Ретинобластома — это наиболее часто диагностируемое первичное внутриглазное злокачественное новообразование у детей и составляет 3% всех случаев онкологических заболеваний. Ретинобластому выявляют с частотой 1:18 000 живорождений. Это также 2-я по распространенности внутриглазная злокачественная опухоль после увеальной меланомы.

В специализированных центрах выживаемость составляет до 95% с сохранением зрения, но в развивающихся странах она ниже. Ретинобластома состоит из ретинобластов (базофильных клеток с гиперхромными ядрами и скудной цитоплазмой).

Ретинобластома может быть эндофитной (в стекловидном теле), и от нее опухолевые клетки распространяются по всему глазу, или она может быть экзофитной (в субретинальном пространстве), также возможен смешанный тип.

При распространении опухоли в субарахноидальное пространство и головной мозг возможна инвазия новообразованием зрительного нерва (ЗН). Метастатическое распространение — в регионарные лимфатические узлы, печень, легкие, кости и головной мозг.

Ретинобластому диагностируют одинаково часто у лиц обоих полов. 90% всех случаев ретинобластом выявляют в возрасте младше 3 лет. Самая высокая заболеваемость — в Индии и Африке (Ishaq H. et al., 2023).

Причины ретинобластомы

Ретинобластома формируется в результате мутации в гене-супрессоре опухоли RB1. Ген восприимчивости к ретинобластоме RB1 является геном, подавляющим опухоль, с регуляторной функцией в цикле деления клеток. Ген RB1 кодирует белок Rb, который при активации воздействует на семейство факторов транскрипции E2F и предотвращает транскрипцию генов, необходимых для перехода из фазы G1 в S. Он находится на длинном плече 13-й хромосомы в 14-м локусе (13q14).

Ретинобластома передается по «аутосомно-доминантному» типу с высокой пенетрантностью (90%). У семейной ретинобластомы аутосомный тип наследования; если у одного из родителей выявлен мутантный аллель RB1, существует 45% вероятность того, что ребенок унаследует мутантный аллель (Ishaq H. et al., 2023).

Для развития ретинобластомы должны быть инактивированы оба аллеля RB1. Первоначальная мутация инактивирует 1 копию гена (эта мутация может происходить в соматических или зародышевых клетках). Вторая мутация происходит в соматических клетках (происходит из-за потери гетерозиготности).

Если первая мутация происходит в яйцеклетке или сперматозоиде до зачатия, у пациента — наследственная ретинобластома, поскольку он «унаследовал» первую мутацию Rb от матери или отца, и впоследствии больной может передать эту мутацию Rb через собственные зародышевые клетки.

Наследственные формы ретинобластомы могут передаваться от родителей к детям через зародышевые мутации. Зародышевые случаи составляют немного >¹/₃ случаев ретинобластомы. У лиц с мутациями, возникшими в клетках зародышевой линии, как правило, диагностируют двусторонние и многоочаговые опухоли, но реже может выявляться и односторонняя патология. У пациентов с мутациями, возникшими в клетках зародышевой линии, также значительно повышен риск развития вторичных опухолей, включая нейроэндокринные опухоли в головном мозге (так называемая «трехсторонняя ретинобластома» с пинеалобластомой).

Около 15% всех односторонних случаев ретинобластомы диагностируют у лиц с мутациями, возникшими в клетках зародышевой линии. Пациенты с генетически выявленными мутациями RB1 имеют 50%-ную вероятность передать мутацию RB1 как наследственную ретинобластому каждому ребенку, которого они могут зачать (Choe C. et al., 2024).

Классификация ретинобластомы

Типы ретинобластомы:

• односторонняя (диагностируют в 60% всех случаев, средний возраст установления диагноза составляет 24 мес). У лиц с односторонней ретинобластомой опухоль является унифокальной (отмечают только 1 опухоль). У некоторых лиц фиксируют мультифокальные опухоли в 1 глазу (односторонняя мультифокальная ретинобластома);
• двусторонняя (выявляют в 40% всех случаев, средний возраст установления диагноза составляет 15 мес). У лиц с двусторонней ретинобластомой на обоих глазах могут фиксироваться множественные опухоли. У некоторых детей, которым изначально установили диагноз односторонней ретинобластомы, позже развивается опухоль в контралатеральном непораженном глазу;
• трехсторонняя — развивается двусторонняя (или реже односторонняя) ретинобластома и пинеалобластома (Lohmann D.R. et al., 2023).

Стадии ретинобластомы:

• интраокулярная (опухоль только внутри глаза без распространения);
• экстраокулярная (опухоль распространяется за пределы глаза и в окружающие его ткани).

