ЗИВОКС

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 600 мг, № 10

Линезолид 600 мг

Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, вода очищенная, opadry White YS-1-18202-A, воск карнауба, чернила красные фармацевтические Red FGE-15040, спирт изопропиловий или спирт S.D.3A, гидроксипропилцеллюлоза.

№  UA/1969/01/01 от 31.10.2014 до 31.10.2019 По рецепту A

р-р д/инф. 2 мг/мл с-ма для в/в введ. 300 мл, № 1

Линезолид 2 мг/мл

Прочие ингредиенты: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, декстрозы моногидрат, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

№  UA/1969/02/01 от 19.06.2014 до 19.06.2019 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика

Зивокс — антибактериальный препарат.

Во время рандомизированного перекрестного контролируемого с помощью препарата сравнения и плацебо тщательного исследования интервала Q–T с участием 40 здоровых добровольцев препарат Зивокс применяли однократно в дозе 600 мг путем 1-часовой в/в инфузии, однократно в дозе 1200 мг путем 1-часовой в/в инфузии, а также применяли плацебо и однократно пероральную дозу препарата сравнения. При введении препарата Зивокс в дозе 600 и 1200 мг не выявлено его значительного влияния на интервал Q–Tc при Cmax препарата в плазме крови и в любое другое время.

Фармакокинетика

Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после одно- и многократного перорального и в/в применения препарата представлены в табл. 1.

Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

Доза линезолида Cmax,

мкг/мл

Cmin,

мкг/мл

Tmax,

ч

AUC*,

мкг•ч/мл

Т½ ,

ч

CL,

мл/мин

Таблетки по 400 мг однократно1 каждые 12 ч 8,1

(1,83)

11

(4,37)

3,08

(2,25)

1,52

(1,01)

1,12

(0,47)

55,1

(25)

73,4

(33,5)

5,2

(1,5)

4,69

(1,7)

146

(67)

110

(49)

Таблетки по 600 мг однократно каждые 12 ч 12,7

(3,96)

21,2

(5,78)

6,15

(2,94)

1,28

(0,66)

1,03

(0,62)

91,4

(39,3)

138

(42,1)

4,26

(1,65)

5,4

(2,06)

127

(48)

80

(29)

600 мг, в/в инъекция2 однократно

каждые 12 ч

12,9

(1,6)

15,1

(2,52)

3,68

(2,36)

0,5

(0,1)

0,51

(0,03)

80,2

(33,3)

89,7

(31)

4,4

(2,4)

4,8

(1,7)

138

(39)

123

(40)

600 мг, пероральная суспензия однократно 11

(2,76)

0,97

(0,88)

80,80

(35,10)

4,60

(1,71)

141

(45)

*AUC для однократной дозы = AUC0–∞; для многократной дозы = AUC0 — t.

1Данные, нормализованные по дозе 375 мг.

2Данные, нормализованные по дозе 625 мг, в/в дозу вводили 0–∞ с помощью инфузии продолжительностью 0,5 ч.

Cmin — минимальная концентрация в плазме крови; Tmax — время достижения Cmax; CL — системный клиренс.

Абсорбция

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Cmax в плазме крови достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность составляет ≈100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или в/в без коррекции дозы.

Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 ч, и Cmax снижается на ≈17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC0–∞, подобная в обоих случаях.

Распределение

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем — 40–50 л.

Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях первой фазы после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм

Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.

Выведение

Непочечный клиренс составляет ≈65% общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30% дозы препарата определяли в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как ≈6% дозы препарата выявляют в кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А.

Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительна и не влияла на кажущийся Т½.

ПОКАЗАНИЯ

лечение при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами анаэробных или аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

нозокомиальная пневмония;

негоспитальная пневмония;

осложненные инфекции кожи и ее структур, в частности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только чувствительными к метициллину изолятами) или Streptococcus pyogenes;

инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед применением препарата необходимо провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду.

Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.

Таблица 2

Показания Доза и способ применения Рекомендуемая продолжительность лечения (суток подряд)
Пациенты детского возраста* (с рождения до 11 лет) Взрослые и дети (в возрасте ≥12 лет)
Госпитальная пневмония 10 мг/кг массы тела в/в 600 мг в/в или

перорально каждые 12 ч

10–14
Негоспитальная пневмония (в частности формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложненные инфекции кожи и ее структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину, в частности инфекции, сопровождающиеся бактериемией 10 мг/кг в/в 600 мг в/в или

перорально каждые 12 ч

14–28
Неосложненные инфекции кожи и ее структур <5 лет: 10 мг/кг перорально каждые 8 ч.

5–11 лет: 10 мг/кг перорально каждые 12 ч

Взрослые: 400 мг перорально каждые 12 ч.

Дети в возрасте от 12 лет: 600 мг каждые 12 ч

10–14

*Новорожденные <7 дней. Большинство недоношенных новорожденных в возрасте <7 дней (<34 нед гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей старшего возраста. Лечение таких новорожденных начинают с дозы 10 мг/кг каждые 12 ч. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на препарат можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 ч. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 ч.

