Липобон (Lipobon) (364886) - инструкция по применению ATC-классификация

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон-К25, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.

Эзетимиб - 10 мг

фармакодинамика. Механизм действия. Эзетимиб — представитель нового класса гиполипидемических веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию ХС и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов препаратов, снижающих уровень ХС (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann — Pick Cl-like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание ХС и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и угнетает абсорбцию ХС, уменьшая доставку интестинального ХС в печень; статины снижают синтез ХС в печени, и совместно эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54% снижал абсорбцию ХС по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты. Проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба по угнетению абсорбции ХС. Эзетимиб подавлял абсорбцию ^[14]С-ХС без влияния на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются в прямой зависимости от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и в обратной — от уровня ХС ЛПВП.
Применение эзетимиба со статинами эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
Клиническая эффективность и безопасность. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб в качестве монотерапии, а также с сопутствующим применением со статинами значительно снижал уровень общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо-В) и ТГ и повышал уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, которые уже получали монотерапию статинами и не соответствовали целевому уровню ХС ЛПНП в соответствии с Национальной образовательной программой по ХС (NCEP) (2,6–4,1 ммоль/л (100–160 мг/дл) в зависимости от базовых характеристик), были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг либо плацебо, в дополнение к текущей терапии статинами.
Среди пациентов, которые получали статины и не соответствовали цели ХС ЛПНП на начальном этапе (~82%), значительно больше пациентов, рандомизированных для приема эзетимиба, достигли целевого уровня ХС ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с пациентами, рандомизированными для приема плацебо, соответственно 72 и 19%. Соответствующее снижение уровня ХС ЛПНП существенно отличалось (25 и 4% для эзетимиба по сравнению с плацебо соответственно). Кроме того, эзетимиб, добавленный к текущей терапии статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные к терапии статинами, снизили средний уровень СРБ на 10% или 0% от начального уровня соответственно.
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией эзетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13%), ЛПНП (19%), Апо-В (14%) и ТГ (8%) и повысил уровень ХС ЛПВП (3%) по сравнению с плацебо. Кроме того, эзетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, на протромбиновое время и, как и другие гиполипидемические препараты, не препятствовал продукции стероидных гормонов корой надпочечников.
В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании (ENHANCE) 720 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг (n=357) или только симвастатина 80 мг (n=363) в течение 2 лет. Основной целью исследования было изучение эффекта комбинированной терапии эзетимиб/симвастатин на толщину интима-медиа (ТИМ) сонных артерий по сравнению с монотерапией симвастатином. Влияние этого суррогатного маркера на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность все еще не продемонстрировано. Первичная конечная точка, изменение средней ТИМ всех 6 сегментов сонных артерий не отличалась в значительной степени (р=0,29) между двумя группами лечения, как было определено с помощью ультразвукового исследования в В-режиме. При применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг или только симвастатина 80 мг ТИМ увеличилась на 0,0111 и 0,0058 мм соответственно в течение 2-летнего периода исследования (исходная ТИМ сонных артерий — 0,68 и 0,69 мм соответственно).
Эзетимиб 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг снизил уровень ХС ЛПНП, общего ХС, Апо-B и ТГ в значительно большей степени, чем симвастатин 80 мг. Процентное повышение уровня ХС ЛПВП было подобным для двух групп лечения. Побочные реакции, о которых сообщали при применении эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 80 мг, соответствовали его известному профилю безопасности.
Дети. В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девочек) в возрасте 6–10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с исходными уровнями ХС ЛПНП 3,74–9,92 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг или плацебо в течение 12 нед.
На 12-й неделе эзетимиб существенно снизил уровень общего ХС (21% против 0%), ХС ЛПНП (–28% против 1%), Aпо-B (22% против 1%), ХС ЛПВП (–26 % против 0%) по сравнению с плацебо. Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–6% против +8% и +2% против +1% соответственно).