Существуют 2 общепринятые системы классификации интраокулярной ретинобластомы. В 1950-х годах разработана система классификации Риза — Эллсворта (Reese — Ellsworth) для осуществления прогноза после лечения с помощью лучевой терапии (ЛТ):

Группа 1: очень благоприятные ретинобластомы

• одиночная опухоль размером <4 диаметров диска ЗН (disc diameter — DD) на экваторе глаза или за ним;
• множественные опухоли, ни одна из которых не превышает 4 DD, все локализованы на экваторе или за ним.

Группа 2: благоприятные

• одиночная опухоль размером 4–10 DD на экваторе или позади него;
• множественные опухоли размером 4–10 DD позади экватора.

Группа 3: сомнительно благоприятные

• любая опухоль спереди от экватора;
• одиночная опухоль размером >10 DD позади экватора.

Группа 4: неблагоприятные

• множественные опухоли, некоторые размером >10 DD;
• опухоли, находящиеся впереди от ora serrata.

Группа 5: очень неблагоприятные

• массивная опухоль, поражающая >¹/₂ сетчатки;
• опухоль, поражающая стекловидное тело.

В 1990-х годах предпочтительным методом лечения стала химиотерапия из-за повышенного риска развития вторичных опухолей у пациентов с ретинобластомой после облучения.

Клиницисты установили, что система классификации Риза — Эллсворта больше не отражает точно прогноз при новых методах лечения, поэтому была разработана схема Международной классификации внутриглазной ретинобластомы (International Intraocular Retinoblastoma Classification — IIRC). Схема IIRC с группированием опухоли в диапазоне A–E в зависимости от их размера, места нахождения и дополнительных признаков, включая наличие небольших колоний раковых клеток в стекловидном теле и/или отслоения сетчатки.

В 2006 г. Гильермо Чантада (Guillermo Chantada) с коллегами разработали Международную систему установления стадии ретинобластомы (International Retinoblastoma Staging System — IRSS) (табл. 1). В международной системе существуют стадии в диапазоне 0–IV. Стадия 0 — внутриглазное заболевание, обычно имеющее благоприятный результат при лечении, а стадия IV — ретинобластома с метастазами, имеющая неблагоприятный прогноз (Fabian I.D. et al., 2018).

Позднее Кароль Шилдс (Shields С.L.) и коллеги разработали модифицированную схему — Международную классификацию ретинобластомы (International Classification of Retinoblastoma — ICRB), которая отличается от классификации IIRC определениями групп D и E. В 2006 г. установлено, что с помощью схемы ICRB успешно прогнозируется результат внутривенной химиотерапии.

В группах A–C: глазное яблоко возможно сохранить в ≥90% всех случаев поражений глаз.

В группе D: глазное яблоко возможно сохранить в 47% всех случаев поражений органа зрения.

В группе E: глаза подверглись первичной энуклеации и были исключены из анализа.

В настоящее время обе системы классификации IIRC и ICRB (табл. 2) используются в качестве основных схем классификации внутриглазной ретинобластомы (Fabian I.D. et al., 2018).

Симптомы ретинобластомы

При ранней диагностике ретинобластомы максимально улучшается прогноз сохранения зрения у пациента, а также показатель выживаемости ребенка.

Офтальмолог должен заподозрить диагноз «ретинобластома» у ребенка с косоглазием, лейкокорией (белым матовым пятнышком на зрачке («кошачим глазом»)), покраснением глаз или клинической картиной, похожей на целлюлит. Ретинобластома является наиболее важным дифференциальным диагнозом для ребенка с лейкокорией. Лейкокория, или потеря красного рефлекса, является вторичной по отношению к этой опухоли, заполняющей глазное яблоко. Все пациенты, проходящие оценку косоглазия, должны также пройти расширенное исследование глазного дна.

В редких случаях ретинобластома может сопровождаться болью и воспалением, а также иметь схожие проявления с эндофтальмитом, увеитом, кровоизлиянием или пресептальным или орбитальным целлюлитом. Чаще всего это происходит, когда новообразование распространилось за пределы глазного яблока. Ретинобластома может локально распространяться по ЗН непосредственно в глазницу (Choe C. et al., 2024).

Другие возможные проявления ретинобластомы: гипопион, косоглазие, гифема, воспаление глаза, гетерохромия радужки, перфорация глазного яблока, проптоз, катаракта, глаукома, анизокория (Ishaq H. et al., 2023).

Диагностика ретинобластомы

Учитывая распространенность ретинобластомы, рекомендуется, чтобы все новорожденные, младенцы и дети проходили обследование красного рефлекса перед выпиской из отделения новорожденных и во время всех последующих плановых визитов к врачу.

