Мифенакс® капсулы твердые 250 мг блистер №100

Мофетила микофенолат - 250 мг

фармакодинамика.
Механизм действия. Микофенолата мофетил — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловый кислоты (МФК). МФК — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Фармакокинетика.
Всасывание. После приема внутрь происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита МФК. Это подтверждается супрессией острого отторжения после трансплантации почки, иммуносупрессивное действие микофенолата коррелирует с концентрацией МФК.
Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приеме согласно величине AUC МФК составляет 94% по отношению к в/в введению микофенолата мофетила. Прием пищи не влияет на степень всасывания (AUC_МФК) микофенолата мофетила при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрация микофенолата мофетила в плазме крови системно не определяется.
Распределение. В результате энтерогепатической рециркуляции вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, как правило, наблюдается через 6–12 ч после приема препарата. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени энтерогепатической рециркуляции.
МФК в клинически значимых концентрациях на 97% связывается с альбумином плазмы крови.
Метаболизм. Метаболизм МФК происходит в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ транмформируется обратно в свободную МФК во время энтерогепатической рециркуляции. Также образуется минимальное количество ацилглюкуронида (AцМФКГ), который является фармакологически активным и может являться причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).
Выведение. Незначительное количество препарата (<1% дозы) выводится с мочой в виде МФК. После приема внутрь радиоактивно меченного микофенолата мофетила введенная доза выделяется полностью; 93% введенной дозы выделяется с мочой, а 6% — с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ.
В наблюдаемых в клинической практике концентрациях МФК и МФКГ не выводятся с помощью гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (100 мкг/мл) небольшое его количество может удаляться. Нарушая энтерогепатическую рециркуляцию препарата, секвестранты желчных кислот наподобие колестирамина снижают AUC_МФК (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА).
Фармакокинетика (все этапы за исключением всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких транспортеров. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, участвуют в фармакокинетике (все этапы, за исключением всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, и белок резистентности рака молочной железы являются транспортерами, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов.
Белок 1, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью, может также транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, скорее всего, сводится к процессу всасывания.
В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты взаимодействуют с почечными транспортерами органических анионов.
В раннем периоде после трансплантации (<40 дней после трансплантации) у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени наблюдаются средние AUC_МФК, которые примерно на 30% ниже, и C_max, которые примерно на 40% ниже, по сравнению с поздним периодом после трансплантации (3–6 месяцев после трансплантации).
Особые группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью. В исследовании с однократным приемом препарата средняя AUC_МФК в плазме крови была на 28–75% больше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (СКФ <25 мл/мин/1,73^м²), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема однократной дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласовывается с известными данными о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследование многократного применения микофенолата мофетила при тяжелой почечной недостаточности не проводилось. Отсутствуют данные о пациентах с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.
Задержка функции почечного трансплантата. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC_0-12 для микофеноловой кислоты являлось сравнимым с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC_0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2-3 раза выше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможное транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекции дозы препарата Мифенакс в этих случаях не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У добровольцев с алкогольным циррозом печени было установлено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преимущественным поражением желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.
Дети. Фармакокинетические параметры изучали у детей (в возрасте от 2 до 18 лет) после трансплантации почки, которые получали микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м² перорально 2 раза в сутки. При применения этой дозы AUC_МФК была подобна таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Мифенакс в дозе 1 г 2 раза в сутки в раннем и позднем посттрансплантационных периодах. Величина AUC_МФК в разных возрастных группах была сравнимой в раннем и позднем посттрансплантационных периодах.
Пациенты пожилого возраста. Не было установлено, что фармакокинетика микофенолата мофетила и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) по сравнению с пациентами более молодого возраста после трансплантации.
Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы. Микофенолата мофетил не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1^мг), препарат Мифенакс (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммуносупрессанты, не обнаружено клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, ЛГ и ФСГ существенно не изменялся.

Мифенакс назначают в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами для профилактики острого отторжения трансплантата у пациентов с аллогенной трансплантацией почки, сердца или печени.

лечение препаратом Мифенакс следует начинать и проводить специалистам по трансплантологии, имеющим соответствующую квалификацию.
Дозировка
Профилактика отторжения почки.
