Синдром Стерджа — Вебера
Содержание
Синдром Стерджа — Вебера (ССВ) — это заболевание, отличительным признаком которого является родимое пятно цвета «портвейна» на лице (лицевого невуса или капиллярной мальформации лица (КМЛ)), глаукома и лептоменингеальный ангиоматоз. Это третий по распространенности нейрокожный синдром после нейрофиброматоза и туберозного склероза.
КМЛ часто диагностируют в области тройничного нерва. ССВ также называется энцефалотригеминальным ангиоматозом. При ССВ характерны неврологические проявления — атонические, тонические или миоклонические приступы (Singh A.K. et al., 2023).
Частота CCВ не очень хорошо известна, ее оценивают как 1:20 000—50 000 живорождений. ССВ поражает мужчин и женщин в равной степени, расовой предрасположенности не фиксируют (Comi A.M. et al., 2015).
Причины ССВ
CCВ — спорадическое нарушение развития, вызванное соматическими мозаичными мутациями R183Q в гене GNAQ, который находится на длинном плече 9-й хромосомы (локус 9q21.2). Основная соматическая мутация происходит на ранней стадии эмбрионального развития. У людей с ССВ — мозаичный характер мутации (клетки с нормальной копией гена, которые перемежаются с клетками, содержащими аномальные копии). При ССВ соматическая мутация локализуется в тканях черепной области и не наследуется.
Недавно ученые выявили мутацию в гене GNA11, которая также сопутствует развитию ССВ.
Мутация в гене GNAQ характеризуется заменой аргинина на глутамин (c.548G→A, p.Arg183Gln). Характерно аномальное повышение сигнальной функции, которое активирует эндотелиальные клетки, приводя к их быстрому размножению, а также стимулирует рост капилляров. Это сопровождается формированием незрелой сосудистой сети, напоминающей венулы, с нарушенной дифференциацией эндотелиальных клеток и ее постепенным расширением (Yeom S. et al., 2024).
Кроме того, гены GNAQ и GNA11 задействованы в гомеостазе кальция. Гены GNAQ и GNA11 оказывают функциональное воздействие на эндоплазматический ретикулум и регулируют уровень внеклеточного кальция через кальций-чувствительные рецепторы, рецепторы класса C, связанные с G-белком. Мутации в генах GNAQ / GNA11 вызывают повышенную активацию внутриклеточной кальциевой сигнализации, что может объяснить пониженные показатели кальция в плазме крови и аномальные кальцификации головного мозга (ГМ), которые диагностируют у некоторых пациентов с ССВ. Также гены GNAQ / GNA11 обладают онкогенной активностью, что может вызвать у пациентов с ССВ базально-клеточную карциному кожи (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Поверхностный венозный дренаж ГМ полностью не развивается, а капилляры и мелкие венозные каналы расширяются для компенсации (Singh A.K. et al., 2023).
Точные причины сосудистых и неврологических нарушений остаются предметом обсуждений. Считается, что капиллярные мальформации и лептоменингеальный ангиоматоз формируются вследствие отсутствия регрессии примитивного сосудистого сплетения ГМ. На формирование капиллярных мальформаций также влияют сохранение сосудистых каналов и недостаточное развитие поверхностной венозной системы ГМ, что компенсируется расширением глубоких венозных каналов.
Появление КМЛ, связанной с лептоменингеальным ангиоматозом, ученые объясняют эмбриологической связью между эктодермой, из которой развивается кожа лобно-носовой области, и соседними нервными складками, участвующими в формировании теменно-затылочных долей ГМ.
Эндотелиальные клетки в КМЛ одновременно экспрессируют венозные (EphB1) и артериальные (EphrinB2) маркеры. Эти маркеры нарушают нормальную дифференцировку эндотелиальных клеток, что приводит к формированию венулоподобной сосудистой сети и формированию участков ангиоматоза с аномальным кровотоком.
