Ранолазин (Ranolazine)4 препарати

фармакодинаміка. Механізм дії ранолазину певною мірою залишається невідомим. Ранолазин чинить деяку антиангінальну дію, завдяки інгібуванню пізнього току іонів натрію до кардіоміоцитів. Унаслідок зазначеного інгібування в кардіоміоцитах зменшується внутрішньоклітинне накопичення іонів натрію й, отже, знижується внутрішньоклітинне перевантаження іонами кальцію, а також зменшується внутрішньоклітинний дисбаланс іонів під час ішемії. Зниження внутрішньоклітинного перевантаження іонами кальцію сприяє розслабленню міокарда, тим самим зменшуючи діастолічну жорсткість міокарда лівого шлуночка. Гальмування пізнього натрієвого току ранолазином проявляється значущим укороченням інтервалу QTc та поліпшенням діастолічної релаксації міокарда.
Зазначені ефекти ранолазину не залежать від зміни ЧСС, АТ або вазодилатації.
Фармакокінетика. Після застосування ранолазину C_max у плазмі крові досягається через 2–6 год. У разі застосування ранолазину 2 рази на добу рівноважний стан зазвичай досягається протягом 3 діб.
Абсорбція. Середнє значення абсолютної біодоступності ранолазину у формі таблеток із негайним вивільненням після прийому per os — 35–50% з високим ступенем індивідуальної варіативності.
Дія ранолазину є дозозалежною: у разі підвищення дози з 1000 мг/добу до 2000 мг/добу. AUC_ss ранолазину збільшується у 2,5–3 рази.
У разі прийому per^os ранолазину в дозі 500 мг 2 рази на добу здоровими добровольцями середнє значення (± стандартне відхилення) C_max, ss — ≈1770 (± 1040) нг/мл, AUC_0-12, ss  — 13700 (± 8290) нг × год/мл.
Прийом їжі не впливає на швидкість та ступінь абсорбції ранолазину.
Розподіл: Близько 62% прийнятої дози ранолазину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном та незначною мірою — з альбуміном. Середнє значення V_d, ss — ≈180 л.
Метаболізм. В організмі ранолазин швидко та екстенсивно метаболізується.
В організмі людини ідентифіковано значну кількість метаболітів ранолазину: в плазмі крові — 47 метаболітів, сечі — >100 метаболітів, калі — 25 метаболітів.
Ідентифіковано 14 основних шляхів метаболізму ранолазину, з яких найбільш значущими є O-деметилювання та N-деалкілування.
У дослідженнях in vitro було встановлено, що основними ізоферментами системи цитохрому P450 (CYP), за допомогою яких здійснюється метаболізм ранолазину, є CYP3A4 та CYP2D6.
Виведення. Ранолазин елімінується з організму завдяки метаболізму. Менше ніж 5% ранолазину виводиться із сечею та калом у незміненому вигляді.
Після прийому per os одноразової дози 500 мг ранолазину, що був мічений радіоактивним ізотопом ¹⁴C, 73% прийнятої дози виводилося із сечею, 25% — з калом. Кліренс ранолазину є дозозалежним, та його зменшення спостерігається у разі збільшення дози ранолазину.
Після в/в введення Т_½ ранолазину — ≈2-3 год. Після прийому per os кінцевий Т_½, ss — ≈7 год, що пов’язано з обмеженням швидкості абсорбції.
Особливі групи пацієнтів
Стать не має будь-якого клінічного впливу на фармакокінетичні показники ранолазину.
Особи літнього віку. Вік не чинить будь-якого клінічного впливу на фармакокінетичні показники ранолазину, однак у пацієнтів літнього віку можливе посилення дії ранолазину внаслідок вікового зниження функції нирок.
Маса тіла. В осіб із масою тіла 40 кг вплив ранолазину в ≈1,4 раза перевищує такий в осіб із масою тіла 70 кг.
Хронічна серцева недостатність (ХСН). Наявність ХСН III-IV класів за класифікацією NYHA призводить до підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові в ≈1,3 раза.