Взрослые. Рекомендуемая доза пациентам с трансплантатом почки составляет 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г). Прием препарата необходимо начать в течение 72 ч после проведения трансплантации.
Дети в возрасте от 2 до 18 лет. Рекомендуемая доза составляет 600 мг/м² площади поверхности тела перорально 2 раза в сутки (максимальная суточная доза — 2 г). Препарат следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 мг/м². Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м² препарат можно назначать в дозе 750 мг 2 раза в сутки (суточная доза — 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м² препарат можно назначать в дозе 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых, может возникнуть необходимость временного снижения дозы или прекращения лечения препаратом. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.
Дети младше 2 лет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей младше 2 лет. Поэтому применение препарата у детей младше 2 лет не рекомендуется.
Профилактика отторжения сердца.
Взрослые. Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами сердца составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г). Прием препарата следует начинать в течение 5 суток после трансплантации.
Дети. Данные по безопасности и эффективности применения у детей после трансплантации сердца отсутствуют.
Профилактика отторжения печени.
Взрослые. Рекомендуемая доза для пациентов с трансплантатами печени составляет 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г). Прием препарата необходимо начинать как можно скорее при его переносимости.
Дети. Данные по безопасности и эффективности применения у детей после трансплантации печени отсутствуют.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени — 1,5 г 2 раза в сутки.
Почечная недостаточность. У пациентов с трансплантатами почки и тяжелой ХПН (СКФ<25 мл/мин/1,73 м²), за исключением периода непосредственно после трансплантации, следует избегать доз, составляющих более 1 г 2 раза в сутки. За этими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение. Коррекции дозы больным с постоперационной задержкой функции почечного трансплантата не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Данные о пациентах с тяжелой ХПН, перенесших трансплантацию сердца или печени, отсутствуют.
Тяжелая печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию почки, не требуется. Данные о пациентах с тяжелым заболеванием паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, отсутствуют.
Лечение во время эпизодов отторжения. Микофеноловая кислота является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В этих случаях прекращения лечения препаратом или снижения его дозы не требуется. Отсутствуют данные о фармакокинетике микофеноловой кислоты при отторжении трансплантата печени. Отсутсвуют данные по коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца.
Дети. Отсутствуют данные по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.
Способ применения. Пероральное применение.
Меры предосторожности, которые следует принять до приема данного препарата. Поскольку микофенолата мофетил продемонстрировал тератогенные действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Мифенакс не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза только проточной водой.
Дети. Данные по безопасности и эффективности применения у детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца отсутствуют. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата у детей младше 2 лет после трансплантации почки. Отсутсвуют данные о лечении первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

реакции гиперчувствительности к микофенолата мофетилу, микофеноловой кислоте или любому из вспомогательных веществ. При применении препарата Мифенакс отмечены случаи реакций гиперчувствительности (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Мифенакс не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Лечение препаратом Мифенакс не следует назначать женщинам репродуктивного возраста, которые выполнили тест на наличие беременности во избежание случайного применения препарата в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Мифенакс не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствует альтернативное лечение для предупреждения отторжения трансплантата (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Мифенакс не следует применять в период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

резюме профиля безопасности.
По оценкам, всего 1557 пациентов получали микофенолата мофетил в 5 клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в 3 исследования трансплантации почки, 277 — в 1 исследование трансплантации печени и 289 — в 1 исследование трансплантации сердца. Азатиоприн в качестве препарата сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в 2 исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки плацебо-контролируемое. Во всех группах исследований пациенты получали также циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время пострегистрационного применения микофенолата мофетила, подобны наблюдаемым в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.
Наиболее распространенными и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Имеются также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В нижеприведенной таблице указаны побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении, по классам систем органов согласно MedDRA и частоте. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Из-за значительных наблюдаемых отличий частоты определенных побочных реакций для различных показаний трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.
Резюме побочных реакций, которые возникали у пациентов, получавших микофенолата мофетил в клинических исследованиях и в пострегистрационный период.

Примечание: 991 (микофенолата мофетил 2 г/3 г/сут), 289 (микофенолата мофетил 3 г/сут перорально) и 277 (микофенолата мофетил 2 г/сут в/в / 3 г/сут перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фазы профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени соответственно.
