory agents? Europ. Heart L., 27(24): 2916–2918.
  12. Sirtory C.R. (2006) HDL and the progression of atherosclerosis: new insights. Europ. Heart J., 8(suppl.F): F4–F9.
  13. Szotowski B., Antoniak S., Poller W. et al. (2005) Procoagulant soluble tissue tactor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ. Res., 96:1233–1240.
  14. Van Vark L.C., Kardys I., Bleumink G.S. et al. (2006) Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of heart failure: the Rotterdam Study. Europ.Heart J., 27 (19): 2346–2352.
  15. Velican С., Velican D. (2000) Natural history of coronary atherosclerosis. CRC Press. Inc. Roca raton, Florida, 426 p.

Дата добавления: 10.05.2019 г. Версия для печати

Developed by Maxim Levchenko