Ривастигмін (RIVASTIGMINUM) Діюча речовина
Механізм дії. Ривастигмін є інгібітором холінестерази, точніше інгібітором ацетил- та бутирилхолінестерази, який утворює ковалентний зв’язок з ферментами-мішенями. Це інгібування призводить до зменшення розщеплення ацетилхоліну, що може протидіяти холінергічно опосередкованому когнітивному дефіциту при деменції Альцгеймера та хворобі Паркінсона.
Фармакокінетика
Абсорбція. Ривастигмін швидко і повністю всмоктується і досягає Cmax у плазмі крові приблизно через 1 год. Абсолютна біодоступність після прийому дози 3 мг становить приблизно 36±13%. Прийом ривастигміну з їжею затримує абсорбцію (tmax) на 90 хв, знижує Cmax і збільшує AUC приблизно на 30%.
Розподіл. Зв’язування ривастигміну з білками плазми крові становить близько 40%. Ривастигмін легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і має уявний об’єм розподілу в межах від 1,8 до 2,7 л/кг.
Біотрансформація. Ривастигмін швидко та екстенсивно деградує до декарбамільованого метаболіту, головним чином шляхом гідролізу, опосередкованого холінестеразою, з Т½ з плазми крові приблизно 1 год. Дослідження не виявили жодних змін біодоступності залежно від віку.
Елімінація. Незмінений ривастигмін не виявляється в сечі. Метаболіти виводяться переважно нирками. Після введення 14C-ривастигміну ниркова елімінація відбувається швидко і майже повністю (>90%) протягом 24 год. Менше 1% введеної дози виводиться з калом. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера не відбувається накопичення ні ривастигміну, ні декарбамільованого метаболіту.
Споживання нікотину збільшує пероральний кліренс ривастигміну.
Ривастигмін, застосовуються для лікування деменції Альцгеймера легкого та помірного ступеня, а також деменції легкого та помірного ступеня у пацієнтів з ідіопатичною хворобою Паркінсона.
Ефективна доза становить від 3 до 6 мг 2 рази на добу. Для оптимальної терапії пацієнти повинні отримувати індивідуально найвищу дозу, яка ще добре переноситься. Максимальна рекомендована доза становить 6 мг 2 рази на добу. Частота виникнення та тяжкість побічних ефектів зазвичай зростають із підвищенням дози. Якщо лікування було перервано більш ніж на 3 дні, його слід відновити у дозі 1,5 мг 2 рази на добу, щоб мінімізувати будь-які побічні ефекти, які можуть виникнути (наприклад, блювання).
Деменція Альцгеймера від легкої до помірної ступеня тяжкості
Пероральне застосування:
Початкова доза: 1,5 мг перорально 2 рази на добу.
Підтримуюча доза: після 2-х тижнів лікування дозу можна збільшити до 3 мг 2 рази на добу, якщо вона добре переноситься. Подальше підвищення дози до 4,5 та 6 мг 2 рази на добу слід проводити лише після 2-х тижнів лікування попередньою дозою. Підтримуючу дозу можна застосовувати доти, доки пацієнт отримує від неї терапевтичну користь.
Максимальна доза: 6 мг 2 рази на добу.
Трансдермальні пластирі:
Початкова доза: 4,6 мг/24 год.
Підтримуюча доза: після 4-х тижнів лікування, якщо доза добре переноситься, дозу можна збільшити до 9,5 мг/24 год. Якщо ця доза демонструє позитивний ефект, її можна збільшити до 13,3 мг/24 год.
Максимальна доза: 13,3 мг/24 год.
Тяжка ступень деменції при хворобі Альцгеймера
Трансдермальні пластирі: 13,3 мг/24 год.
Ривастигмін не можна застосовувати у випадках відомої гіперчутливості до активної речовини або до інших похідних карбамату.
Нижченаведені побічні ефекти виникали дуже часто (≥1/10) під час лікування ривастигміном:
• втрата апетиту;
• запаморочення;
• нудота, блювання, діарея;
• тремор;
• втрата свідомості.
Побічні ефекти та дози: побічні ефекти можуть посилюватися зі збільшенням дози ривастигміну. Після перерви в лікуванні більше 3-х днів терапію слід відновити з меншої дози, щоб уникнути таких побічних ефектів, як блювання.
Шкірні реакції: Шкірні реакції можуть виникати у місці нанесення пластиру ривастигміну. Якщо ці реакції перевищують розмір пластиру або не покращуються протягом 48 год, це може бути алергічний контактний дерматит, і лікування слід припинити.
Тестування на алергію: пацієнтів, які мають алергію на пластир, слід переводити на пероральне лікування ривастигміном лише після негативного результату алергічної проби та під ретельним медичним наглядом.