Описание отдельных побочных реакций
Злокачественные новообразования. У пациентов, которые получают режимы иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Мифенакс, существует повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Трехлетние данные по безопасности пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за 1 год. После пересадки печени за больными наблюдали в течение не меньше чем 1 год, но менее 3 лет.
Инфекции. У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, существует повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает при увеличении общей иммуносупрессивной нагрузки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших микофенолата мофетил (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение не менее 1 года, являлись кандидоз кожи и слизистых оболочек. ЦМВ-виремия/синдром и простой герпес. Процент пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составил 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе микофенолата мофетилом, сообщали о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
Со стороны крови и лимфатической системы. Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением микофенолата мофетила, и могут вызывать или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Имелись сообщения об агранулоцитозе и нейтропении, поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими микофенолата мофетил (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолата мофетил, некоторые из них заканчивались летально.
Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших микофенолата мофетил (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
У пациентов, получавших микофенолата мофетил, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалии Пельгера-Хьюэта (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься в качестве признака наличия инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением микофенолата мофетила.
Со стороны ЖКТ. Наиболее серьезными нарушениями со стороны ЖКТ являлись образование язвы и появление кровотечения, известных рисков, связанных с применением микофенолата мофетила. Во время проведения базовых клинических исследований обычно сообщалось об язвах слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненных кровотечением, а также гематемезисом, меленой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны ЖКТ являлись диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением микофенолата мофетила, были выявлены частные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гиперчувствительность. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния. Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолата мофетил, преимущественно во время I триместра (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Врожденные заболевания. Во время пострегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых в период беременности получали микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о частных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые из них— с летальным исходом, у пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщали о наличии бронхоэктазов у детей и взрослых.
Со стороны иммунной системы. У пациентов, получавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии.
Общие нарушения и реакции в месте введения. В базовых исследованиях очень часто сообщали об отеках, в том числе периферических, лица и мошонки. Также очень часто сообщали о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, а также боли в шее и спине.
Острый воспалительный синдром, ассоциированный с ингибиторами синтеза пуринов de novo , описанный при пострегистрационном опыте применения как парадоксальная провоспалительная реакция, связанная с микофенолата мофетилом и микофеноловой кислотой, для которой характерны наличие лихорадки, артралгии, артрита, болью в мышцах и повышенными воспалительными маркерами. Сообщения об этих случаях свидетельствуют о быстром улучшении состояния после прекращения приема препарата.
Особые группы пациентов
Дети. Известно, что тип и частота побочных реакций у детей в возрасте от 2 до 18 лет, получавших микофенолата мофетил в дозе 600 мг/м² перорально 2 р/сут, в целом являлись подобными наблюдаемым у взрослых, которые применяли микофенолата мофетил. 1 г 2 раза в день. У детей, в возрасте до 6 лет, чаще наблюдают следующие побочные явления, связанные с лечением: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в целом может быть повышен риск побочных реакций, связанный с иммуносупрессией. У пациентов пожилого возраста во время лечения микофенолата мофетилом в рамках комбинированной терапии риск развития некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более молодого возраста.

новообразования. Пациенты, получающие иммуносупрессорные схемы лечения с комбинациями лекарственных средств, включая мофетила микофенолат, подвержены повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск скорее всего связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Общей рекомендацией для минимизации риска рака кожи является ограничение влияния солнечного и ультрафиолетового излучения путем защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты.
Инфекции. Чрезмерное угнетение иммунной системы повышает восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическиим (бактериальным, грибковым, вирусным и протозойным), летальным инфекциям и сепсису. К таковым оппортунистическим инфекциям относится реактивация латентной вирусной инфекции, такой как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, инфекций, вызванных полиомавирусом (ВК-вирусная ассоциированная нефропатия и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). Сообщалось о случаях гепатита из-за реактивации вирусов гепатита B или C у пациентов-носителей, получающих иммуносупрессанты. Эти инфекции часто связаны с высокой суммарной иммуносупрессией и могут привести к серьезным, в том числе летальным исходам. Эти заболевания следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и нарушением функции почек или с наличием неврологических симптомов.