В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании 142 мальчика (стадия Таннера II или выше) и 106 девочек после менархе в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,2 года) с ГеСГ с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1–10,4 ммоль/л были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в сочетании с симвастатином (10, 20 или 40 мг) или только симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 6 нед, эзетимиба и 40 мг симвастатина или только 40 мг симвастатина в течение следующих 27 нед с последующим открытым сочетанным приемом эзетимиба и симвастатина (10, 20 или 40 мг) в течение 20 нед.
На 6-й неделе эзетимиб с сочетанным применением симвастатина (все дозы) существенно снизил уровень общего ХС (38% против 26%), ХС ЛПНП (49% против 34%), Aпо-B (39% против 27%), ХС ЛПВП (47% против 33%) по сравнению с монотерапией симвастатином (все дозы). Результаты для двух групп лечения были подобными для ТГ и ХС ЛПВП (–17% против –12% и +7% против +6% соответственно). На 33-й неделе результаты были сопоставимы с результатами на 6-й неделе, и значительно больше пациентов, получавших эзетимиб и 40 мг симвастатина (62%), достигли идеальной цели в соответствии с NCEP AAP (<2,8 ммоль/л (110 мг/дл)) для ХС ЛПНП по сравнению с теми, кто получал 40 мг симвастатина (25%). На 53-й неделе, в конце открытого дополнительного исследования, влияние на липидные параметры сохранялось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг в сутки детям в возрасте 10–17 лет, не изучали. Безопасность и эффективность эзетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином детям в возрасте до 10 лет, не изучали. Долгосрочная эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовалась.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. Улучшение сокращения исходов: международное исследование эффективности Виторина (IMPROVE-IT) — это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с активным контролем с участием 18 144 пациентов, которые были включены в течение 10 дней после госпитализации в связи с ОКС (острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия). На момент проявления ОКС уровень ХС ЛПНП у пациентов составлял ≤125 мг/дл (≤3,2 ммоль/л), если они не получали гиполипидемические препараты, или ≤100 мг/дл (≤2,6 ммоль/л), если они получали гиполипидемические препараты. Все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема или эзетимиба/симвастатина 10/40 мг (n=9067) или симвастатина 40 мг (n=9077) и находились под наблюдением в среднем 6 лет.
Средний возраст пациентов составил 63,6 года; 76% были мужского пола, 84% — кавказской национальности и 27% имели сахарный диабет. Средний показатель ХС ЛПНП на момент изучения квалификационного события составил 80 мг/дл (2,1 ммоль/л) для липидоснижающей терапии (n=6390) и 101 мг/дл (2,6 ммоль/л) для тех пациентов, которые не получали предварительно гиполипидемические препараты (n=11 594). До госпитализации в связи с ОКС 34% пациентов получали терапию статинами. В течение 1 года средний показатель ХС ЛПНП для пациентов, которые продолжали терапию, составил 53,2 мг/дл (1,4 ммоль/л) для группы эзетимиб/симвастатин и 69,9 мг/дл (1,8 ммоль/л) для группы монотерапии симвастатином. Показатели липидов в целом были получены для пациентов, которые продолжали получать исследуемую терапию.
Первичной конечной точкой была комбинация, включающая летальный исход по причине сердечно-сосудистой патологии, ОКС (который определялся как нелетальный ИМ, задокументированная нестабильная стенокардия, требующая госпитализации, или любая процедура коронарной реваскуляризации, которую проводили как минимум через 30 дней после назначения рандомизированного лечения) и нелетальный инсульт. Исследования показали, что терапия эзетимибом при добавлении к симвастатину обеспечивает постепенное преимущество в уменьшении первичной комбинированной конечной точки летального исхода вследствие сердечно-сосудистой патологии, ОКС и нелетального инсульта по сравнению с симвастатином (относительный риск снижается на 6,4%, р=0,016). Первичная конечная точка наблюдалась у 2572 из 9067 пациентов (7-летний показатель на основе метода Каплана — Мейера (КМ) составил 32,72%) в группе эзетимиб/симвастатин и 2742 из 9077 пациентов (7-летний показатель на основе метода КМ составил 34,67%) в группе симвастатина (табл. 1). Ожидается, что это дополнительное преимущество будет схожим с одновременным введением других статинов, которые показали свою эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых событий. Общая летальность в этой группе высокого риска не изменилась (см. табл. 1).
Для всех инсультов было общее преимущество; однако наблюдалось небольшое незначительное повышение частоты случаев геморрагического инсульта в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с симвастатином (см. табл. 1). Риск геморрагического инсульта при применении эзетимиба в сочетании с высокоактивными статинами в долгосрочных исследованиях результатов не был оценен.
Терапевтический эффект эзетимиба/симвастатина в целом соответствовал общим результатам во многих подгруппах, включая пол, возраст, расу, наличие сахарного диабета в анамнезе, начальные уровни липидов, предшествующую терапию статинами, инсульт и АГ в анамнезе.
Таблица 1. Основные сердечно-сосудистые события по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании IMPROVE-IT.