Титрування дози: після збільшення дози можуть виникнути такі побічні ефекти, як підвищення АТ та галюцинації або погіршення симптомів хвороби Паркінсона. Може знадобитися зниження дози.
Шлунково-кишкові порушення: Нудота, блювання та діарея можуть бути дозозалежними і часто виникають на початку терапії або при підвищенні дози. Зневоднення внаслідок постійного блювання або діареї необхідно лікувати негайно.
Втрата маси тіла: пацієнти з хворобою Альцгеймера можуть втрачати вагу, що пов’язано із застосуванням інгібіторів холінестерази. Під час лікування слід контролювати вагу.
Сильне блювання: При сильному блюванні може знадобитися корекція дози. У рідкісних випадках сильне блювання може призвести до розриву стравоходу.
Серцеві аритмії: Ривастигмін може спричиняти брадикардію, що підвищує ризик виникнення torsade de pointes, особливо у пацієнтів з певними серцевими факторами ризику.
Виразки ШКТ: ривастигмін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з наявними або схильними до виразки ШКТ.
БА та захворювання легенів: Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з БА або обструктивними захворюваннями легень в анамнезі.
Затримка сечі та судоми: Ривастигмін може спровокувати або загострити ці стани, тому рекомендується дотримуватися обережності пацієнтам із цими станами в анамнезі.
Недосліджені групи пацієнтів: Застосування ривастигміну при тяжких формах деменції або інших розладах пам’яті не вивчалося і тому не рекомендується.
Екстрапірамідні симптоми: ривастигмін може посилювати екстрапірамідні симптоми у пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Особливі групи пацієнтів: Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю або з масою тіла >50 кг можуть відчувати посилення побічних ефектів і потребують ретельного моніторингу.
Для активної речовини ривастигміну відомі наступні взаємодії:
• Міорелаксанти сукцинілхолінового типу: оскільки ривастигмін інгібує холінестеразу, дія міорелаксантів сукцинілхолінового типу може посилюватися.
• Холіноміметики: Через свої фармакодинамічні ефекти та можливі адитивні ефекти ривастигмін не слід призначати разом з іншими холіноміметиками.
• Антихолінергічні засоби (напр, оксибутинін, толтеродин): Не можна виключити вплив ривастигміну на дію антихолінергічних засобів.
• Блокатори β-адренорецепторів (включаючи атенолол) та інші лікарські засоби, що спричиняють брадикардію (наприклад, антиаритмічні засоби ІІІ класу, антагоністи кальцієвих каналів, глікозиди наперстянки, пілокарпін): можливі адитивні ефекти та виникнення брадикардії (що може призвести до синкопе).
• Препарати, що спричиняють torsade de pointes, такі як антипсихотичні засоби, наприклад, деякі фенотіазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензаміди (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, еритроміцин, галофантрин, мізоластин, метадон, пентамідин та моксифлоксацин: оскільки брадикардія є фактором ризику виникнення torsade de pointes, комбінацію ривастигміну з іншими препаратами, що спричиняють torsade de pointes, слід застосовувати з обережністю, а також може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ).
Симптоми. У більшості випадків випадкового передозування не виникало жодних клінічних ознак або симптомів, і майже всі пацієнти продовжували лікування ривастигміном через 24 год після передозування.
Повідомлялося про холінергічну токсичність з мускариновими симптомами, пов’язану з помірними ознаками інтоксикації, такими як міоз, припливи крові, порушення травлення, включаючи біль у животі, нудоту, блювання та діарею, брадикардію, бронхоспазм та посилення бронхіальної секреції, гіпергідроз, мимовільне сечовипускання та/або дефекацію, сльозотечу, артеріальну гіпотензію та посилене слиновиділення.
У більш тяжких випадках можуть розвиватися нікотинові ефекти, такі як м’язова слабкість, фасцикуляції, судоми та зупинка дихання з можливим летальним наслідком.
Крім того, після виходу на ринок спостерігалися випадки запаморочення, тремору, головного болю, сонливості, сплутаності свідомості, АГ, галюцинацій та нездужання.
Лікування. Оскільки ривастигмін має Т½ з плазми крові близько 1 год та інгібує ацетилхолінестеразу протягом приблизно 9 год, рекомендується у разі безсимптомного передозування призупинити подальший прийом ривастигміну на наступні 24 год. У разі передозування з вираженою нудотою та блюванням слід розглянути можливість застосування протиблювотних засобів. У разі необхідності інші побічні ефекти слід лікувати симптоматично.
У разі масивного передозування можна застосовувати атропін. Спочатку рекомендується 0,03 мг/кг атропіну сульфату в/в; подальші дози слід розраховувати відповідно до клінічної реакції. Застосування скополаміну як антидоту не рекомендується.