Сообщалось о гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях у пациентов, получающих микофенолата мофетил в сочетании с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях перевод с терапии микофеналата мофетилом на альтернативный иммуносупрессант привел к нормализации уровней IgG в плазме крови. Плазменные уровни иммуноглобулинов должны контролироваться у пациентов с рецидивирующей инфекцией, получающих микофенолата мофетил. В случае продолжительных клинически значимых гипогаммаглобулинемий следует рассматривать внедрение соответствующих терапевтических мер с учетом мощных цитостатических эффектов, которыми обладает микофеноловая кислота на Т- и В-лимфоциты.
Сообщалось о наличии бронхоэктазов у взрослых и детей, получавших микофенолата мофетил одновременно с другими иммуносупрессантами. В некоторых случаях переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант вызвал снизил выраженность респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или прямым воздействием на легкие. Также сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые из них были летальными (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Рекомендуется обследовать пациентов с постоянными легочными симптомами, такими как кашель и одышка.
Кровь и иммунная система. За пациентами, получающими микофенолата мофетил, требуется наблюдение за нейтропенией, которая может быть ассоциированной непосредственно с терапией препаратом Мифенакс, сопутствующим применением других лекарственных средств, вирусными инфекциями, или комбинацией этих факторов . Пациентам, которые принимают микофенолата мофетил, следует выполнять общий анализ крови 1 раз в неделю в течение 1 месяца, 2 раза в месяц — в течение 2 и 3 месяца лечения, а затем 1 раз в месяц в течение первого года. Если происходит развитие нейтропении развивается (абсолютное число нейтрофилов <1,3 ·10³/мкл), целесообразным является прекращение лечения или отмена препарата Мифенакс.
Известны случаи истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение микофенолата мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила является неизвестным. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой после снижения дозы или прекращения микофенолата мофетилом. Изменения терапии микофенолата мофетилом следует выполнять при соответствующем наблюдении для миниммизации риска отторжения трансплантата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациентам, принимающим микофенолата мофетил, необходимо немедленно сообщать о любых инфекциях, внезапном возникновении кровоподтеков, кровотечениях или любых других признаках недостаточности костного мозга.
Пациентам следует сообщить, что во время лечения препаратом вакцинации могут быть менее эффективными и следует избегать применения живых ослабленных вакцин (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Однако вакцинация от гриппа может быть выполнена. Врачи должны соблюдать государственные нормативы по вакцинации от гриппа.
Пищеварительная система. Применение микофенолата мофетила ассоциировано с повышенной частотой побочных явлений со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи образования язвы, кровотечения и перфорации ЖКТ. Микофенолата мофетил следует назначать с осторожностью пациентам с серьезными заболеваниями пищеварительной системы в стадии обострения.
Микофенолат мофетил является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ). Поэтому следует избегать его применения у пациентов с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), таким как синдром Леша-Нихена и синдром Келли-Сигмиллера.
Взаимодействия. Следует проявлять осторожность при смене режимов комбинированной терапии с применением иммуносупрессантов, влияющих на энтерогепатическую рециркуляцию МФК, при переходе с циклоспорина на терапию другими средствами, которые не обладают этим эффектом, например такролимус, сиролимус, белатацепт, или наоборот, поскольку это может вызвать изменение экспозиции МФК. Препараты, влияющие на энтерогепатическую рециркуляцию МФЦ (например, холестирамин, антибиотики) следует применять с осторожностью из-за их потенциала по снижению уровня микофенолата мофетила в плазме крови и, соответственно, его эффективности (также см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Терапевтический мониторинг МФЦ может является целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или изъятие взаимодействующего препарата).
Микофенолата мофетил не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.
Соотношение риск/польза при применении микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Особые популяции. У пациентов пожилого возраста может отмечаться повышенный риск возникновения таких побочных реакций как инфекции (в том числе инвазивная тканевая цитомегаловирусная болезнь), желудочно-кишечные кровотечения и отек легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Тератогенный эффект. Микофенолата мофетил является сильным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах (с частотой 45-49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23-27%). Поэтому микофенолата мофетил противопоказан к применению в период беременности, за исключением случаев, когда отсутсвует альтернативное лечение отторжение трансплантата.