При ССВ часто диагностируют извилистые и аномальные сосудистые структуры в утолщенной лептоменингеальной структуре ГМ. Возможны атрофия ткани ГМ, потеря нейронов, астроглиоз, кальцификация в коре ГМ.
Характерно относительное отсутствие поверхностных корковых вен с перераспределением крови в венозную систему через увеличенные медуллярные вены, что провоцирует застой и ишемические изменения ГМ (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Симптомы ССВ
ССВ характеризуется кожными, неврологическими и глазными аномалиями.
Характерными сосудистыми мальформациями являются КМЛ и глазная и церебральная лептоменингеальная капиллярно-венозная мальформация (или лептоменингеальный ангиоматоз), которые являются ипсилатеральными по отношению к КМЛ.
Дерматологические проявления ССВ
У пациентов с ССВ диагностируют КМЛ — лицевой невус (пятно цвета «портвейна» — naevus flameus) вдоль глазного или верхнечелюстного сегмента тройничного нерва (лоб, щеки). КМЛ односторонняя отмечается при рождении и не меняется с возрастом больного.
Ранее считалось, что распределение КМЛ следует таковому сенсорных иннервационных ветвей тройничного нерва (глазного, верхнечелюстного и нижнечелюстного). Однако, согласно результатам исследования, выявлено, что областью наивысшего риска КМЛ является лоб, область, разграниченная латерально и снизу внешними краями угла глазной щели (включая верхнее веко) до верхней части ушей.
Пораженная кожа также может утолщаться по мере роста пациента, а прогрессирующие сосудистые эктазии могут приводить к формированию пузырей и узелков на поверхности КМЛ. У больных возможен избыточный рост костной и мягкой ткани, особенно верхней челюсти и губ. Гипертрофию мягких тканей или костей диагностируют у около 2/3 всех больных к 50 годам.
Узелки на поверхности КМЛ состоят либо из скопления многочисленных тонкостенных сосудов, просветы которых имеют разный калибр, либо из пиогенных гранулем. У пациентов с ССВ могут диагностировать дермальный меланоцитоз (phakomatosis cessioflammea или phakomatosis pigmentovascularis).
У ребенка с КМЛ риск поражения ГМ составляет 10–35%. Если вовлечены верхние и нижние веки, риск развития глаукомы повышается до 50%. Глаукома почти всегда ипсилатеральна КМЛ.
Важно учитывать, что не у всех больных с КМЛ диагностируют ССВ. У пациентов с ССВ могут быть церебральные симптомы без лицевых признаков.
У пациентов с мутацией GNA11 — несколько иная клиническая картина по сравнению с классическим ССВ. При мутациях GNA11 КМЛ бледная и розовая, и более сетчатая по конфигурации. Возможны другие пигментные изменения — анемичный невус (смешанный сосудистый невус), пятна цвета «кофе с молоком» и дермальный меланоцитоз.
У лиц с мутацией GNA11 менее выражены неврологические проявления, характерны гипер- или гипотрофия конечностей, почечные аномалии и артериальная гипертензия.
Пациенты с повышенным риском аномалий центральной нервной системы (ЦНС) на основе расположения и распространения КМЛ:
- обширное двустороннее поражение;
- поражение половины лица и лба (± верхнее веко);
- среднее родимое пятно цвета «портвейна»;
- >50% поражения смежной половины лба (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Неврологические проявления ССВ
При ССВ неврологические проявления диагностируют у 70–80% всех пациентов. Первым неврологическим проявлением ССВ является атонический, тонический или миоклонический приступ. Приступы являются результатом поражения коры ГМ, вызванной церебральной сосудистой мальформацией вследствие гипоксии, ишемии и глиоза ГМ (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
У около 90% всех больных в первый год жизни диагностируют инфантильные спазмы, за которыми следуют атонические, тонические или миоклонические приступы с нарастающим гемипарезом. Приступы постепенно становятся рефрактерными к консервативному лечению, возможны генерализованные приступы и эпилептический статус (Singh A.K. et al., 2023).