Ниркова недостатність. У пацієнтів із нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня тяжкості AUC ранолазину в середньому в 1,7-2 рази є вищою, ніж в осіб із нормальною функцією нирок. Також у пацієнтів із нирковою недостатністю спостерігається індивідуальна варіативність величини AUC. AUC метаболітів ранолазину збільшується у разі зниження функції нирок.
У пацієнтів із середньотяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) — 40 мл/хв) спостерігалося збільшення експозиції ранолазину в 1,2 раза. При тяжкій нирковій недостатності (КК — 10–30 мл/хв) експозиція ранолазину збільшувалася в 1,3–1,8 раза.
Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості величина AUC ранолазину не змінювалася, а у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості величина AUC підвищувалася в 1,8 раза. Також у цих пацієнтів подовження інтервалу QT було більш вираженим.
Діти. Показники фармакокінетики ранолазину у дітей (<18 років) не вивчалися.

лікування стабільної стенокардії.

дорослі. Рекомендована початкова доза ранолазину — 1000 мг/добу. Через 2–4 тиж у разі необхідності дозу підвищують до максимальної — 2000 мг/добу. У разі виникнення у пацієнтів небажаних реакцій, що спричинені застосуванням ранолазину, дозу лікарського засобу знижують. Лікування припиняють, якщо небажані реакції, що спричинені застосуванням ранолазину, не зникають після зниження дози.
Одночасне лікування інгібіторами CYP3A4 та інгібіторами P-gp. Рекомендують ретельно підбирати дозу ранолазину пацієнтам, які приймають помірні інгібітори CYP3A4, наприклад: дилтіазем, флуконазол, еритроміцин, або інгібітори P-gp, наприклад: верапаміл, циклоспорин.
Одночасне застосування ранолазину із сильними інгібіторами CYP3A4 протипоказано.
Ниркова недостатність. Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК — 30-80 мл/хв) рекомендують обережно підбирати дозу.
Застосування ранолазину є протипоказаним пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (КК <30 мл/хв).
Печінкова недостатність. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості рекомендують обережно підбирати дозу. Ранолазин є протипоказаним пацієнтам із печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступенів тяжкості.
Пацієнти літнього віку. Підбір дози ранолазину літнім пацієнтам рекомендують проводити з обережністю. У пацієнтів літнього віку дія ранолазину може посилюватися через можливе вікове зниження функції нирок. У пацієнтів літнього віку спостерігається збільшення частоти виникнення небажаних реакцій.
Низька маса тіла. Частота виникнення небажаних реакцій збільшується у пацієнтів із низькою масою тіла (≤60 кг). Підбір дози ранолазину для пацієнтів із низькою масою тіла рекомендують проводити з обережністю.
Хронічна серцева недостатність (ХСН). Підбір дози ранолазину для пацієнтів із ХСН середнього або тяжкого ступеня (III–IV класи за класифікацією NYHA) рекомендують проводити з обережністю.
Діти. Через нестачу інформації щодо застосування ранолазину у дітей (віком до 18 років) цій віковій категорії пацієнтів не рекомендують приймати ранолазин.

• гіперчутливість до ранолазину;
• тяжка ниркова недостатність (КК — <30 мл/хв);
• середньотяжка та тяжка печінкова недостатність;
• одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4, наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, вориконазолу, позаконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ, кларитроміцину, телітроміцину, нефазодону;
• одночасне застосування антиаритмічних засобів класу Ia, наприклад хінідину, або класу III, наприклад дофетиліду, соталолу, за винятком аміодарону.

за частотою небажані явища ранолазину класифікуються таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (оцінка неможлива на підставі наявних даних).
З боку метаболізму та харчування: нечасто — анорексія, зниження апетиту, дегідратація; рідко — гіпонатріємія.
З боку психіки: нечасто — тривога, безсоння, сплутаність свідомості, галюцинації; рідко — дезорієнтація.