Женщины и мужчины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальных рисках и следловать рекомендациям, приведенным в разделе Применение во время беременности или грудного вскармливания (в том числе применять эффективные методы контрацепции и тестироваться на наличие беременности) до, во время и после лечения. Врачи должны убедиться, что женщины и мужчины, применяющие микофенолата мофетил, осознают риск негативного влияния на плод и понимают необходимость применения эффективных методов контрацепции и немедленной консультации с врачом в случае возможной беременности.
Контрацепция (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Учитывая надежные клинические доказательства, свидетельствующие о высоком риске выкидышей и врожденных пороков развития в случае применения микофенолата мофетила в период беременности, следует принимать все меры во избежание беременности во время лечения, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по меньшей мере 1 надежный метод контрацепции до начала лечения, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии или в качестве метода контрацепции избрать воздержание от половых контактов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Предпочтительным является одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции для минимизации случаев неэффективности контрацепции и нежелательной беременности.
Дополнительные предостережения. Пациентам не следует выступать в качестве доноров крови во время терапии и в течение не менее 6 недель после ее прекращения. Мужчинам не следует выступать в качестве доноров спермы во время терапии и в течение 90 дней после ее прекращения.
Вспомогательные вещества. Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть является практически свободным от натрия.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание препарата в окружающую среду должно быть минимизировано. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и в качестве бытовых отходов. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Следует избегать беременности при приеме мофетила микофенолата. Поэтому женщины детородного возраста должны использовать по меньшей мере 1 надежный метод контрацепции (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) до начала терапии микофенолата мофетилом, во время терапии и в течение 6 недель после прекращения лечения, за исключением случаев, когда воздержание от половых контактов является избранным методом контрацепции. Отдается предпочтение одновременному применению двух взаимодополняющих способов контрацепции.
Беременность. Микофенолата мофетил противопоказан к применению во время беременности, за исключением случаев отсутствия альтернативного лечения отторжения трансплантата. Терапию препаратом не рекомендуется начинать, пока не получен отрицательный результат обследования на наличие беременности для предупреждения случайного применения препарата.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о повышенном риске выкидыша и врожденных пороков развития в начале лечения и их необходимо предупредить о предотвращении беременности и ее планировании.
До начала терапии препаратом, женщинам детородного возраста следует получить 2 отрицательных результата теста на наличие беременности (в моче и плазме крови) с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного влияния микофенолата на эмбрион. Второй тест следует выполнить через 8-10 дней после первого. Для трансплантатов, полученных от умерших доноров, если до начала лечения невозможно проведение двух тестов за 8-10 дней (из-за сроков наличия органа для трансплантации), тест на наличие беременности следует выполнить непосредственно до начала лечения, в следующий - чере 8-10 дней. Тест на наличие беременности следует повторить в случае необходимости (например при перерыве применения контрацепции). Результаты тестов наличие беременности следует обсудить с пациенткой. Пациенток необходимо проинформировать о необходимости экстренной консультации с врачом после наступления беременности.
Микофенолат мофетил является мощным тератогенным фактором. После применения микофенолата мофетила в период беременности сообщали о спонтанных абортах и врожденных пороках развития:
‒ спонтанные аборты наблюдались у 45-49% беременных, получавших микофенолата мофетил, по сравнению с сообщенной частотой 12-33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение иными чем микофеналата мофетил иммуносупрессантами;
‒ по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23-27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали микофенолата мофетил в период беременности (по сравнению с 2—3% детей, родившихся живыми в общей популяции, и у примерно 4-5% детей, родившихся живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали иными чем микофеналата мофетил иммуносупрессантами.
Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных пороках развития, наблюдались в пострегистрационный период у детей пациенток, которые подверглись воздействию микофенолата мофетила в сочетании с другими иммуносупрессантами в период беременности.
Чаще всего сообщалось про следующие врожденные пороки:
‒ аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее внешнее/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
‒ врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
‒ врожденный порок развития лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;
‒ аномалии глаза (например, колобома);
‒ врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
‒ трахеоэзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);
‒ врожденные пороки нервной системы, такие как незаращивание дуг позвонков;
‒ аномалии почек.
Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих врожденных пороках:
‒ микрофтальмия;
‒ врожденная киста сосудистых сплетений;
‒ агенезия прозрачной перегородки;
‒ агенезия обонятельного нерва.
В ходе исследований на животных микофенолата мофетил вызывал репродуктивную токсичность.
Кормление грудью. В ходе исследований на животных было продемонстрировано, что микофенолата мофетил проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли микофенолата мофетил в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Мужчины. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия микофенолата мофетила на организм отца.
МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, содержится ли МФК в сперме. Расчеты, основанные на данных исследований на животных, свидетельствуют, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что вряд ли оно будет обладать каким-либо эффектом. В исследованиях на животных показано, что микофенолат является генотоксическим в концентрациях, превышающих узкий терапевтический диапазон в организме человека незначительно, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя исключить полностью.
Поэтому рекомендуют следующие меры предосторожности: сексуальноактивным мужчинам или их партнерам-женщинам рекомендуется применять надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и по меньшей мере в течение 90 дней после прекращения лечения микофенолата мофетилом. Мужчин репродуктивного возраста необходимо информировать и с им необходимо обсудить возможные риски отцовства с квалифицированным медицинским работником.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Микофенолата мофетил оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Микофенолата мофетил может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Ацикловир. Более высокие плазменные концентрации ацикловира отмечали при применении мофетила микофенолата с ацикловиром, по сравнению с введением только ацикловира. Изменения фармакокинетики МФКГ (фенольного глюкоронида МФК) были минимальными (увеличение МФКГ на 8%) и не считаются клинически значимыми. Вследствие того, что плазматические концентрации МФКГ повышаются при нарушении функции почек, как и концентрации ацикловира, существует возможность того, что мофетил микофенолата и ацикловир или его пролекарство, например валацикловир, будут конкурировать за канальцевую секрецию, и может происходить дальнейшее повышение концентраций обоих веществ.
Антациды и ингибиторы протонной помпы (ИПП). Наблюдалось снижение влияния МФК, когда антациды, такие как гидроксиды магния и алюминия, и ИПП, в том числе и лансопразол, пантопразол применяли одновременно с микофенолата мофетилом. При сравнении скорости отторжения трансплантата или уровня потери трансплантата у пациентаов, одновременно принимающих микофенолата мофетил с ИПП, и пациентами, которые не принимают ИПП, какой-либо существенной разницы не отмечалось. Эти данные подтверждают экстраполяцию этих результатов на все антациды, поскольку уменьшение влияния при одновременном применении микофенолата мофетила с гидроксидами магния и алюминия значительно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетила и ИПП.
Лекарственные средства, нарушающие энтерогепатическую циркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики). Следует осторожно подходить к назначению лекарственных средств, нарушающих энтерогепатическую циркуляцию, учитывая их потенциальную способность снижать эффективность микофенолата мофетила.
Холестирамин. После применения однократной дозы 1,5 г микофенолата мофетила здоровым добровольцам, которые ранее принимали по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUC МФК на 40% (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует осторожно подходить к одновременному применению мофетила и холестирамина микофенолата, учитывая потенциальную способность снижения эффективности микофенолата мофетила.
Циклоспорин А. Фармакокинетика циклоспорина А не изменяется при применении микофенолата мофетила. Напротив, при прекращении одновременного лечения циклоспорином можно ожидать увеличения AUC МФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на энтерогепатическую рециркуляцию МФК, что приводит к снижению экспозиции МФК на 30-50% у больных после трансплантации почки, принимавших микофенолата мофетил и циклоспорин А, по сравнению с пациентами, принимавшими сиролимус или белатацепт и аналогичные дозы микофенолата мофетила (также см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). И наоборот, изменения экспозиции МФК следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, не влияющих на энтерогепатический цикл МФК.
Антибиотики, которые уменьшают количество продуцирующих β-глюкуронидазу бактерий в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию МФКГ/МФК, что может привести к снижению системной экспозиции МФК. Имеется информация об указанных ниже антибиотиках.
