Нудота та блювання (Н/Б) є поширеними симптомами, які можуть виникати як хронічні або рецидивні стани, але в багатьох випадках вони погано піддаються лікуванню. Н/Б спостерігаються в різних клінічних ситуаціях, таких як післяопераційний період, і часто асоційовані із застосуванням хіміотерапевтичних препаратів або розвиваються внаслідок захворювання чи дисфункції шлунково-кишкового тракту, включаючи порушення моторики. У деяких пацієнтів із Н/Б не виявляють видимої причини. У той час як гострі епізоди Н/Б, пов'язані з конкретною причиною (наприклад захитуванням), можна легко купірувати, застосовуючи таблетки від Н/Б, хронічні Н/Б, пов'язані з таким захворюванням, як гастропарез, або функціональними розладами, погано піддаються лікуванню та значно знижують якість життя (Heckroth M., 2021).
Короткий огляд патофізіології Н/Б
Н/Б можуть виникати одночасно чи незалежно одне від одного, що може бути пов'язано з різними патофізіологічними механізмами. Центральний відділ, який регулює розвиток блювального рефлексу, отримав назву блювального центру. Це не окрема анатомічна ділянка, а скоріше функціональна зона чи зона генерації сигналів у головному мозку, що включає ретикулярну формацію та ядро одиночного шляху. У ранніх медичних настановах Н/Б вважалися континуумом одного і того ж патофізіологічного механізму, викликаного подібними стимулами, що залучають одні й самі нервові ланцюги, але різної інтенсивності та/або тривалості. Однак ці два симптоми можуть виникати незалежно один від одного (Heckroth M., 2021).
Н/Б як побічний ефект хіміотерапії
Н/Б, спричинені хіміотерапією (НБСХ), є виснажливими побічними ефектами, виникнення яких зумовлюють препарати, що застосовуються для лікування пацієнтів з онкопатологією, які спостерігаються у 40% хворих. Н/Б є найнебезпечнішими, а також найпоширенішими побічними ефектами серед пацієнтів, які проходять хіміотерапію. Незважаючи на розробку нових протиблювальних препаратів, НБСХ залишається проблемою для багатьох хворих. Існує чотири рівні еметогенних лікарських засобів, класифікованих за ризиком виникнення НБСХ: мінімальний (<10%), низький (10–30%), помірний (30–90%) та високий (>90%). На цей час немає чіткого пояснення того, чому одні агенти еметогенніші, аніж інші. Слід зазначити, що найчастіше схеми стратифікуються за еметогенністю, а не за окремими препаратами. Наприклад, високоеметогенні схеми хіміотерапії зазвичай включають цисплатин, кармустин, циклофосфамід у дозах понад 1500 г/м2 тощо. Схеми помірно еметогенної хіміотерапії більш варіабельні, але можуть включати карбоплатин, доксорубіцин, іринотекан, оксаліплатин та циклофосфамід. Протиблювальні препарати для дітей аналогічні таким для дорослих, однак відрізняються дози та режим введення. У дітей віком від 6 міс, які отримують високоеметогенні схеми хіміотерапії, при гострій НБСХ призначають апрепітант та паносетрон. Профілактика НБСХ у дітей аналогічна такій у дорослих — первинна профілактика гострої чи хронічної НБСХ препаратами з групи антагоністів рецепторів 5НТ3 і кортикостероїдами. У систематичному огляді, в якому оцінювали застосування кортикостероїдів у педіатрії, не змогли визначити переваги застосування дексаметазону у складі схеми антиеметичної терапії через неоднорідність наявних досліджень (Gupta K., 2021).
Післяопераційна Н/Б
Післяопераційні Н/Б є частими побічними ефектами анестезії та хірургічного втручання. Ці симптоми бувають різної інтенсивності та виявляються у 80% пацієнтів. У систематичному огляді з мережевим метааналізом вивчали ефективність та безпеку препаратів для профілактики післяопераційної Н/Б з акцентом на післяопераційне блювання у дорослих після загальної анестезії. Він включав 585 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 97 516 осіб. Загалом було вивчено 44 протиблювальні препарати, що належать до 6 різних класів речовин (антагоністи рецепторів 5-HT3, антагоністи рецепторів D2, антагоністи рецепторів NK1, кортикостероїди, антигістамінні та антихолінергічні засоби), та 51 комбінацію лікарських засобів. Докази з високим рівнем достовірності показали, що 5 препаратів (апрепітант, рамосетрон, гранісетрон, дексаметазон та ондансетрон) сприяли зниженню частоти блювання, а докази із середнім рівнем достовірності вказували на те, що ще два монопрепарати (фосапрепітант і дроперидол), ймовірно, сприяли зниженню частоти блювання у порівнянні з плацебо. За даними метааналізу, інші лікарські засоби (казопітант, тропісетрон, амісульприд, палоносетрон, галоперидол, метоклопрамід, ролапітант, дименгідринат та скополамін) менш ефективні (Weibel S., 2020). Враховуючи особливості післяопераційного періоду (дезорієнтація після наркозу, неможливість прийому препаратів всередину після операцій на шлунково-кишковому тракті), протиблювальні препарати застосовуються у формі розчину для парентерального (в/м, в/в) введення.
