КВЕРЦЕТИН* (QUERCETIN*)3 препарати
фармакодинаміка. Кверцетин — один з добре відомих вторинних рослинних метаболітів, поліфенольний флавоноїд, який широко зустрічається в природі, зокрема у фруктах та овочах, та є компонентом харчування людини (становить близько 75% від загальної кількості флавоноїдів у раціоні). Щоденно з їжею надходить 5–40 мг кверцетину. Кверцетин (C15H10O7) є агліконом, в якому відсутній приєднаний цукор. Має вигляд блискучих яскраво-жовтих голчастих кристалів з температурою плавлення 313–314 °С, повністю нерозчинний у холодній воді, погано розчинний у гарячій воді, але добре розчиняється у спирті та ліпідах. Кверцетин нестабільний в органічних р-нах з pH >7. Глікозид кверцетину утворюється шляхом приєднання глікозильної групи (цукру, такого як глюкоза, рамноза або рутинозу) як заміна однієї з груп ОН (зазвичай у положенні 3). Приєднана глікозильна група може змінювати розчинність, абсорбцію та ефекти молекули in vivo. Зазвичай наявність глікозильної групи приводить до підвищення розчинності у воді порівняно з агліконом кверцетину.
Кверцетин і його похідні демонструють множинну фармакологічну активність.
Структура молекули кверцетину (фенольна гідроксильна група та наявність подвійного зв’язку) відома як найкраща конфігурація для видалення вільних радикалів і зв’язування іонів перехідних металів, тому вважається, що він володіє потужною антиоксидантною дією, може знижувати рівень АФК в клітинах при окисному стресі та індукувати синтез відновленого глутатіону. Важливе біологічне значення має участь кверцетину у регуляції метаболізму заліза. Кверцетин може відновлювати високовалентне залізо, інгібуючи окиснення ліпідів і пригнічуючи продукцію АФК, що каталізується залізом. Окрім того, кверцетин стимулює експресію та синтез антиоксидантних ферментів, таких як каталаза, глутатіонпероксидаза та супероксиддисмутаза. Молекула кверцетину має також і прооксидантні властивості. Вважається, що антиоксидантний або прооксидантний ефект здебільшого залежать від концентрації кверцетину та окисно-відновного статусу клітини. Дослідження доводять, що при нижчих концентраціях кверцетин діє як антиоксидант, а при вищих концентраціях поводиться як прооксидант. Прооксидантна властивість кверцетину пов’язана із запобіганням росту пухлин.
Протипухлинні ефекти кверцетину здебільшого полягають в регулюванні сигнальних шляхів, інгібуванні проліферації ракових клітин, їхньої інвазії та метастазування, в індукції апоптозу, аутофагії, підвищенні чутливості пухлин до хіміотерапії та зміни стійкості до лікарських засобів. Експериментальні дослідження показують, що кверцетин може модулювати кілька пов’язаних з раком мікроРНК, тим самим інгібуючи ініціацію та розвиток пухлин.
Продемонстровано in vitro вплив кверцетину на модулювання імунної функції шляхом інгібування активності опасистих клітин та вивільнення гістаміну, пригнічення еозинофільного запалення; кверцетин стабілізує мембрани базофілів та опасистих клітин, регулює співвідношення Th1/Th2 та знижує вивільнення антиген-специфічних IgE-антитіл В-клітинами. Кверцетин пригнічує сенсибілізацію алергеном, індуковану експресію MCP-1 та гіперреактивність дихальних шляхів in vivo, у дозі 20 мг/кг викликає бронходилатацію. У дослідженнях in vitro кверцетин безпосередньо послаблював активність фосфоліпази С, синтез інозитолфосфату та внутрішньоклітинні реакції на гістамін або брадикінін. Кверцетин також можна розглядати як антигіперсекреторний засіб, оскільки він ефективно інгібує секрецію слизу респіраторними епітеліальними клітинами при збереженні нормального руху війок.
Кверцетин виявляє різні протизапальні властивості, включаючи пригнічення нейтрофільної інфільтрації, процесів ПОЛ, активності ЦОГ, ліпоксигенази та фосфоліпази А2, продукції прозапальних інтерлейкінів і TNF-α.
Кверцетин володіє інгібуючою активністю проти багатьох вірусів, включаючи SARS-CoV, респіраторно-синцитіальний вірус людини, ВІЛ, поліовірус (тип 1), вірус простого герпесу (тип 1 і 2), вірус гепатиту В і С та вірус парагрипу (тип 3).
Застосування 1000 мг/добу кверцетину особам віком від 40 років, які оцінювали себе як фізично здорові, привело до статистично значущого зниження загальної кількості днів хвороби та тяжкості симптомів, пов’язаних з інфекціями верхніх дихальних шляхів.
Кверцетин інгібує активність β-лактамази, пригнічує зростання таких бактеріальних штамів, як Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Escherichia coli та Pseudomonas aeruginosa, демонструє антибактеріальну дію щодо пародонтальних патогенів Actinobacillus actinomycelis та Porphyromonas gingivalis.
Кверцетин ефективно сприяє загоєнню ушкоджень шкіри. Покращує функцію мітохондрій; дозозалежно знижує активність модифікаторів хроматину та загальне метилювання ДНК. Грає важливу роль у профілактиці вікових розладів. Зокрема інгібує активацію мікроглії, зменшує окисне ушкодження нейронів та нейрозапалення, чинить антидеменційну та нейропротекторну дію, зменшує явища ексайтотоксичності, володіє антидепресивними та анксіолітичними властивостями, підвищує рівень серотоніну та впливає на SIRT1. В експериментах на тваринних моделях введення кверцетину покращувало просторове навчання, нейропластичність та загальні когнітивні функції в старих особин.
