ОЛАПАРИБ (OLAPARIBUM)3 препарати
Механізм дії. Олапариб є потужним інгібітором ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімерази людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3). Як монотерапевтичний засіб або в комбінації з відомими хіміотерапевтичними препаратами активна речовина пригнічує ріст окремих ліній пухлинних клітин in vitro і ріст пухлини in vivo.
PARPs беруть участь у відновленні одноланцюгових розривів ДНК. Для ефективного PARP-індукованого відновлення необхідно, щоб PARPs автомодифікувалися після модифікації хроматину і від’єднувалися від ДНК. Це полегшує доступ ферментам ексцизійної репарації основ (BER). Якщо олапариб зв’язується з активним центром ДНК-асоційованого PARP, дисоціація PARP запобігає. У результаті ферменти залишаються міцно прикріпленими до ДНК, і репарація блокується. Коли вилки реплікації стикаються з аддуктом PARP-ДНК, у клітинах, що реплікуються, відбуваються двониткові розриви ДНК (DSBs).
У нормальних клітинах ці дволанцюгові розриви ДНК відновлюються шляхом гомологічної рекомбінаційної репарації (HRR). Для цього необхідні функціональні гени BRCA1 і 2. Однак якщо функціональні гени BRCA1 або 2 відсутні, то репарація ДНК DSBs за допомогою HRR неможлива.
Замість цього активуються альтернативні, схильні до помилок шляхи. До них належить, наприклад, шлях з’єднання негомологічних кінців (NHEJ). Це призводить до підвищеної нестабільності геному. Після кількох спроб реплікації геномна нестабільність може стати настільки сильною, що ракова клітина загине. Це можливо тому, що ракові клітини частіше пошкоджують ДНК, ніж нормальні.
У BRCA-дефіцитних моделях in vivo олапариб сповільнював прогресування пухлини після лікування платиною порівняно з лікуванням тільки платиною. При цьому загальна виживаність подовжувалася.
Фармакокінетика. Олапариб має видимий плазмовий кліренс близько 8,6 л/год, видимий об’єм розподілу близько 167 л і кінцевий Т½ 11,9 год при прийомі 400 мг активної речовини 2 рази на добу.
Після перорального прийому олапарибу, активна речовина швидко всмоктується. Cmax у плазмі крові зазвичай досягається через 1–3 год після прийому. При багаторазовому прийомі значного накопичення не відбувається. Стабільні концентрації досягаються в середньому через 3–4 дні.
Одночасний прийом їжі уповільнював швидкість всмоктування. Tmax затримується на 2 год. Ступінь абсорбції олапарибу збільшився незначною мірою; AUC збільшилася приблизно на 20%. Рекомендується приймати олапариб не менше ніж через 1 год після їди. Після цього пацієнти по можливості не повинні приймати їжу протягом ще 2 год.
Рак яєчників Олапариб використовується як монотерапія для:
– підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з поширеним (стадії III і IV за FIGO) BRCA1/2-мутованим (гермінальним та/або соматичним) епітеліальним раком яєчників високого ступеня, карциномою фаллопієвих труб або первинною перитонеальною карциномою, які отримали відповідь (повну або часткову) після завершення хіміотерапії першої лінії на основі платини.
– підтримуюче лікування дорослих пацієнтів з рецидивом чутливої до платини епітеліальної карциноми яєчників високого ступеня, карциноми фаллопієвих труб або первинної перитонеальної карциноми, які отримали відповідь (повну або часткову) на хіміотерапію на основі платини.
Олапариб використовується в комбінації з бевацизумабом для:
– Підтримуючого лікування дорослих пацієнтів з поширеною (стадії ІІІ та ІV за FIGO) епітеліальною карциномою яєчників, карциномою фаллопієвих труб або первинною перитонеальною карциномою високого ступеня тяжкості, які отримали відповідь (повну або часткову) після завершення хіміотерапії першої лінії на основі платини в комбінації з бевацизумабом і пухлина яких асоційована з позитивним статусом дефіциту гомологічної рекомбінації (HRD). Позитивний HRD-статус визначається наявністю мутації BRCA1/2 та/або нестабільністю геному.
