ЦИКЛОФОСФАМІД (CYCLOPHOSPHAMIDUM) Діюча речовина

активація відбувається за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером - альдофосфамідом, які піддаються конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн); цитотоксична дія базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК, що призводить до розриву та перехресного з’днання поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків; у клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2; цитотоксична дія неспецифічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу; акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію; обговорюється його імуносупресивна дія; не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як, іфосфамід та з іншими алкілуючими речовинами.

застосування у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами : індукція ремісії і консолідуюча терапія при г. лімфоцитарному лейкозі; індукція ремісії при хворобі Ходжкіна; неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії); хр. лімфоцитарний лейкоз після відсутності ефективності стандартної терапії; індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном); ад’ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії; паліативна терапія поширеного раку молочної залози; поширений рак яєчників ; дрібноклітинний рак легенів; саркома Юїнга; нейробластома ; рабдоміосаркома у дітей; остеосаркома; підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при: тяжких апластичних анеміях у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном; г. мієлоїдному і г. лімфоцитарному лейкозі у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном; хр. мієлоїдному лейкозі у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном; прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

в/в інфузія: індукція ремісії і консолідаційна терапія при г. лімфоцитарному лейкозі: застосовувати у дитячій і дорослій вікових групах залежно від різних груп ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії; типове дозування у дорослих - 650 мг/м2 площі поверхні тіла (ППТ) у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином; хр. лімфоцитарний лейкоз: 600 мг/м2 ППТ у день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м2 ППТ у дні 1-й та 5-й, також у комбінації з вінкристином і преднізоном, повторювати кожні 3 тижні; хвороба Ходжкіна: 650 мг/м2 ППТ у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином, прокарбазином і преднізоном («COPP-протокол»); неходжкінські лімфоми (НХЛ): залежно від гістологічного типу і стадії захворювання у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними ЛЗ; НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600-900 мг/м2 ППТ у день 1-й у вигляді монотерапії або у комбінації з кортикостероїдами; повторювати кожні 3-4 тижні; НХЛ з середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з доксорубіцином, вінкристином і преднізоном («CHOP-протокол»); повторювати кожні 3-4 тижні; плазмоцитома: 1000 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з преднізоном; повторювати кожні 3 тижні; поліхіміотерапія, ефективність якої доведена для лікування плазмоцитоми - «VBMCP-протокол»: 400 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з мелфаланом, кармустином, вінкристином і преднізоном; повторювати кожні 5 тижнів; рак молочної залози: ад’ювантна і паліативна терапія раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками: 2 протоколи, ефективність яких доведена: «CMF-протокол»: 600 мг/м2 ППТу дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3-4 тижні; «CAF-протокол»: 500 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3-4 тижні; поширений рак яєчників: 750 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з цисплатином; повторювати кожні 3 тижні; 500-600 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з карбоплатином; повторювати кожні 4 тижні; дрібноклітинний рак легенів: у комбінації з іншими антинеопластичними ЛЗ: «CAV-протокол»: 1000 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином; повторювати кожні 3 тижні; саркома Юїнга: поліхіміотерапія, ефективність якої при саркомі Юїнга доведена, є «VACA-протокол»: 500 мг/м2 ППТ 1 р/тиждень у комбінації з вінкристином, доксорубіцином та актиноміцином D; остеосаркома: у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад’ювантної (передопераційної) та ад’ювантної (післяопераційної) терапії; протокол Мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад’ювантної терапії: 600 мг/м2 ППТ на добу у день 2-й, 13-й, 26-й, 39-й і 42-й тижні лікування у комбінації з блеоміцином, актиноміцином D, доксорубіцином, цисплатином і метотрексатом; нейробластома: залежно від стадії захворювання і віку пацієнта застосовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів: «OPEC-протокол»: 600 мг/м2 ППТ у день 1-й у комбінації з вінкристином, цисплатином і теніпозидом; повторювати кожні 3 тижні; рабдоміосаркома у дітей: залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної полі хіміотерапії; типове дозування для пацієнтів на III стадії (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) - 10 мг/кг маси тіла протягом 3-х послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D («VAC-протокол»); підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при г. мієлоїдному і г. лімфобластному лейкозах: 60 мг/кг маси тіла на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном; підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хр. мієлоїдному лейкозі: 60 мг/кг маси тіла на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном; підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії: для підготовки без опромінення усього тіла, від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії: 50 мг/кг маси тіла на добу 4 дні поспіль у вигляді монотерапії або у комбінації з антитимоцитарним глобуліном; при наявності анемії Фанконі добову дозу зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла на добу 4 дні поспіль; тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту, гранулематозу Вегенера: при в/в введенні початкова доза 500-1000 мг/м2 ППТ; табл., вкриті ц/о: ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози, паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози: «Типовий» протокол CMF: 100 мг/м2 ППТ у дні 1-14 циклі терапії у комбінації з метотрексатом та 5-фторурацилом; цикл повторювати кожні 4 тижні; тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та грануломатозу Вегенера: 1-2 мг/кг МТ (2 мг/кг при грануломатозі Вегенера) щоденно; для p/os пульс-терапії застосовувати такі ж з дозування, що й для відповідного в/в застосування (спочатку 500-1000 мг/м2 ППТ); при подальшому лікуванні після завершення курсу в/в введення дорослим по 1-4 табл., вкриті ц/о, (50-200 мг) на добу; при необхідності дозу збільшити; у комбінації з іншими цитостатиками подібної токсичності може знадобитися зниження дози чи подовження інтервалів між періодами лікування.