Н/Б у вагітних
Більш ніж у 50% вагітних розвиваються Н/Б, які зазвичай починаються до 4-го тижня вагітності та регресують до 16-го тижня. Причина Н/Б під час вагітності невідома, але може бути пов'язана з підвищенням концентрації хоріонічного гонадотропіну людини. У 1 з 200 жінок стан прогресує до гіперемезису вагітних, який характеризується тривалою та тяжкою Н/Б, зневодненням та зменшенням маси тіла.
При Н/Б на ранніх термінах вагітності застосовують такі методи лікування:
- імбир може зменшити Н/Б під час вагітності в порівнянні з плацебо, хоча в дослідженнях використовувалися різні препарати імбиру та повідомлялося про різні результати;
- піридоксин може бути ефективнішим, ніж плацебо, у зниженні інтенсивності нудоти, але немає доказів щодо впливу на частоту блювання. Піридоксин може бути таким самим ефективним, як імбир, у зменшенні Н/Б, хоча докази цього обмежені;
- акупресура (голковколювання) може бути більш ефективною, ніж імітація акупресури, для зниження частоти та інтенсивності Н/Б (Festin M., 2014).
Гіперемезис вагітних (hyperemesis gravidarum) залишається хворобою, діагностування якої засноване на клінічній оцінці і, на жаль, не на строгих, чітко визначених діагностичних критеріях. У США гіперемезис вагітних є найчастішою причиною госпіталізації в першій половині вагітності і поступається лише передчасним пологам госпіталізації під час вагітності в цілому. Гіперемезис відзначають у близько 0,3–3% вагітних, і цей відсоток варіює залежно від різних діагностичних критеріїв та етнічних відмінностей у досліджуваних популяціях. Варіабельність клінічного визначення ускладнює проведення метааналізу доступних досліджень, і зараз гіперемезис вагітних не має чітко встановленої етіології. Основна частина доступних досліджень у цій галузі зосереджена на терапевтичних варіантах та вивченні декількох препаратів першої лінії, включаючи ондансетрон та метоклопрамід, які, мабуть, демонструють аналогічну ефективність та безпеку. Дослідження з терапії при рефрактерному гіперемезисі вагітних нечисленні, що вказує на можливості для подальших випробувань у цій галузі. Метоклопрамід є основним препаратом сучасної терапії при гіперемезисі вагітних. З 1990-х років метоклопрамід застосовується для лікування пацієнток із цією патологією. Однак його призначення в США скоротилося, коли за результатами шведського дослідження було опубліковано повідомлення про ймовірний взаємозв'язок його прийому з виникненням вад серця у плода. Подальший аналіз, що включав велику когорту більш ніж з 7000 пацієнтів, не показав значущого зв'язку між застосуванням метоклопраміду і вадами розвитку плода. Останніми роками метоклопрамід знову стає найбільш призначуваним препаратом для первинного лікування пацієнток з гіперемезисом вагітних (London V., 2017).
Протиблювальні препарати: фармакологічна характеристика
Антагоністи дофамінових рецепторів (АДР)
Інгібування дофамінергічних рецепторів D2 у постсинаптичній ділянці пригнічує блювання. Однак фактичне походження дофаміну, необхідного для стимуляції цих рецепторів, залишається невідомим. Більшість клінічно використовуваних АДР не мають селективності щодо рецепторів (Mitchelson F., 1992). Переважна більшість АДР проникають через гематоенцефалічний бар'єр і можуть блокувати інші дофамінергічні шляхи в головному мозку, викликаючи екстрапірамідні симптоми, такі як акатизія, тремор, дискінезія та лікарський паркінсонізм. Вони можуть викликати гіперпролактинемію. Доступні АДР з прокінетичною дією включають метоклопрамід та домперидон (Heckroth M., 2021).