З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль; нечасто — загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія; рідко — амнезія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, порушення координації, порушення ходи, паросмія; частота невідома — міоклонія.
З боку органа зору: нечасто — нечіткість зору, зорові розлади, диплопія.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — запаморочення, шум у вухах; рідко — зниження слуху.
З боку судинної системи: нечасто — припливи, гіпотензія; рідко — відчуття похолодання в кінцівках; ортостатична гіпотензія.
З боку дихальної системи: нечасто — задишка, кашель, епістаксис (носова кровотеча); рідко — відчуття кома в горлі.
З боку травної системи: часто — запор, блювання, нудота; нечасто — біль у животі, сухість у роті, диспепсія, метеоризм, відчуття дискомфорту в ділянці шлунка; рідко — панкреатит, ерозивний дуоденіт, оральна гіпестезія.
З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: нечасто — свербіж, гіпергідроз; рідко — ангіоневротичний набряк, алергічний дерматит, кропив’янка, холодний піт, висип.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, м’язова слабкість.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — дизурія, гематурія, хроматурія; рідко — ГНН, затримка сечі.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко — еректильна дисфункція.
Загальні порушення: часто — астенія; нечасто — втомлюваність, периферичні набряки.
Лабораторні та інструментальні дані: нечасто — підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові, подовження інтервалу QTc, збільшення кількості тромбоцитів або лейкоцитів, зниження маси тіла.

дотримуються обережності при призначенні або підвищенні дози ранолазину:
• у разі одночасного застосування з помірними інгібіторами CYP3A4;
• у разі одночасного застосування з інгібіторами P-gp;
• у разі легкої печінкової недостатності;
• у разі легкої або середньотяжкої ниркової недостатності (КК — 30–80 мл/хв);
• пацієнтам літнього віку;
• пацієнтам із низькою масою тіла (≤60 кг);
• пацієнтам із середньотяжкою або тяжкою ХСН (класи III–IV за класифікацією NYHA).
У пацієнтів із кількома вищезазначеними факторами можна очікувати додаткового посилення дії ранолазину. Можливою є поява дозозалежних небажаних реакцій.
У разі застосування ранолазину пацієнтам із поєднанням кількох вищезазначених факторів проводять регулярний моніторинг появи небажаних реакцій та, якщо необхідно, дозу ранолазину знижують або припиняють лікування.
Ризик посилення фармакологічної дії ранолазину, що сприяє збільшенню частоти небажаних реакцій у вищезазначених груп пацієнтів, підвищується у пацієнтів–»повільних» метаболізаторів за CYP2D6, порівняно з пацієнтами–»швидкими» метаболізаторами за CYP2D6.
Вищезазначені застереження обов’язково враховують у тих випадках, коли статус метаболізму за CYP2D6 є невідомим. Для пацієнтів–»швидких» метаболізаторів за CYP2D6 такі застереження мають менше значення. У пацієнтів із встановленим статусом метаболізму CYP2D6 або пацієнтів–»швидких» метаболізаторів за CYP2D6 ранолазин застосовують з обережністю за наявності у пацієнта комбінації кількох вищезазначених факторів ризику.
Подовження інтервалу QT. Блокада пізнього току, що швидко активується (IKr), та подовження інтервалу QT є дозозалежними. Встановлено, що застосування ранолазину в діапазоні доз 1000–2000 мг/добу подовжує інтервал QTс на 2–7 мс. Тому дотримуються обережності у разі лікування ранолазином пацієнтів:
• із наявністю в анамнезі синдрому вродженого подовження інтервалу QT;
• із наявністю в сімейному анамнезі спадкового подовження інтервалу QT;
• із наявністю набутого подовження інтервалу QT;
• які приймають фармакотерапевтичні засоби, що впливають на тривалість інтервалу QTс.
Ниркова недостатність. Оскільки функція нирок із віком знижується, важливим є проведення регулярного контролю функції нирок під час лікування ранолазином.