Володіє антиатеросклеротичним ефектом: введення кверцетину протягом 1 міс зменшило площу атеросклеротичного ураження в аорті на тваринній моделі. Кверцетин позитивно впливає на функцію ендотелію у пацієнтів із гострим коронарним синдромом із підйомом сегмента ST. Продемонстровано антиішемічний ефект в/в введення кверцетину пацієнтам з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST.
Кверцетин знижував АТ у пацієнтів з АГ при прийомі протягом 28 днів у дозі 1 г/добу. Цей ефект може бути пов’язаний з поліпшенням ендотеліальної функції за рахунок збільшення вивільнення оксиду азоту.
У деяких клінічних випробуваннях повідомлялося про сприятливий вплив кверцетину у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, гіперліпідемією та неалкогольною жировою хворобою печінки. Кверцетин знижує експресію генів фіброзу в активованих фруктозою зірчастих клітинах печінки людини, тим самим забезпечуючи гепатопротекторний ефект; запобігає накопиченню ліпідів у печінці; пригнічує диференціювання мезенхімальних клітин-попередників у жирові клітини.
Кверцетин сприяє підтриманню гомеостазу глюкози, стимулює секрецію інсуліну, знижує резистентність до інсуліну та рівень ліпідів у крові. В експериментах на тваринних моделях з цукровим діабетом кверцетин гальмував прогресування діабетичної нефропатії, чинив протекторную дію щодо розвитку дегенерації сітківки, покращував репродуктивную функцію.
Кверцетин має добре продемонстрований профіль безпеки та переносимості у людей та отримав статус FDA GRAS (загально визнаний як безпечний).
Фармакокінетика. Абсорбція. Кверцетин, присутній у рослинах, переважно перебуває у формі гідрофільних глікозидів, які перешкоджають його прямому поглинанню. Після одноразового перорального введення вмоктується тільки близько 2% кверцетину. Абсорбція кверцетину досягає 65–81% після того, як глікозид гідролізується до агліконової форми. Глікозиди кверцетину можуть по-різному поглинатися залежно від типу приєднаного цукру. Так, глюкозиди кверцетину засвоюються краще (абсорбція становить 3–17% у здорових людей після прийому 100 мг) порівняно з рутинозидами. Кверцетин переважно всмоктується у верхньому сегменті тонкої кишки, хоча спостерігається невелика фракція, яка вже абсорбується у шлунку, та фракція, яка досягає товстої кишки. Глюкозиди ефективно гідролізуються в тонкій кишці ферментами щіткової облямівки, такими як лактаза флоризингідролаза, бета-глюкозидаза, до форми аглікону, більша частина якого потім абсорбується.
Розподіл. Кверцетин циркулює у крові у вигляді кон’югатів. Кверцетин-3-O-β-D-глюкуронід, основний метаболіт кверцетину, і кверцетин-3´´ʹ-O-сульфат розподіляються по всьому організму, де вони можуть виконувати корисні функції в тканинах-мішенях. Деякі дослідження показали, що тривале або повторне вживання кверцетину може підвищити його біодоступність.
Молекула кверцетину є ліпофільною, тому легко проходить через плазматичну мембрану і може легко долати ГЕБ.
Біотрансформація. Після всмоктування кверцетин швидко метаболізується у різних органах, включаючи тонку, товсту кишки, печінку та нирки. Метаболіти, що утворюються в тонкій кишці та печінці, включають метильовані, сульфозаміщені та глюкуроновані форми. Кверцетин та його похідні трансформуються у різні метаболіти кишковими бактеріями (наприклад, Eubacterium oxidoreducens, Clostridium orbiscindens та Eubacterium ramulus) та ферментами епітеліоцитів кишечнику. Ці метаболіти всмоктуються, трансформуються або виводяться з організму. Ізорамнетин і глюкозид-сульфатовані похідні кверцетину становлять 91,5% його метаболітів, інші метаболіти включають глюкуронозид кверцетину та метильовану форму. У вогнищі запалення глюкуроніди кверцетину можуть бути декон’юговані для більш потужної протизапальної, антиоксидантної та знеболювальної дії. Кверцетин не синтезується в організмі людини.
Низька біодоступність, слабка розчинність та нестабільність кверцетину у фізіологічному середовищі ШКТ обмежує його клінічне застосування.
Виведення відбувається досить швидко, середній кінцевий Т½ становить 3,5 год. Нирки — найважливіший орган виділення кверцетину. Значна кількість абсорбованого кверцетину активно метаболізується і зрештою виводиться легенями. Кверцетин не накопичується в організмі.
у ході клінічних досліджень не продемонстровато токсичності та побічних ефектів кверцетину.
одночасний прийом кверцетину з вітаміном С, фолієвою кислотою та додатковими флавоноїдами покращує його біодоступність.
Кверцетин чинить in vivo інгібуючу дію як на CYP 3A4, так і на CYP 1A2, при цьому підвищує активність CYP 2A6, ксантиноксидази та N-ацетилтрансферази.
Кверцетин in vivo інгібує також P-глікопротеїн, який може відігравати ключову роль у кишковому та біліарному транспорті та елімінації багатьох лікарських засобів та їхніх метаболітів.
кверцетин є звичайним інгредієнтом щоденного раціону людини. Безпечна доза кверцетину становить до 1 г/добу.