Пациенты с ССВ могут жаловаться на мигренеподобную головную боль. У 31—46% всех больных с ССВ в возрасте 2–22 лет — диагностируют эпизоды преходящего / постоянного гемипареза.
Кроме того, у пациентов с ССВ возможны когнитивные нарушения, невнимательность, эмоциональные и поведенческие нарушения, депрессия (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Офтальмологические проявления ССВ
Поражение глаз в младенчестве может вызывать повышенную васкуляризацию конъюнктивы, увеличение глаз, косоглазие и повышенное слезотечение.
У около 20% всех больных с ССВ диагностируют диффузную хориоидальную гемангиому на той же стороне, что и КМЛ. Хориоидальные гемангиомы растут медленно, часто бессимптомно. Сетчатка, покрывающая хориоидальную гемангиому, может быть нормальной. Однако возможны патологические изменения, такие как атрофия / пролиферация эпителия, формирование друз или отслоение сетчатки глаза (Singh A.K. et al., 2023).
У лиц с ССВ часто диагностируют глаукому (30–70% всех случаев), которая почти всегда является ипсилатеральной по отношению к КМЛ или лептоменингеальному ангиоматозу. В 60% всех случаев глаукому диагностируют у детей в возрасте младше 1 года. Согласно результатам исследования, у мальчиков более высокий риск развития ранней глаукомы (в возрасте младше 4 лет).
Другие глазные аномалии при ССВ включают:
- сосудистую мальформацию;
- поражение конъюнктивы (диффузное или локализованное);
- расширенные ретинальные и персистирующие эписклеральные сосуды;
- гетерохромию радужки;
- меланоцитоз глаза;
- маммилляцию радужки;
- цилиоретинальную и гемиретинальную окклюзии (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Другие проявления ССВ
Пациенты с ССВ подвержены повышенному риску развития:
- гормонального дисбаланса. Возможен дефицит гормона роста в плазме крови при отсутствии анатомических изменений гипофиза или гипоталамуса;
- гипоталамического гипопитуитаризма;
- гипотиреоза;
- кровотечения слизистой оболочки полости рта во время регулярных стоматологических процедур вследствие внутриротового ангиоматоза, отягощенного разрастанием мягких тканей и гиперплазией десен. Сосудистые поражения полости рта варьируют от локализованной сосудистой гиперплазии до тяжелой ангиоматозной пролиферации или пиогенных гранулем, что делает пораженную слизистую оболочку рыхлой при минимальной травме и незначительных стоматологических вмешательствах. Эти поражения резко ограничены по средней линии и являются ипсилатеральными по отношению к КМЛ;
- вторичного сколиоза (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).
Диагностика ССВ
Диагностика ССВ основывается на типичных клинических симптомах, внешнем виде лица и результатах магнитно-резонансной томографии (МРТ) ГМ.
Пациентам с ССВ рекомендованы:
- дерматологическое обследование — рекомендована биопсия кожи в областях стойкого шелушения или изъязвления в пределах КМЛ;
- офтальмологическое обследование — для исключения глаукомы. Пациентам с ССВ рекомендовано ежегодное офтальмологическое обследование, даже если при ранней оценке глаукома не выявлена;
- ультразвуковое исследование (УЗИ) глаза — можно диагностировать диффузное утолщение хориоидеи, что предполагает хориоидальную гемангиому;
- транскраниальная допплерография — у пациентов с ССВ характерны низкие показатели пиковой систолической скорости (PSV — peak systolic velocity) и конечной диастолической скорости (EDV — End-diastolic velocity) в срединной, задней и передней артериях ГМ;
- рентгенография черепа — можно диагностировать извилистые кальцификаты, их классически описывают как «симптом трамвайных путей»;
- компьютерная томография (КТ) — лучший метод для визуализации кальцификатов, а также других изменений, таких как атрофия коры ГМ и лептоменингеальное (пиаарахноидальное) усиление при постконтрастных исследованиях. Важно учитывать, что рутинное использование КТ у детей не рекомендуется;
- МРТ ГМ с контрастом;
- фтордезоксиглюкоза-позитронно-эмиссионная томография (ФДГ-ПЭТ) — метод для изучения церебрального метаболизма у пациентов с ССВ. Пораженная область ГМ обычно гиперметаболична на ранних стадиях и гипометаболична на поздней стадии ССВ;
- электроэнцефалография (ЭЭГ);
- однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ);
- позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) — необходима при хирургическом планировании, когда необходима кортикальная резекция ГМ для лечения трудноизлечимых приступов.