Тест на красный рефлекс проводится в тускло освещенной или темной комнате с помощью прямого офтальмоскопа или ретиноскопа на расстоянии около 4,5 м от пациента.

С помощью генетического консультирования для семей с известной ретинобластомой возможно выявить, подвержены ли другие члены семьи риску развития заболевания. Будущим родителям с семейным анамнезом ретинобластомы следует настоятельно рекомендовать пройти генетическое тестирование на мутации гена RB1.

Ранние методы пренатального скрининга включают:

• преимплантационное генетическое тестирование (проводится сочетано с экстракорпоральным оплодотворением — ЭКО). С его помощью можно точно установить наличие мутантных аллелей RB1 до переноса эмбриона, что позволяет парам выбрать эмбрион без унаследованной мутации для имплантации;
• раннее пренатальное тестирование;
• позднее пренатальное тестирование.

Выбор этих методов зависит от гестационного возраста.

Тестирование бесклеточной фетальной ДНК (сell-free fetal DNA — cffDNA) — это неинвазивный тест, который можно проводить уже на 8 нед беременности, на основе которого можно установить окончательный диагноз. Из образцов материнской крови выделяется фетальная ДНК, происходящая из плацентарных трофобластов, и исследуется на наличие мутантных аллелей RB1.

Инвазивными методами пренатального тестирования являются биопсия ворсин хориона (сhorionic villi sampling — CVS) и амниоцентез, их можно проводить во II триместр беременности. CVS и амниоцентез включают трансабдоминальное введение иглы в матку под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) для взятия образца плацентарной ткани или амниотической жидкости. CVS также может быть выполнено через трансцервикальный доступ. Обе процедуры несут риск потери беременности, кровотечения, инфекции, разрыва плодных оболочек или неопределенных результатов.

Поздний пренатальный скрининг может быть проведен с использованием УЗИ плода или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако с помощью этих методов возможно подтвердить наличие RB1 только в том случае, если патология развивается внутриутробно.

Для диагностики ретинобластомы клиницист должен спросить о семейном анамнезе слепоты, опухолей глаз, детских злокачественных новообразований или энуклеаций. Семейный анамнез других видов рака, таких как саркомы.

Физическое обследование:

• проверка остроты зрения, соответствующей возрасту, должна проводиться монокулярно;
• с помощью внешнего осмотра необходимо исключить проптоз и признаки орбитального целлюлита;
• при осмотре с помощью щелевой лампы можно выявить псевдогипопион, неоваскуляризацию радужки или признаки вторичной глаукомы;
• необходимо определить наличие или отсутствие дефекта афферентного зрачка;
• расширенное исследование глазного дна;
• при подозрении на ретинобластому пациент должен пройти обследование под анестезией с осторожной депрессией склеры;
• рекомендуется фотографическая документация для будущего сравнения;
• необходимо полное обследование сетчатки обоих глаз, чтобы исключить двустороннее заболевание.

Исследование глазного дна

Ретинобластома классически проявляется одной или несколькими узловатыми, белого или кремового цвета массами, часто связанными с повышенной васкуляризацией.

Существует 2 основные клинические модели роста ретинобластомы:

• эндофитная опухоль — если опухоль растет спереди в стекловидное тело. При этой форме часто диагностируется обсеменение стекловидного тела, которое вызывает его помутнение. Это состояние может прогрессировать, с вовлечением в патологический процесс передней камеры и вызывая вторичную глаукому и воспаление;
• экзофитная опухоль — может вызывать экссудативную отслойку сетчатки и связана со значительным субретинальным обсеменением.

При УЗИ глаз — появление гиперэхогенной внутриглазной массы с гиперрефлективными очагами. С помощью УЗИ глаз можно установить высоту и толщину опухоли и подтвердить связанную с ней отслойку сетчатки и кальцификацию.

МРТ часто проводится для оценки поражения ЗН, экстраокулярного расширения и для рассмотрения вероятности наличия сопутствующей примитивной нейроэктодермальной опухоли (трехсторонней ретинобластомы с пинеалобластомой). МРТ является предпочтительным методом визуализации для большинства врачей через облучение, связанное с компьютерной томографией (КТ), что повышает риск развития вторичных злокачественных новообразований.

В отличие от других видов онкопатологии, при ретинобластоме не проводят биопсию, что связано с распространением раковых клеток и экстраокулярным распространением.

Исследование костного мозга или люмбальная пункция также могут быть выполнены у пациентов с опасением относительно степени заболевания, особенно с экстраокулярным распространением, чтобы исключить метастазы в спинномозговую жидкость или костный мозг (Choe C. et al., 2024).

Лечение ретинобластомы

Приоритеты в терапии ретинобластомы — сохранение жизни, сохранение глазного яблока и сохранение зрения, именно в этом порядке.