^a6% пациентам доза эзетимиба/симвастатина была повышена до 10/80 мг.
^b27% пациентам доза симвастатина была повышена до 80 мг.
^c7-летний показатель на основе метода КМ.
^dВключает ишемический инсульт или инсульт неопределенного типа.

Профилактика ОСП при хроническом заболевании почек. Исследование по защите сердца и почек (SHARP) — это многонациональное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с участием 9438 пациентов с хроническим заболеванием почек, треть из которых на начальном этапе находились на диализе. В целом 4650 пациентам была назначена фиксированная доза комбинации эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг, а 4620 — плацебо; пациенты находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Средний возраст пациентов составил 62 года; 63% были мужского пола; 72% — кавказской национальности; 23% имели сахарный диабет, а для тех, кто не получал диализ, средняя оцениваемая СКФ составила 26,5 мл/мин/1,73 м². Критериев введения липидов не было. Средний уровень ХС ЛПНП на начальном этапе составил 108 мг/дл. Через год, в том числе у пациентов, которые больше не принимали исследуемые лекарства, уровень ХС ЛПНП снизился на 26% при монотерапии симвастатином в дозе 20 мг и на 38% при приеме эзетимиба в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо.
Первичное сравнение, которое было определено в протоколе SHARP, это анализ в соответствии с исходно назначенным лечением основных сосудистых событий (ОСС), которые определялись как нелетальный ИМ или остановка сердца, инсульт или любая процедура реваскуляризации, только у тех пациентов, которые изначально были рандомизированы в группу эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4193) или в группу плацебо (n=4191). Вторичные анализы включали аналогичную комбинацию, проанализированную для всей когорты, рандомизированной (на начальном этапе исследования или через 1 год) для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином (n=4650) или плацебо (n=4620), а также компоненты этой комбинации. Анализ первичной конечной точки показал, что эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск развития сосудистых событий (749 пациентов с событиями в группе плацебо и 639 в группе эзетимиба в сочетании с группой симвастатина) с относительным снижением риска на 16% (р=0,001). Тем не менее, этот план исследования не позволил внести отдельный вклад монокомпонентного эзетимиба в эффективность, чтобы значительно снизить риск возникновения сосудистых событий у пациентов с хроническим заболеванием почек. Отдельные компоненты ОСС у всех рандомизированных пациентов представлены в табл. 2. Эзетимиб в комбинации с симвастатином значительно снизил риск инсульта и любой реваскуляризации с незначительными числовыми различиями с преобладанием эзетимиба в комбинации с симвастатином при нелетальном ИМ и остановке сердца.
Таблица 2. ОСС по группам лечения у всех рандомизированных пациентов в исследовании SHARP^a.