Метоклопрамід є антагоністом дофамінових D2-рецепторів, який, крім дії як протиблювальний засіб, також стимулює 5HT4-рецептори та перистальтику шлунка. Було показано, що дофамін знижує тиск у нижньому стравохідному сфінктері та гастродуоденальну моторику. Блокуючи ці дії дофаміну, метоклопрамід підвищує тиск у нижньому стравохідному сфінктері та координує антродуоденальну моторику. Крім того, він також виявляє певний антагонізм до рецепторів 5HT3. Таким чином, клінічний ефект обумовлений поєднанням протиблювальної та стимулювальної дії (Heckroth M., 2021).
Основний побічний ефект метоклопраміду пов'язаний з його екстрапірамідними ефектами, які включають дискінезію, дистонію, судоми, артеріальну гіпертензію, тремор та пізню дискінезію. У 2009 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) повідомило про ризик розвитку екстрапірамідних розладів при застосуванні метоклопраміду. Було встановлено, що вірогідність виникнення цього ускладнення є вищим у пацієнтів, які приймали метоклопрамід понад 3 міс. Хоча метоклопрамід залишається єдиним препаратом, схваленим для лікування пацієнтів з гострим рецидивним діабетичним гастропарезом, FDA рекомендувало не застосовувати його довше 12 тиж у всіх випадках (Valenzuela J.E., 1984).
Домперидон за своїми характеристиками подібний до метоклопраміду — має як центральну протиблювальнну, так і шлункову прокінетичну дію. Однак, на відміну від метоклопраміду, він погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр і практично позбавлений екстрапірамідних побічних ефектів. Він також не стимулює рецептор 5HT4. Уперше домперидон стали застосовувати в практиці у 1978 р. У 1980-х роках було опубліковано кілька повідомлень про випадки подовження інтервалу Q-T та несприятливих серцевих подій (зупинка серця/раптовий летальний наслідок) після парентерального введення високих доз домперидону для профілактики Н/Б у пацієнтів, які отримують хіміотерапію (Bruera E., 1986). Домперидон також може викликати гіперпролактинемію, яка може призвести до гінекомастії, больових відчуттів у молочних залозах та порушень менструального циклу (Heckroth M., 2021).
Антагоністи рецепторів 5-HT3
Відкриття у 1980-х роках першого антагоніста 5HT3, ондансетрону, дало початок новій ері в лікуванні хворих на НБСХ. Побічні ефекти високоеметогенних хіміотерапевтичних засобів, таких як цисплатин, які раніше погано піддавалися купіруванню доступними протиблювальними препаратами, такими як АДР, стали значно регресувати при застосуванні ондансетрону. Фактично антагоністи рецепторів 5HT3 залишаються основою терапії при НБСХ у поєднанні з кортикостероїдами.
Група антагоністів рецепторів 5-HT3 представлена такими препаратами, як ондансетрон, тропісетрон та емесетрон.
Більше 80% запасів 5-гідрокситриптаміну (5НТ, також відомого як серотонін) в організмі знаходиться в ШКТ, переважно в ентерохромафінних клітинах. Різні подразники (токсини, хімічні речовини, підвищення внутрішньочеревного тиску) викликають вивільнення 5НТ з ентерохромафінних клітин, які потім впливають на рецептори 5НТ3, виявлені на закінченнях блукаючого нерва та у блювальному центрі.
Усі антагоністи рецепторів 5-HT3 мають подібні механізми дії, але розрізняються за своєю хімічною структурою. Усі вони метаболізуються у печінці через систему CYP 2D6. Оскільки система CYP 2D6 виявляє генетичний поліморфізм, в окремих пацієнтів може бути різна реакція на ці препарати (Kaiser R., 2002).
Антагоністи 5HT3 пов'язані з подовженням інтервалу Q-T на ЕКГ. В одному дослідженні було відзначено, що ондансетрон спричинює подовження інтервалу Q-T. В іншому випробуванні, незважаючи на те, що медіана інтервалу Q-T була вищою після введення палоносетрону в порівнянні з вихідним рівнем, різниця не була статистично значущою (Heckroth M., 2021).
Препарати м'яти перцевої
До протиблювальних лікарських засобів також належать різні фітотерапевтичні препарати на основі м'яти перцевої як у формі лікарської рослинної сировини (листя рослини) для приготування настою, так і у формі спиртової настойки чи таблеток, що містять екстракт м'яти. Чай з м'яти перцевої ефективний при нудоті та не викликає будь-яких побічних ефектів, тому його можна застосовувати для симптоматичного лікування пацієнтів із різними захворюваннями та станами (Фармацевтична енциклопедія), якщо Н/Б не пов'язана з інтоксикацією чи соматичною патологією. Важливо розуміти, що протиблювальні препарати небажано застосовувати при отруєнні, оскільки блювання є захисним рефлексом. У цьому випадку слід віддавати перевагу сорбентам або промиванню шлунка.