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.

Указания по применению. Зивокс для в/в инъекций выпускается в одноразовых, готовых к использованию инфузионных пакетах. Непосредственно перед применением удалить защитную упаковку из фольги и провести визуальную проверку лекарственного средства на наличие механических примесей; в течение ≈1 мин сжимать пакет, чтобы убедиться в его целостности. Если пакет протекает, р-р не используют, поскольку может быть нарушена его стерильность. Остатки неиспользованного р-ра следует утилизировать согласно действующим требованиям. Не использовать упаковки, в которых нарушена целостность!

В/в инфузия осуществляется в течение 30–120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно!

При одновременном введении препарата Зивокс для в/в инъекций с другим лекарственным средством каждый препарат следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной в/в системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения препарата Зивокс для в/в инъекций следует промыть инфузионным р-ром, совместимым с препаратом Зивокс и с другим препаратом, который вводится через эту систему.

Совместимые р-ры для инфузий:

5% р-р декстрозы для инъекций, 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.

Основные случаи несовместимости

Возникала физическая несовместимость, когда Зивокс для в/в инъекций вводили через Y-образный соединитель сочетанно с такими препаратами: амфотерицин В, хлорпромазина гидрохлорид, диазепам, пентамидина изотионат, эритромицина лактобионат, фенитоин натрия и триметоприм-сульфаметоксазол. Кроме того, Зивокс для в/в инъекций был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Больные с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности; однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличенным их накоплением у пациентов с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуют проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить применение линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся путем гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения препарата ≈30% дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, которые получали подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.

Больные с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать линезолид только тогда, когда ожидаемое преимущество от лечения выше потенциального риска.

Дети. Препарат в форме р-ра для инфузий применяют с первых дней жизни. Препарат в форме таблеток применяют детям в возрасте от 12 лет.

В возрасте от 12 до 17 лет: фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, наблюдается такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приеме препарата в той же дозе.

В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение 1-й недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в 1-й день после рождения. Однако не ожидается чрезмерной кумуляции препарата в организме при такой дозировке в течение 1-й недели жизни ребенка (вследствие быстро растущего клиренса препарата в течение первых 7 дней жизни) (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

известная повышенная чувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Зивокс не следует применять у пациентов, применяющих лекарственные препараты, которые подавляют МАО А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или на протяжении 2 нед после приема таких препаратов.

За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Зивокс не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

  • неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды головокружения;
  • ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых >2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы препарата Зивокс в период до 28 дней.

У ≈22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (в частности пероральный 0,8% и вагинальный — 1,1% — см. ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Около 3% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций, обусловленных препаратом.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000 , <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Класс систем органов Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна
Инфекции и инвазии Кандидоз (в частности оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции Вагинит     Антибиотикоассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит
Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы   Эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения     Миелосупрессия, панцитопения, анемия, сидеробластная анемия
Со стороны иммунной системы         Анафилаксия
Со стороны метаболизма и питания         Лактоацидоз, гипонатриемия
Психические расстройства   Бессонница      
Неврологические расстройства Головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус) Головокружение, гипестезия, парестезия     Серотониновый синдром, судороги, периферическая невропатия
Со стороны органа зрения   Ухудшение зрения     Зрительная невропатия, неврит зрительного нерва, потеря зрения, изменение зрительного ощущения, изменение восприятия цвета, дефект поля зрения
Со стороны органа слуха и лабиринта   Звон в ушах      
Со стороны сердца     Аритмия (тахикардия)    
Сосудистые расстройства   АГ, флебит, тромбофлебит Транзиторная ишемическая атака    
Со стороны пищеварительной системы Диарея, тошнота, рвота Локализованная или общая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, послабление стула, панкреатит, стоматит, изменение цвета языка     Обесцвечивание поверхности зубов
Расстройства гепатобилиа- ной системы Нарушение функциональных печеночных проб, повышение уровня АлАТ, АсАТ или ЩФ Повышение общего билирубина      
Со стороны кожи и подкожной клетчатки   Дерматит, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница     Буллезные поражения кожи, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некрозис, ангиоэдема, алопеция
Со стороны почек и мочевыделительной системы Повышение азота мочевины крови Полиурия, повышение креатинина Почечная недостаточность    
Нарушения репродуктивной системы и молочных желез   Вульвовагинальные нарушения      
Общие нарушения и нарушения в месте введения   Озноб, повышенная утомляемость, лихорадка, боль в месте инъекции, жажда, локализованная боль      
Исследования Биохимия

Повышение ЛДГ, КФК, липазы, амилазы или глюкозы без голодания. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.

Гематология

Повышение содержания нейтрофилов или эозинофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита и количества эритроцитов. Увеличение или уменьшение количества тромбоцитов или лейкоцитов

Биохимия

Повышение уровней натрия или кальция. Снижение глюкозы без голодания. Повышение или снижение хлоридов.