Результаты МРТ при ССВ зависят от стадии заболевания:
- на ранней стадии ССВ диагностируют транзиторную гиперперфузию с ускоренным созреванием миелина, лептоменингеальное усиление (накопление контраста вдоль извилин ГМ) и ограниченную диффузию, если есть сопутствующее острое ишемическое событие;
- на поздней стадии — повышенный сигнал T2 в области глиоза с пониженным усилением пиальной оболочки и атрофией коркового вещества ГМ. Отсутствуют поверхностные корковые вены с выступающими глубокими медуллярными/субэпендимальными венами и увеличенным сосудистым сплетением. Извилистые кальцификаты лучше всего видны на T2 или SWI и выглядят как области потери сигнала вдоль извилин ГМ в виде серпантина;
- на МРТ можно диагностировать хориоидальные ангиомы (повышенное усиление вдоль заднего слоя сосудистой оболочки глазного яблока).
Лечение ССВ
Специфического лечения ССВ не существует. Основная цель терапии — минимизировать судорожную активность с помощью консервативной терапии. Наиболее часто при ССВ назначают леветирацетам, ацетилсалициловую кислоту в низких дозах, окскарбазепин и фенобарбитал. Согласно результатам исследования, низкие дозы кислоты ацетилсалициловой (3–5 мг/кг массы тела/сут) эффективны для снижения степени тяжести головной боли, частоты судорог и инсультоподобных эпизодов (Bay M.J. et al., 2011).
Хирургическое вмешательство на ГМ может быть рассмотрено у пациентов, которые не поддаются медикаментозному лечению, с рефрактерными судорогами. Хирургические вмешательства при ССВ включают гемисферэктомию или фокальную резекцию очага судорог.
Также у больных ССВ часто диагностируют дефицит витамина D в плазме крови. Согласно результатам исследования, повышение уровня витамина D в плазме крови связано с уменьшением выраженности гемипареза (Yeom S. et al., 2024).
Целью терапии глаукомы является уменьшение объема внутриглазной жидкости, что снижает внутриглазное давление с последующим снижением риска потери зрения. Для пациентов с ранней глаукомой рекомендовано хирургическое вмешательство — гониотомия или трабекулотомия. Для лиц с резистентностью могут быть рассмотрены дальнейшие операции, такие как трабекулэктомия или установка дренажного устройства при глаукоме. При поздней глаукоме рекомендовано местное лечение.
КМЛ можно лечить с помощью лазерной фотокоагуляции, которая приводит к необратимому повреждению кровеносных сосудов без повреждения других компонентов кожи. Лазерную терапию рекомендовано назначать каждые 6 нед. Для лечения рефрактерных КМЛ рекомендована фотодинамическая терапия (Singh A.K. et al., 2023).
Прогноз ССВ
Прогноз для пациентов с ССВ зависит от степени тяжести сопутствующих аномалий.
Раннее начало приступов, резистентность к противоэпилептическому лечению, двустороннее поражение лептоменингеальной структуры ГМ и тяжелые односторонние поражения указывают на неблагоприятный прогноз ССВ (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).