Застосування у період вагітності або годування грудьми.
Вагітність. Інформація щодо застосування ранолазину у вагітних є обмеженою. У дослідженнях на тваринах була встановлена ембріотоксичність ранолазину. Потенційний ризик для людини є невідомим. Ранолазин не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків крайньої необхідності.
Годування грудьми. Невідомо, чи проникає ранолазин до грудного молока людини. Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані досліджень на щурах свідчать про те, що ранолазин виділяється у грудне молоко. Не слід виключати ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Ранолазин не слід застосовувати у період годування грудьми.
Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було встановлено будь–якого шкідливого впливу ранолазину на фертильність Вплив ранолазину на фертильність у людини залишається невідомим.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дослідження впливу ранолазину на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не проводилися. Ранолазин може спричиняти запаморочення, нечіткість зору, двоїння в очах, сплутаність свідомості, порушення координації та галюцинації, що може негативно вплинути на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

вплив інших лікарських засобів на ранолазин
Інгібітори CYP3A4 або P-gp. Ранолазин — це субстрат ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію ранолазину в плазмі крові. У разі збільшення його концентрації у плазмі крові можуть посилитися прояви можливих дозозалежних небажаних реакцій, наприклад нудоти, запаморочення.
Під час лікування ранолазином одночасне застосування кетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу збільшує AUC ранолазину в 3–3,9 раза. Одночасне призначення ранолазину та сильних інгібіторів CYP3A4, таких як ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази ВІЛ, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон протипоказано. Також сильним інгібітором CYP3A4 є грейпфрутовий сік.
Помірний інгібітор CYP3A4 дилтіазем у дозі 180–360 мг 1 раз на добу дозозалежним чином збільшує середні рівноважні концентрації ранолазину в 1,5–2,4 раза. Пацієнтам, які приймають дилтіазем та інші помірні інгібітори CYP3A4, наприклад еритроміцин, флуконазол, рекомендують ретельно та обережно здійснювати підбір дозу ранолазину. Ймовірно, може знадобитися зниження дози ранолазину.
Ранолазин — субстрат P-gp. Інгібітори P-gp, наприклад циклоспорин, верапаміл, підвищують рівень ранолазину у плазмі крові. Верапаміл у дозі 120 мг 3 рази на добу збільшує рівноважні концентрації ранолазину у плазмі крові в 2,2 раза. Пацієнтам, які приймають інгібітори P-gp, рекомендують ретельно титрувати дози ранолазину. Ймовірно, може знадобитися зниження дози ранолазину.
Індуктори CYP3A4. Рифампіцин у дозі 600 мг 1 раз на добу зменшує значення рівноважної концентрації ранолазину приблизно до 95%. Зазвичай терапію ранолазином не розпочинають під час застосування індукторів CYP3A4, наприклад рифампіцину, фенітоїну, фенобарбіталу, карбамазепіну, звіробою.
Інгібітори CYP2D6. Ранолазин частково метаболізується CYP2D6, тому інгібітори цього ізоферменту можуть збільшити концентрацію ранолазину в плазмі крові. Сильний інгібітор CYP2D6 пароксетин у дозі 20 мг 1 раз на добу збільшує середню рівноважну концентрацію ранолазину у плазмі крові в середньому в 1,2 раза у разі застосування добової дози ранолазину 2000 мг. Корекція дози не потрібна. У разі застосування ранолазину в добовій дозі 1000 мг одночасне застосування сильного інгібітора CYP2D6 може збільшити AUC ранолазину на ≈62%.
Вплив ранолазину на інші лікарські засоби
Ранолазин є помірним/сильним інгібітором P-gp та слабким інгібітором CYP3A4, тому він може збільшити концентрації субстратів P-gp або CYP3A4 у плазмі крові. Також він може посилити розподіл лікарських засобів, що транспортуються P-gp.