^aАнализ в соответствии с исходно назначенным лечением для всех пациентов в исследовании SHARP, рандомизированных для приема эзетимиба в комбинации с симвастатином или плацебо как на начальном этапе, так и через 1 год.
^bОпределяется как комбинация нелетального ИМ, коронарной смерти, негеморрагического инсульта или любой реваскуляризации.
Абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП, достигнутое при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином, было ниже среди пациентов с низким начальным уровнем ХС ЛПНП (<2,5 ммоль/л) и у пациентов, получавших диализ на начальном этапе, чем у других пациентов, а снижение риска в этих двух группах было ослаблено.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ). В двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании приняли участие 50 пациентов с клиническим и/или генотипическим диагнозом ГоСГ, получавших аторвастатин или симвастатин (40 мг) с или без сопутствующего афереза ЛПНП. Эзетимиб в сочетании с аторвастатином (40 или 80 мг) или симвастатином (40 или 80 мг) значительно снизил уровень ХС ЛПНП на 15% по сравнению с повышением дозы симвастатина или монотерапией аторвастатином в дозе 40–80 мг.
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия). В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг (n=30) или плацебо (n=7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил уровень обоих основных растительных стеролов, ситостерола и кампестерола, соответственно на 21 и 24% по сравнению с исходным уровнем. Влияние снижения уровня ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.
Стеноз аорты. Исследование симвастатина и эзетимиба для лечения стеноза аорты (SEAS) — это многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование средней продолжительностью 4,4 года с участием 1873 пациентов с бессимптомным стенозом аорты, подтвержденным результатами допплер-эхоКГ, при которой максимальная скорость трансаортального кровотока была в пределах 2,5–4,0 м/с. Только те пациенты, которые, по мнению врачей, не нуждались в лечении статинами с целью снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, были включены в исследование. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема плацебо или сопутствующего введения эзетимиба 10 мг и симвастатина 40 мг ежедневно.
Первичной конечной точкой была комбинация ОСС, в которую входил летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, замена аортального клапана, застойная сердечная недостаточность вследствие прогрессирования стеноза аорты, нелетальный ИМ, шунтирование коронарной артерии, чрескожное коронарное вмешательство, госпитализация при нестабильной стенокардии и негеморрагический инсульт. Ключевыми вторичными конечными точками были комбинации подклассов категорий событий первичных конечных точек.
По сравнению с плацебо, применение эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг несущественно снизило риск ОСС. Первичный результат наблюдался у 333 пациентов (35,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 355 пациентов (38,2%) в группе плацебо (отношение риска в группе эзетимиб/симвастатин 0,96; 95% ДИ 0,83–1,12; р=0,59). Замена аортального клапана была проведена у 267 пациентов (28,3%) в группе эзетимиб/симвастатин и у 278 пациентов (29,9%) в группе плацебо (отношение риска 1,00; 95% ДИ 0,84–1,18; р=0,97). Меньше пациентов имели ишемические сердечно-сосудистые события в группе эзетимиб/симвастатин (n=148), чем в группе плацебо (n=187) (отношение риска 0,78; 95% ДИ 0,63–0,97; p=0,02), главным образом за счет меньшего количества пациентов, перенесших шунтирование коронарной артерии.
Рак наблюдался чаще в группе эзетимиб/симвастатин (105 против 70, р=0,01). Клиническая значимость этого наблюдения является неопределенной, поскольку в исследовании SHARP количество пациентов с любым впервые выявленным раком (438 в группе эзетимиб/симвастатин и 439 в группе плацебо) не отличалось. Кроме того, в исследовании IMPROVE-IT общее количество пациентов с любой новой злокачественной опухолью (853 в группе эзетимиб/симвастатин и 863 в группе симвастатина) существенно не отличалось, и поэтому поиск результатов исследования SEAS не может быть подтвержден исследованием SHARP или IMPROVE-IT.
Фармакокинетические свойства. Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб глюкуронид). Средняя С_mах в плазме крови достигается через 1–2 ч для эзетимиба глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, пригодной для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 и 88–92% соответственно.
Метаболизм. Первичный метаболизм эзетимиба происходит в тонкой кишке и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют около 10–20 и 80–90% от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_½ эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет около 22 ч.
Выведение. После приема внутрь добровольцами 20 мг ¹⁴С-эзетимиба в плазме крови выявлено около 93% суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы крови. около 78 и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме крови не выявляли.
Особые группы пациентов
Дети. Фармакокинетика эзетимиба сходна у детей в возрасте от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению у детей в возрасте до 6 лет нет. Клинический опыт у детей и подростков включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Печеночная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение АUC для общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом эзетимиба (по 10 мг/сут) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения у этой категории пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) среднее значение AUC для общего эзетимиба возросло примерно в 1,5 раза по сравнению с таковым показателем у здоровых добровольцев (n=9). Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
У одного пациента в этом исследовании (с почечным трансплантатом и получавшим мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.
Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба несколько выше (около 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, которые принимают эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

первичная гиперхолестеринемия. Эзетимиб в комбинации с ингибитором редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА) (статин) показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статинами недостаточно.
Монотерапия эзетимибом показана в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина нецелесообразно или существует его непереносимость.
Профилактика сердечно-сосудистых событий. Эзетимиб показан для снижения риска сердечно-сосудистых событий (см. Фармакодинамика) у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе при добавлении к текущей терапии статинами или применении одновременно со статинами.
ГоСГ. Эзетимиб в комбинации со статинами показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия). Эзетимиб показан в качестве вспомогательной терапии к диете для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