Энуклеация остается окончательным лечением интраокулярной ретинобластомы, особенно у больных с односторонней болезнью.

Методы лечения, включая сохранение глазного яблока, следующие:

• системная химиотерапия с фокальной консолидацией;
• внутриартериальная химиотерапия;
• интравитреальная химиотерапия;
• фокально-деструктивная терапия (криопексия, лазерная фотокоагуляция, гипертермия и облучение бляшек).

К проведению лучевой терапии не прибегают, если это возможно, но она все еще играет роль в сохранении зрения при рецидивирующих опухолях.

Локальное вторжение в ЗН и сосудистую оболочку (прогрессирующая внутриглазная ретинобластома) являются наиболее важными факторами риска развития метастатического заболевания и, следовательно, являются показаниями для адъювантной системной химиотерапии.

Внутривенная химиотерапия (Intravenous Chemotherapy — IVC) или химоредукция с фокальной консолидацией

Системную химиотерапию проводят с фокальной консолидирующей терапией с помощью лазера, термотерапии и/или криотерапии. Этот подход к лечению был назван «химоредукцией», поскольку его цель — уменьшить размер опухоли. Фокальная терапия напрямую разрушает опухолевые клетки, а также разрушает гематоофтальмический барьер и увеличивает проникновение химиотерапевтических агентов в глаз.

Для химиотерапии ретинобластомы применяют винкристин, карбоплатин, этопозид.

Внутриартериальная химиотерапия (Intra-arterial Chemotherapy — IAC)

Более локализованная доставка лекарственных средств может помочь снизить системные побочные эффекты химиотерапевтических агентов.

Д. Абрамсон (D. Abramson) и соавт. недавно модифицировали японский протокол для канюлирования глазной артерии. Эта техника была названа «супраселективной внутриартериальной химиотерапией», при которой применяется химиотерапевтический агент мелфалан. Существует вариабельность в протоколах, включая применение тройной терапии с мелфаланом, топотеканом и карбоплатином для пациентов с двусторонним заболеванием. При этой терапии существуют побочные эффекты — секторальная окклюзионная хориоидопатия, вероятность возникновения инсультов.

Интравитреальная химиотерапия (Intravitreal Chemotherapy — IVitC)

При IVitC проводят интравитреальные инъекции, часто в дозах 20–30 мкг мелфалана или 20 мкг топотекана, вводимые через pars plana глаз с помощью небольших игл 30–32 калибра вместе с двойной или тройной терапией замораживанием-оттаиванием в месте инъекции.

Поскольку проникновение через стенку глаза в случаях активной ретинобластомы может привести к распространению ретинобластомы за пределы глаза, необходимо проявлять особую осторожность, чтобы выбрать подходящее место для инъекции, свободное от опухолевой активности, и применять несколько раундов замораживания-оттаивания к месту инъекции.

Осложнения могут включать катаракту, кровоизлияние, отслоение сетчатки. Процедурные осложнения: катаракта, кровоизлияние в стекловидное тело, отслоение сетчатки, тяжелая форма гипотонии глаза, в то время как химиотоксичность может проявляться в виде атрофии ретинального пигментного эпителия и хориоидеи, атрофии радужки, задних синехий и воспаления увеальной оболочки, особенно при высоких дозах мелфалана.

В тяжелых случаях ретинобластомы возможно сочетание IVC и/или IAC вместе с IVitC.

Лучевая терапия 

Лучевая терапия — вторичный вариант лечения. При бляшечной радиотерапии — изготовленная на заказ бляшка с радиоактивными семенами хирургическим путем пришивается к склере над участком внутриглазной ретинобластомы. Бляшка пришивается на определенный период для правильного дозирования препарата, направленного на облучение активной опухоли (при этом стараясь максимально не повредить окружающую нормальную сетчатку). При лучевой терапии могут возникнуть отек сетчатки, неоваскуляризация, кровоизлияние.

Хирургическое лечение интраокулярной ретинобластомы

Энуклеация также может рассматриваться для группы D или E, если есть серьезные опасения, что экстраокулярная ретинобластома распространится за пределы глаза. Цель энуклеации при ретинобластоме — удаление как можно большего участка ЗН.

Во время энуклеации устанавливается самый большой орбитальный имплантат. Детям также со временем потребуется обновлять приспособления для возможного использования нескольких глазных протезов, поскольку ребенок и его орбита глаза продолжают расти. Иногда может быть необходима повторная энуклеация места окулопластическими хирургами с использованием дермально-жировых трансплантатов и трансплантатов слизистой оболочки для оптимизации анатомии глазницы и установки глазного протеза (Choe C. et al., 2024).