Гематология

Увеличение количества ретикулоцитов. Уменьшение количества нейтрофилов

     

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

миелосупрессия. Сообщалось о возникновении миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) у некоторых пациентов, принимающих линезолид. В случаях с известным результатом после отмены линезолида показатели измененных параметров крови возвращались к значениям, которые наблюдались до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линезолида может сопровождаться более высоким риском возникновения патологических изменений крови по сравнению с более молодыми лицами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у таких больных: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких больных желательно только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов.

Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, терапию необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.

Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровней гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с многократным применением препарата в группе пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие больные чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид в течение >28 дней.

Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получали линезолид в течение >28 дней. После отмены линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате лечения анемии или даже без лечения.

Несоответствие смертности в клиническом исследовании с участием пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванных грамположительными возбудителями. В ходе открытого исследования с участием пациентов с тяжелыми внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдался рост смертности в группе пациентов, применявших линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксацилином/оксациллином (78/363 (21,5%) против 58/363 (16,0%)). Основным фактором влияния на частоту смертности было состояние грамположительной инфекции на исходном уровне.

Частота смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными организмами, была сравнимой (коэффициент несовпадения 0,96, 95% доверительный интервал 0,58–1,59), но в группе лечения линезолидом частота смертности была значительно выше у пациентов с каким-либо другим возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (коэффициент несовпадения 2,48, 95% доверительный интервал 1,38–4,46). Наибольшее несоответствие наблюдалось при лечении и в течение 7 дней с момента отмены исследуемого препарата. В ходе исследования в группе лечения линезолидом была больше численность лиц, у которых в течение исследования развились грамотрицательные инфекции, а также пациентов, умерших от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой ассоциированной инфекцией грамотрицательными возбудителями линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. ПОКАЗАНИЯ). При таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков. При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у больных, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или подтверждение этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.

Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД. За исключением случаев, когда возможно наблюдение пациентов относительно возможного повышения АД, линезолид не следует назначать больным с неконтролируемой АГ, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим применением таких лекарственных средств, как: прямые и непрямые симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессоры (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например допамин, добутамин).

Лактоацидоз. При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий. Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата в течение >28 дней.

Серотониновый синдром. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и сочетанное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения у пациентов, получавших лечение препаратом Зивокс. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение >28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, такие как изменения остроты зрения, изменения цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу — в случае необходимости. Если пациент принимает Зивокс дольше рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно контролировать зрение.

В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения Зивоксом и потенциальные риски.

Возможен рост риска развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными препаратами для лечения при туберкулезе.

Судороги. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию препаратом Зивокс. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачу, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратимого действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В ходе исследований взаимодействия лекарственных препаратов и исследований безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Суперинфекция. Влияние линезолида на нормальную микрофлору изучали во время клинических испытаний.

Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов. Например, у ≈3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного в применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов. Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента.

Нарушение фертильной функции. О возможности влияния линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические исследования. Безопасность и эффективность линезолида при применении его в течение >28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с диабетическим поражением стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству. Маловероятно, что назначение препарата Зивокс при отсутствии диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или повысит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.

Вспомогательные вещества. 1 мл р-ра содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы. Это следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы. 1 мл р-ра также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия. Содержание натрия следует учитывать пациентам, придерживающимся диеты с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения препарата Зивокс у беременных. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Зивокс не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Таким образом, следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Дети. Препарат в форме таблеток применяют у детей в возрасте от 12 лет, в форме р-ра для в/в инфузий — с первых дней жизни.

Влияние на скорость реации при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами в случае возникновения указанных симптомов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ингибиторы МАО. Линезолид — неселективный ингибитор МАО обратимого действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у больных, получающих терапию препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. У здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид увеличивает повышение АД, вызванное псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное введение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламида гидрохлорида приводит к росту систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — под влиянием исключительно псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Аналогичных исследований с участием пациентов с АГ не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы препаратов, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт постмаркетингового использования: получено 1 сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан; эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.

В течение клинического применения линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как СИОЗС), описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), терапия пациентов, для которых лечение как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описана в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно, зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).

Препараты, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450. Линезолид не является индуктором цитохрома P450 (CYP 450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ СYР (например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4) у человека. Поэтому не ожидается воздействия линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.

Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP 2C9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP 2C9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.

Мощные индукторы CYP 3A4

Рифампицин. Одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению Cmax линезолида на 21% и снижению AUC0-12 линезолида — на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие мощные индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.

Антибиотики

Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при одновременном применении этих препаратов.

Антиоксиданты

При одновременном применении с витамином С или витамином Е проводить коррекцию дозы линезолида не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического антидота нет.

Не зарегистрировано случаев передозировки.

В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержке уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, но нет данных по выведению линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. После вскрытия пакета содержимое использовать немедленно.

Дата добавления: 08.09.2017 г.