в течение всего курса лечения эзетимибом пациент должен придерживаться стандартной липидоснижающей диеты.
Дозировка. Рекомендуемая доза эзетимиба составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки.
При добавлении эзетимиба к статину следует продолжать прием начальной дозы этого препарата или более высокой дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае следует ознакомиться с инструкцией по применению данного статина.
Применение у пациентов с ИБС и случаями ОКС в анамнезе. Для постепенного снижения риска возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и случаями ОКС в анамнезе эзетимиб (10 мг) можно применять в комбинации со статинами с подтвержденным благоприятным влиянием на сердечно-сосудистую систему.
Сопутствующий прием с секвестрантами желчных кислот. Прием эзетимиба следует проводить не позже чем за 2 ч до или не ранее чем через 4 ч после введения секвестрантов желчных кислот.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) коррекции дозы не требуется. Терапия эзетимибом не рекомендуется пациентам с умеренным (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) или тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нарушением функции печени.
Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
Способ применения. Препарат применять перорально. Эзетимиб можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
При одновременном приеме эзетимиба с любым статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению этого конкретного лекарственного средства.
Сочетанное применение эзетимиба с любыми статинами противопоказано в период беременности или кормления грудью.
Применение эзетимиба в комбинации с любым статинами противопоказано пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или невыясненным длительным повышением уровня сывороточных трансаминаз.

ниже приведен список побочных реакций (клинические исследования и послерегистрационный период). В исследованиях продолжительностью до 112 нед эзетимиб в дозе 10 мг/сут вводили отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статинами 11 308 пациентам или фенофибратом 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными. Общая частота побочных реакций была подобной у эзетимиба и плацебо. Аналогично частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений была сопоставимой между эзетимибом и плацебо.
Эзетимиб в качестве монотерапии или в комбинации со статинами. Нижеприведенные побочные реакции (табл. 3) отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение эзетимибом (n=2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (n=1159), либо наблюдались у пациентов, получавших лечение эзетимибом в сочетании со статинами (n=11 308), и возникали чаще, чем в группе приема только статина (n=9361). Побочные реакции в послерегистрационный период были получены из сообщений, в которых эзетимиб вводили либо отдельно, либо в сочетании со статинами.
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 <1/1000), очень редко <1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 3