У разі призначення ранолазину може знадобитися корекція дози деяких, особливо залежних субстратів CYP3A4, наприклад симвастатину, ловастатину, а також субстратів CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом, наприклад циклоспорину, такролімусу, сиролімусу, еверолімусу, оскільки ранолазин може збільшити концентрації зазначених лікарських засобів у плазмі крові.
Наявні дані свідчать про те, що ранолазин — слабкий інгібітор CYP2D6. Застосування ранолазину у дозі 1500 мг/добу збільшує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1,8 раза, тому в разі їхнього одночасного застосування може посилитися дія метопрололу або інших субстратів CYP2D6, наприклад, пропафенону, флекаїніду; меншою мірою це стосується трициклічних антидепресантів та нейролептиків, унаслідок чого може бути необхідним зниження дози цих лікарських засобів.
Потенціал інгібування ізоферменту CYP2B6 не оцінювався. У разі одночасного застосування ранолазину із субстратами CYP2B6, наприклад бупропіоном, ефавірензом, циклофосфамідом, рекомендується дотримуватися обережності.
Дигоксин. Є дані щодо збільшення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1,5 раза у разі одночасного застосування з ранолазином, тому є необхідним моніторинг рівня дигоксину на початку та наприкінці фармакотерапії ранолазином.
Симвастатин. Метаболізм та кліренс симвастатину значною мірою залежать від ізоферменту CYP3A4. Застосування ранолазину в дозі 2000 мг/добу збільшує концентрацію в плазмі лактону симвастатину та симвастатинової кислоти в ≈2 рази. Для пацієнтів, які приймають ранолазин у будь-якій дозі, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.
Аторвастатин. Застосування ранолазину у дозі 2000 мг/добу збільшує C_max та AUC аторвастатину, який приймають у дозі 80 мг 1 раз на добу, у 1,4 та у 1,3 раза, відповідно, та змінює C_max та AUC метаболітів аторвастатину на <35%. У разі застосування ранолазину може бути необхідним обмеження дози аторвастатину та проведення належного клінічного спостереження.
У разі застосування ранолазину може бути необхідним обмеження дози інших статинів, метаболізм яких здійснюється за допомогою ізоферменту CYP3А4 (ловастатин).
Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус. Застосування ранолазину у пацієнтів, які отримували такролімус — субстрат ізоферменту CYP3A4, було причиною збільшення концентрації останнього у плазмі крові. У разі застосування ранолазину у пацієнтів, які отримують такролімус, рекомендують контролювати концентрацію такролімусу в плазмі крові і, якщо необхідно, коригувати його дозу. Аналогічний контроль рекомендують проводити у разі одночасного з ранолазином застосування інших субстратів CYP3A4 із вузьким терапевтичним індексом, наприклад циклоспорину, сиролімусу, еверолімусу.
Лікарські засоби, що транспортуються за допомогою транспортера органічних катіонів-2 (OCT2). У разі застосування ранолазину в дозах 1000 та 2000 мг/добу у пацієнтів із цукровим діабетом II типу концентрація метформіну, який одночасно приймали у добовій дозі 2000 мг, зростала відповідно у 1,4 та у 1,8 раза. Концентрації інших субстратів OCT2, включно з піндололом та вареникліном, можуть змінюватися однаково.
Є теоретичний ризик, що у разі одночасного застосування ранолазину та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QTc, що між ними можливою є фармакодинамічна взаємодія, внаслідок якої збільшується потенційний ризик розвитку шлуночкових аритмій.

під час вивчення переносимості підвищення дози ранолазину, що приймається per os, у хворих зі стенокардією, частота виникнення запаморочення, нудоти та блювання збільшувалася дозозалежним чином. У дослідженнях впливу передозування у разі в/в введення здоровим добровольцям, окрім цих небажаних реакцій, відзначалися диплопія, загальмованість та непритомність. У разі передозування за пацієнтом ретельно спостерігають; рекомендується симптоматична та підтримуюча терапія. Оскільки ≈62% ранолазину зв’язується з білками плазми крові, повне виведення ранолазину за допомогою гемодіалізу є малоймовірним.