відома гіперчутливість до циклофосфаміду або до інших компонентів препарату; тяжкі порушення функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними ЛЗ та/або радіотерапією); запаленням сечового міхура (цистит), інфекції сечовивідних шляхів; затримка сечовипускання; активні інфекції; г. уротеліальна токсичність після лікування цитотоксичними ЛЗ та/або радіотерапією; вагітність, годуванні груддю.

підвищений ризик і тяжкість пневмоній (включаючи летальні наслідки), бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні, паразитарні інфекції, реактивація латентних інфекцій, включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресивною багатовогнищевою лейкоенцефалопатією (летальні наслідки), Pneumocystіs jіrovecі, оперізуючий лишай, Strongyloіdes, сепсис, септичний шок (летальні наслідки); г. лейкоз, г. промієлоцитарний лейкоз; мієлодиспластичний с-м; лімфома (неходжкінська лімфома); саркоми; нирково-клітинна карцинома; рак ниркової миски; рак сечового міхура; рак сечовивідних шляхів; рак щитовидної залози; вторинні злоякісні новоутворення, пов’язані з лікуванням; канцерогенний ефект у потомства; с-м лізису пухлини; розвиток основних злоякісних утворень; мієлосупресія, панцитопенія, нейтропенія, агранулоцитоз, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія (ускладнена кровотечею), лейкопенія, анемія, нейтропенічна гарячка, лімфопенія, гемолітичний уремічний с-м (з тромботичною мікроангіопатією), с-м дисемінованої внутрішньосудинної коагуляції, зниження рівня гемоглобіну; імуносупресія, анафілактичний шок, анафілактичні/анафілактоїдні реакції (летальні наслідки), реакції гіперчутливості; водна інтоксикація, с-м неадекватної секреції антидіуретичного гормону; гіпонатріємія, затримка води, анорексія, підвищення/зниження рівня глюкози крові; сплутаність свідомості; енцефалопатія, судоми, запаморочення, с-м задньої зворотної лейкоенцефалопатії, мієлопатія, периферична нейропатія, полінейропатія, невралгія, дизестезія, гіпестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, гіпогевзія, паросмія; нечітке бачення, порушення зору, кон’юнктивіт, підвищена сльозотеча; глухота, погіршення слуху, шум у вухах; зупинка серця, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія, кардіогенний шок, ексудативний перикардит (що прогресує до блокади серця), міокардіальна кровотеча, ІМ, застійна СН, СН (летальні наслідки), лівошлуночкова недостатність, лівошлуночкова дисфункція, кардіоміопатія, міокардит, перикардит, кардит, фібриляція передсердь, надшлуночкова аритмія, шлуночкова аритмія, брадикардія, тахікардія, прискорене серцебиття, подовження QT-інтервалу на ЕКГ, зменшення фракції викиду; легенева емболія, венозний тромбоз, васкуліт, периферична ішемія, АГ припливи, гарячі припливи, зниження АТ; пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева веноооклюзійна хвороба, с-м г. ДН, інтерстиціальна хвороба легень у вигляді легеневого фіброзу, ДН (летальні наслідки), облітеруючий бронхіоліт, організуюча пневмонія, алергійний альвеоліт, респіраторний дистрес-с-м, легенева гіпертензія, набряк легенів, плевральний випіт, бронхоспазм, диспное, гіпоксія, кашель, закладеність носа, дискомфорт у носі, ротоглотковий біль, ринорея, чхання; геморагічний ентероколіт, шлунково-кишкова кровотеча, г. панкреатит, коліт, ентерит, тифліт, утворення виразок на слизовій оболонці, стоматит, діарея, нудота, блювання, запор, абдомінальний біль, абдомінальний дискомфорт; венооклюзійна хвороба печінки, холестатичний гепатит, цитолітичний гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичність із печінковою недостатністю, печінкова енцефалопатія, асцит, гепатомегалія, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну у крові, розлади функції печінки, підвищення рівня ферментів печінки (АСТ, АЛТ, лужної фосфатази крові, гамма-глутамілтрансферази); токсичний епідермальний некроліз, с-м Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія, дерматит опроміненої ділянки, еритема у ділянці опромінення, токсичні висипання на шкірі, кропив’янка, дерматит, висипи, пухирі, свербіж, еритема, знебарвлення шкіри та нігтів, ураження нігтів, алопеція, набрякання обличчя, гіпергідроз; г. некроз скелетних м’язів, склеродермія, м’язові спазми, міалгія, артралгія; ниркова недостатність, некроз ниркових канальців, розлади ниркових канальців, порушення функції нирок, токсична нефропатія, геморагічний цистит, геморагічний уретрит, некроз сечового міхура, виразковий цистит, субуретральна кровотеча, набряк стінки сечового міхура, інтерстиційне запалення сечового міхура, фіброз і контрактура сечового міхура, гематурія, нефрогенний нецукровий діабет, цистит, атипові епітеліальні клітини сечового міхура, підвищення рівня креатиніну, азоту сечовини крові, підвищення рівня сечової кислоти; безпліддя, недостатність та розлади функції яєчників, розлади овуляції, аменорея, олігоменорея, атрофія яєчків, азооспермія, олігоспермія, зниження рівня естрогену у крові, підвищення рівня гонадотропіну у крові; внутрішньоутробна загибель плода, вади розвитку плода, затримка розвитку плода, ембріональна токсичність (мієлосупресія, гастроентерит); поліорганна недостатність, погіршення загального фізичного стану, грипоподібне захворювання, гарячка, набряк, біль у грудях, мукозит, астенічні стани, озноб, слабкість, головний біль, реакції у місці ін’єкції/інфузії, інший біль, запалення привушної залози; зростання рівня ЛДГ, зростання рівня CРБ.