Сочетанный прием эзетимиба и фенофибрата
Со стороны ЖКТ: боль в животе (часто).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение периода до 12 нед и 576 пациентов в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших терапию эзетимибом и фенофибратом, завершили 12-недельный период лечения, а 230 пациентов, получавших терапию эзетимибом и фенофибратом (в том числе 109 пациентов, получавших эзетимиб в качестве монотерапии в течение первых 12 нед), завершили одногодичный период терапии. Это исследование было разработано не для сравнения групп лечения на предмет возникновения редких явлений. Частота возникновения (95% ДИ) для клинически важного повышения (в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), последовательное) уровня сывороточных трансаминаз составила 4,5% (1,9 и 8,8) и 2,7% (1,2 и 5,4) для монотерапии фенофибратом и сочетанного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированного для экспозиции лечения. Соответствующие показатели частоты для холецистэктомии составляли 0,6% (0,0 и 3,1) и 1,7% (0,6 и 4,0) для монотерапии фенофибратом и сочетанного применения эзетимиба с фенофибратом соответственно, скорректированного для экспозиции лечения .
Дети (в возрасте 6–17 лет). Известно, что в ходе исследования с участием детей в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n=138) наблюдалось повышение уровня АлАТ и/или АсАТ (в 3 или более раз выше ВГН, последовательное) у 1,1% (1 пациент) пациентов, получавших лечение эзетимибом, по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышения уровня КФК (в 10 и более раз выше ВГН) не выявлено. О случаях миопатии не сообщали.
Известно, что во время проведения другого исследования с участием подростков (в возрасте 10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248) наблюдалось повышение уровня АлАТ и/или АсАТ (в 3 или более раз выше ВГН, последовательное) у 3% (4 пациента) пациентов в группе эзетимиб/симвастатин по сравнению с 2% (2 пациента) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0% в отношении повышения уровня КФК в 10 и более раз выше ВГН. О случаях миопатии не сообщали.
В этом исследовании не сравнивали редкие побочные реакции на введение препарата.
Пациенты с ИБС и случаями ГКС в анамнезе. В исследовании IMPROVE-IT (см. Фармакодинамика) с участием 18 144 пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг (n=9067; из которых у 6% пациентов были повышены дозы эзетимиба/симвастатина до 10/80 мг) или симвастатин 40 мг (n=9077, из них у 27% пациентов были повышены дозы симвастатина до 80 мг), профили безопасности были одинаковыми в течение среднего периода наблюдения 6 лет. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений составила 10,6% у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 10,1% у пациентов, получавших симвастатин. Частота миопатии составила 0,2% для эзетимиба/симвастатина и 0,1% для симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН или двумя последовательными результатами уровня КФК в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН. Частота рабдомиолиза составляла 0,1% для эзетимиба/симвастатина и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определяли как мышечную слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН с признаками повреждения почек, в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН дважды подряд с признаками повреждения почек или уровнем КФК ≥10 000 МЕ/л без признаков повреждения почек. Частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составляла 2,5% для эзетимиба/симвастатина и 2,3% для симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Побочные эффекты, связанные с желчным пузырем, отмечались у 3,1% против 3,5% пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин и симвастатин соответственно. Частота госпитализации по причине холецистэктомии составила 1,5% в обеих группах лечения. Рак (который определяли как любую новую злокачественную опухоль) был диагностирован во время исследования у 9,4% против 9,5% соответственно.
Пациенты с хроническим заболеванием почек. В исследовании по защите сердца и почек (SHARP) (см. Фармакодинамика) с участием более 9000 пациентов, получавших фиксированную комбинацию эзетимиб 10 мг и симвастатин 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620), профили безопасности были сопоставимы в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. В этом исследовании были зарегистрированы только серьезные побочные реакции и прекращение лечения из-за любых побочных реакций. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой (10,4% у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% у пациентов, которые получали эзетимиб в комбинации с симвастатином, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровня трансаминаз (в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с симвастатином, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В этом исследовании не отмечено статистически достоверного повышения частоты предварительно определенных побочных реакций, включая рак (9,4% для эзетимиба в комбинации с симвастатином, 9,5% для плацебо), гепатит, холецистэктомию или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.
Данные лабораторных исследований. В ходе контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ и/или АсАТ в 3 или более раз выше ВГН) было подобным у эзетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб и статин, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.
В клинических исследованиях отмечали повышение уровня КФК в 10 или более раз выше ВГН у 4 из 1674 пациентов (0,2%), принимавших только эзетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1%), принимавших плацебо, и у 1 из 917 пациентов (0,1%), принимавших эзетимиб в сочетании со статинами, по сравнению с 4 из 929 пациентов (0,4%), принимавших только статин. Не отмечалось преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме эзетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых побочных реакциях с помощью национальной системы сообщений.