Ципрофлоксацин и амоксацилин с клавулоновой кислотой: в течение нескольких дней сразу после начала перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с почечными трансплантатами сообщалось о снижении предозовой (минимальной) концентрации МФК примерно на 50%. С началом приема антибиотиков данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал в течение нескольких дней после их прекращения. Изменения предозового уровня не могут точно свидетельствовать об изменениях общей экспозиции МФК. Соответственно, отсуствует необходимость изменения дозы мофетила микофенолата при отсутствии клинических признаков дисфункции трансплантата. Однако необходимо проводить тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и вскоре после лечения антибиотиками.
Норфлоксацин и метронидазол: у здоровых добровольцев какого-либо значимого взаимодействия не наблюдалось, когда микофенолата мофетила назначали одновременно с норфлоксацином и метронидазолом отдельно. Однако комбинация норфлоксацина и метронидазола уменьшала МФК экспозицию примерно на 30% после однократной дозы микофенолата мофетила.
Триметоприм/сульфаметоксазол: никакого влияния на биодоступность МФК не выявлено.
Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан).
Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с микофенолата мофетилом.
Изавуконазол. Увеличение AUC_0-∞ МФК на 35% наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом.
Телмисартан . Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетила приводит к снижению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан влияет на элиминацию МФК путем повышения экспрессии гамма-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом, что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности UGT1A9. При сравнении скорости отторжения трансплантата, уровня потери трансплантата или профиля побочных реакций среди пациентов, принимающих микофенолата мофетил с сопутствующим приемом телмисартана или без него, клинические последствия фармакокинетического взаимодействия препаратов не наблюдались.
Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира, можно ожидать, что одновременное применение этих средств (конкурирующих в процессе почечной тубулярной секреции) приведет к повышению концентрации МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому корректировать дозу мофетил микофенолата не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью, которым одновременно назначают мофетил микофенолат и ганцикловир или его пролекарство, например валганцикловир, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и установить постоянный контроль за пациентом.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение микофенолата мофетила не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИе СВОЙСТВА).
Рифампицин. У пациентов, которые не принимают циклоспорин, одновременное применение мофетил микофенолата и рифампицина приводит к снижению МФК экспозиции (AUC_0–12) с 18 до 70%. Рекомендуется проводить мониторинг уровня МФК экспозиции и соответствующим образом корректировать дозы мофетила микофенолата для поддержания клинической эффективности при одновременном назначении с рифампицином.
Севеламер. Снижение МФК C_max и AUC_0–12 на 30 и 25% соответственно наблюдали при одновременном назначении мофетил микофенолата с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть отторжения трансплантата). Рекомендуется назначать мофетила микофенолат минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера, для минимизации влияния на абсорбцию МФК. Отсутствуют данные о взаимодействии мофетил микофенолата с другими веществами, которые связывают фосфат, кроме севеламера.
Такролимус. У пациентов с трансплантатом печени при одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетила не выявлено значимого влияния на AUC и C_max МФК, активный метаболит микофенолата мофетила. Однако известно о повышении AUC такролимуса примерно на 20% у пациентов с трансплантатом печени после многократного приема микофенолата мофетила (1,5 г 2 раза в сутки, утром и вечером), который был назначен пациентам, принимающим такролимус. Однако у пациентов с трансплантатом почки концентрация такролимуса не изменялась под действием микофенолата мофетила (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Живые вакцины. Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Имеются данные о взаимодействии только у взрослых.
Потенциальные взаимодействия. При одновременном назначении пробенецида и микофенолата мофетила у животных отмечали увеличение AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся почечной канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к повышению концентрации в плазме крови МФКГ или другого средства, которое также подвергается канальцевой секреции.

данные передозировки микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Возникшие при передозировке побочные реакции совпадали с известным профилем безопасности препарата.
Ожидается, что передозировка мофетил микофенолата может приводить к избыточной супрессии иммунной системы и повышенной склонности к инфекциям и супрессии костного мозга (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В случае развития нейтропении препарат следует отменить или снизить дозу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Не следует ожидать выведения клинически значимого количества МФК или МФКГ путем гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, такие как колестирамин, возможно вывести МФК путем снижения энтерогепатической рециркуляции лекарственного средства (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

специальных условий хранений не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.