Рак молочної залози
Олапариб використовується: – як монотерапію або в комбінації з гормональною терапією для ад’ювантного лікування дорослих пацієнток із гермінальними мутаціями BRCA1/2, які мають HER2-негативний рак молочної залози ранньої стадії з високим ризиком рецидиву та раніше отримували неоад’ювантну або ад’ювантну хіміотерапію.
– як монотерапію для лікування дорослих пацієнтів із гермінальними мутаціями BRCA1/2, які мають HER2-негативний, місцеворозповсюджений або метастатичний рак молочної залози. Пацієнтки повинні бути раніше проліковані антрациклінами і таксанами в (нео)ад’ювантному або метастатичному режимі, за винятком випадків, коли пацієнтки не підходили для цих методів лікування. У пацієнток з гормон-рецепторним (HR)-позитивним раком молочної залози також повинно спостерігатися прогресування захворювання під час або після попередньої гормональної терапії або вони повинні бути непридатні для гормональної терапії.
Аденокарцинома підшлункової залози
Олапаріб використовується:
– як монотерапія для підтримуючого лікування дорослих пацієнтів із зародковими мутаціями BRCA1/2, які мають метастатичну аденокарциному підшлункової залози, у яких захворювання не прогресувало після щонайменше 16 тижнів платиновмісного лікування у рамках хіміотерапії першої лінії.
Карцинома передміхурової залози
Олапаріб використовується:
– як монотерапію для лікування дорослих пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози (mCRPC) і мутаціями BRCA1/2 (гермінальними та/або соматичними), у яких захворювання прогресувало після попереднього лікування, що включало новий гормональний препарат.
– у комбінації з абіратероном і преднізоном або преднізолоном для лікування дорослих пацієнтів з mCRPC, для яких хіміотерапія не є клінічно показаною.
Рекомендована доза становить 300 мг (2 таблетки по 150 мг) олапарибу 2 рази на добу, разом 600 мг на добу. Таблетка 100 мг може використовуватися для коригування дози. У пацієнток із рецидивуючим, чутливим до платини раком яєчників, фаллопієвих труб або очеревини лікування слід розпочинати не пізніше ніж через 8 тижнів після останньої терапії препаратами платини.
– У комбінації з бевацизумабом олапариб використовується як підтримуюча терапія першої лінії при деяких видах раку. Доза бевацизумабу становить 15 мг/кг кожні 3 тижні. Детальнішу інформацію про бевацизумаб див. у відповідній інформації про препарат.
– У комбінації з гормональною терапією слід дотримуватися рекомендованого дозування гормонального препарату відповідно до інформації для фахівців охорони здоров’я.
– Олапариб також може застосовуватися у комбінації з абіратероном та преднізоном або преднізолоном для лікування метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (mCRPC). Доза абіратерону становить 1000 мг перорально 1 раз на добу, а також 5 мг преднізону або преднізолону перорально 2 рази на добу.
Олапаріб не застосовувати при підвищеній чутливості до діючої речовини.
Дуже часті побічні ефекти:
– зниження апетиту
– головний біль
– запаморочення
– дисгевзія
– нудота, блювання, діарея, диспепсія
– втома (включаючи астенію)
– анемія, нейтропенія, лімфопенія
– підвищення концентрації креатиніну
– збільшення середнього корпускулярного об’єму.
Загальні побічні ефекти:
– біль у верхній частині живота
– стоматит
– тромбоцитопенія.
Клінічні дослідження показали посилення та подовження мієлосупресивної токсичності при сумісному застосуванні олапарибу та інших онкологічних препаратів (зокрема тих, що ушкоджують ДНК). Тому олапариб рекомендується тільки для монотерапії і не підходить для комбінованої терапії з іншими онкологічними препаратами.
Одночасне призначення олапарибу з вакцинами або імунодепресантами не вивчалося. Якщо ці препарати будуть застосовуватися одночасно з олапарибом, необхідно дотримуватися особливої обережності. Пацієнти також повинні перебувати під ретельним наглядом.
Не рекомендується одночасне застосування олапарибу та сильних або помірних інгібіторів CYP 3A. При одночасному застосуванні сильного або помірного інгібітора CYP 3A доза олапарибу має бути знижена.