при одновременном приеме эзетимиба с любыми статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого конкретного лекарственного средства.
Ферменты печени. В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, которые получают эзетимиб со статинами, наблюдалось последовательное повышение уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статинами следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину.
Улучшение сокращения исходов: в международном исследовании эффективности Виторина (IMPROVE-IT) 18 144 пациента с ИБС и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг ежедневно (n=9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n=9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составляла 2,5% для эзетимиба/симвастатина и 2,3% для симвастатина.
В контролируемом клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота последовательного повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН) составила 0,7% для эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,6% для плацебо.
Скелетные мышцы. В послерегистрационный период сообщали о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии эзетимибом и в случае добавления эзетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, которая проявляется симптомами со стороны мышц или повышением уровня КФК более чем в 10 раз от ВГН, следует немедленно прекратить прием эзетимиба, любого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает сочетанно. Всех пациентов, начинающих терапию эзетимибом, необходимо проинформировать о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости непонятной этиологии.
В исследовании IMPROVE-IT 18 144 пациента с ИБС и случаями ОКС в анамнезе были рандомизированы для приема эзетимиба/симвастатина в дозе 10/40 мг ежедневно (n=9067) или симвастатина 40 мг ежедневно (n=9077). В течение среднего периода наблюдения 6 лет частота миопатии составила 0,2% для эзетимиба/симвастатина и 1% для симвастатина, где миопатия определялась как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН или с двумя последовательными результатами КФК в 5 или более раз и в 10 раз меньше ВГН. Частота рабдомиолиза составила 0,1% для эзетимиба/симвастатина и 0,2% для симвастатина, где рабдомиолиз определялся как мышечная слабость или боль непонятной этиологии с уровнем КФК в сыворотке крови в 10 или более раз выше ВГН с признаками повреждения почек, в 5 или более раз выше и в 10 раз меньше ВГН дважды подряд с признаками повреждения почек или уровнем КФК ≥10 000 МЕ/л без признаков повреждения почек.
В клиническом исследовании, в котором более 9000 пациентов с хроническим заболеванием почек были рандомизированы для приема эзетимиба 10 мг в комбинации с симвастатином 20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) (средний период наблюдения 4,9 года), частота миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% для эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% для плацебо.
Печеночная недостаточность. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения у этой категории пациентов.
Дети. Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба у пациентов в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 нед. Влияние эзетимиба в течение периода лечения более 12 нед в этой возрастной группе не изучали.
Влияние эзетимиба не изучали у пациентов в возрасте до 6 лет.
Известно, что эффективность и безопасность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков (стадия Таннера II или выше) и девочек (не менее чем через год после менархе).
Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не выявлено ни одного заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков и девочек подросткового возраста и действия на продолжительность менструального цикла у девочек. Однако действие эзетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 нед не изучалось.
Безопасность и эффективность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг/сут детям в возрасте 10–17 лет, не изучали.
Безопасность и эффективность эзетимиба, который назначали в комбинации с симвастатином детям в возрасте до 10 лет, не изучали.
Долгосрочную эффективность терапии эзетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовали.
Фибраты. Безопасность и эффективность эзетимиба при применении с фибратами не установлена.
При подозрении на холелитиаз у пациента, который получает эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а указанную терапию следует прекратить.
Циклоспорин. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать международное нормализованное отношение (МНО).
Применение в период беременности или кормления грудью. Терапия эзетимибом в комбинации со статинами противопоказана в период беременности и кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ); следует ознакомиться с инструкцией по применению для этого статина.
Беременность. Эзетимиб следует назначать беременным, только если это явно необходимо. Клинические данные о применении эзетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с использованием эзетимиба в качестве монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного влияния на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальный период развития.
Кормление грудью. Эзетимиб не следует применять в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что эзетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли эзетимиб в грудное молоко.
Фертильность. Клинические данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не оказывал какого-либо влияния.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводили. Но следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.
Дети. В начале лечения необходим контроль специалиста.
Дети и подростки в возрасте от 6 лет: безопасность и эффективность применения эзетимиба у детей в возрасте 6–17 лет не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные приводятся в разделах Фармакодинамика, Фармакокинетические свойства, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, но рекомендации по дозировке невозможны.
При приеме эзетимиба со статинами следует ознакомиться с инструкцией по применению в отношении дозировки для детей.
Дети в возрасте до 6 лет: известно, что безопасность и эффективность по применению эзетимиба у детей в возрасте до 6 лет не установлена. Информация отсутствует.

доклинические исследования показали, что эзетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, которые метаболизируют препарат. Не выявлено каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолана. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба.
Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции нельзя считать клинически значимым.
Колестирамин. При комбинированном применении с колестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. При добавлении эзетимиба к колестирамину постепенное снижение уровня ХС ЛПНП может замедлиться.
Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и эзетимиб, врачи должны быть осведомлены о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, который получает эзетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию эзетимиба (примерно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Одновременное применение эзетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут повышать выделение ХС в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных эзетимиб иногда повышал уровень ХС в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, нельзя исключить.
Статины. Какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено при комбинированном приеме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина >50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза эзетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет 2,3–7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб в другом исследовании (n=17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и много других лекарственных средств, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводили. Следует с осторожностью начинать лечение эзетимибом у пациентов, которые принимают циклоспорин. У пациентов, принимающих эзетимиб и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты. Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 2 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если эзетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом контролировать МНО.
Дети. Исследования взаимодействия проводились у взрослых.

в исследованиях введение эзетимиба 50 мг/сут 15 здоровым участникам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. У животных токсичности не наблюдалось после однократного приема внутрь доз 5000 мг/кг эзетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев передозировка не привела к нежелательным явлениям. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными. В случае передозировки следует провести симптоматическую и поддерживающую терапию.

при температуре не выше 30 °С.