Аналогічно, немає рекомендацій щодо одночасного застосування олапарибу та сильних або помірних індукторів CYP 3A. Якщо лікування сильним або помірним індуктором CYP 3A є абсолютно необхідним, слід очікувати значного зниження ефективності олапарибу.
Якщо під час терапії олапарибом потрібен прийом інгібітора P-gp, пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом щодо побічних ефектів, пов’язаних з олапарибом.
Вплив інших препаратів на олапариб.
За метаболічний кліренс олапарибу в основному відповідають ізоферменти CYP 3A4/5. Клінічне дослідження показало, що рифампіцин, відомий індуктор CYP 3A, при сумісному застосуванні з олапарибом знижує Cmax олапарибу в середньому на 71%, а середню AUC — на 87%. Таким чином, ефективність олапарибу може бути значно знижена. З цієї причини не рекомендується сумісне застосування олапарибу із сильними індукторами CYP 3A. До таких препаратів належать, зокрема:
– фенітоїн
– рифампіцин
– рифапентин
– карбамазепін
– невірапін
– фенобарбітал
– звіробій.
Ступінь впливу помірних і сильних індукторів CYP 3A, таких як ефавіренз і рифабутин, ще не вивчена. Тому одночасний прийом олапарибу з цими препаратами не рекомендується.
Сумісне застосування інгібітора CYP 3A ітраконазолу з олапарибом збільшувало середню Cmax олапарибу в 1,42 раза та середню AUC у 2,70 раза. Тому сумісне застосування із сильними або помірними інгібіторами CYP 3A не рекомендується. До сильних інгібіторів CYP 3A належать, наприклад:
– ітраконазол
– телітроміцин
– кларитроміцин
– ритонавір
– кобіцистат
– боцепревір
– телапревір.
Помірні інгібітори CYP 3A включають:
– еритроміцин
– дилтіазем
– флуконазол
– верапаміл.
При одночасному застосуванні сильних або помірних інгібіторів CYP 3A рекомендується знизити дозу олапарибу.
In vitro олапариб є субстратом для ефлюксного транспортера P-gp. Тому інгібітори P-gp можуть збільшити експозицію олапарибу.
Вплив олапарибу на інші ЛЗ.
Олапариб інгібує фермент CYP3 A4 in vitro. Передбачається, що олапариб також є слабким інгібітором CYP3A in vivo. Тому рекомендується дотримуватися обережності при сумісному призначенні з олапарибом чутливих субстратів CY P3A або субстратів з низьким терапевтичним діапазоном. Представниками цієї групи є, наприклад:
– симвастатин
– цизаприд
– циклоспорин
– алкалоїди ріжків
– фентаніл
– пімозид
– сиролімус
– такролімус
– кветіапін.
Якщо одночасно з олапарибом призначаються такі субстрати CYP 3A з низьким терапевтичним діапазоном, пацієнти повинні перебувати під відповідним клінічним наглядом.
Дослідження in vitro з олапарибом показали індукцію CYP 1A2, 2B6 та 3A4. Індукція CYP 2B6, ймовірно, має найбільше клінічне значення. Також не можна виключати індукцію CYP 2C9, CYP 2C19 і P-gp. Таким чином, олапариб може знижувати експозицію субстратів цих метаболічних ферментів і транспортних білків. Тому олапариб може також знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Олапариб інгібує ефлюксний транспортер P-gp in vitro (IC50 = 76 мкМ). У зв’язку з цим можливі клінічно значущі взаємодії із субстратами P-gp. Пацієнти, які отримують ці препарати разом з олапарибом, повинні перебувати під відповідним клінічним наглядом. Це стосується, зокрема, до:
– симвастатину
– правастатину
– дабігатран
– дигоксину
– колхіцину.
Олапариб є інгібітором in vitro OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 і MATE2K. Не виключено, що олапариб може збільшити вплив субстратів OATP1B1 (наприклад, бозентану, глібенкламіду, репаглініду, статинів та валсартану), OCT1 (наприклад, метформіну), OCT2 (наприклад, сироваткового креатиніну), OAT3 (наприклад, фуросеміду та метотрексату), MATE1 (наприклад, метформіну) та MATE2K (наприклад, метформіну) in vivo. Рекомендується дотримуватися особливої обережності при одночасному прийомі олапарибу і статинів.