Радиационный дерматит

Содержание

Радиационный дерматит — это распространенное осложнение лучевой терапии (чаще всего дистанционной) у онкологических пациентов. Патологические изменения кожи (эритема, гиперпигментация, выраженная сухость, интенсивный зуд, частичное или полное выпадение волос) диагностируют приблизительно в 85–95% всех случаев. Нарушение целостности кожного покрова значительно повышает риск присоединения вторичной бактериальной инфекции.

Степень тяжести радиационного дерматита после лучевой терапии существенно варьирует — от легкой временной эритемы до глубокого некроза тканей и формирования долго незаживающих язвенных дефектов. Среди отдаленных последствий следует выделить потенциальную малигнизацию тканей в зоне облучения.

Этиопатогенез

В основе патогенеза радиационного дерматита лежит комбинация прямого деструктивного воздействия излучения на клеточные структуры кожи и последующее развитие выраженной воспалительной реакции в поврежденных тканях. Особенность лучевой терапии — фракционированный режим подведения дозы облучения, при котором каждая последующая фракция увеличивает выраженность повреждения, нанесенного предыдущими сеансами. Постепенно в патологический процесс, кроме эпидермиса, вовлекаются более глубокие слои дермы.

На молекулярном уровне ранний воспалительный ответ тканей на радиационное воздействие проявляется через целый комплекс провоспалительных цитокинов. Ключевую роль в этом процессе играют:

• различные типы интерлейкинов (IL), особенно IL-1;
• фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α).

Эти биологически активные вещества выделяются поврежденными клетками и инициируют развитие воспалительной реакции. Они привлекают в зону повреждения иммунокомпетентные клетки и стимулируют локальный отек тканей. Параллельно активизируются рецепторные тирозинкиназы, происходит экспрессия молекул адгезии на поверхности клеток (ICAM-1, Е-селектин, белок адгезии сосудистых клеток), что обусловливает миграцию лейкоцитов в зону облучения и увеличение выраженности воспалительного ответа.

Существенный вклад в развитие заболевания вносит активация инфламмасомы NLRP3 — мультибелкового комплекса, функционирующего в цитоплазме клеток. При активации этого комплекса происходит:

• запуск каспазы-1;
• стимуляция продукции провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-18;
• увеличение выраженности воспалительного ответа и прогрессирование тканевых повреждений.

На фоне продолжительной воспалительной реакции развивается радиационно-индуцированный фиброз, изменяющий нормальную архитектонику тканей. В патогенезе фиброзных изменений ключевую роль играют те же провоспалительные цитокины, которые участвуют в острой фазе радиационного повреждения: фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), IL-6 и IL-1. Они создают условия для патологической активации фибробластов — основных клеток соединительной ткани, ответственных за продукцию внеклеточного матрикса. Также в процессе формирования фиброза участвуют:

• трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) — многофункциональный регуляторный белок, который в норме контролирует процессы заживления ран, пролиферацию и дифференцировку различных клеточных популяций, синтез белков внеклеточного матрикса. В условиях радиационного повреждения отмечается длительная гиперпродукция TGF-β;
• инсулиноподобный фактор роста 1 — стимулирует пролиферацию фибробластов и повышает их синтетическую активность, способствуя продукции внеклеточного матрикса;
• факторы роста соединительной ткани — являются непосредственными медиаторами профибротического действия TGF-β, усиливающими его эффекты на фибробласты.

При нормальных физиологических условиях фибробласты отвечают за поддержание структурной целостности соединительной ткани и участвуют в процессах регенерации. Однако под влиянием хронического радиационно-индуцированного воспаления происходит:

• их патологическая активация;
• избыточная продукция компонентов внеклеточного матрикса;
• прогрессирующая атрофия кожи;
• формирование плотной фиброзной ткани, замещающей нормальные структурные элементы дермы.

Клеточная окислительно-восстановительная система также подвергается значительным нарушениям под воздействием ионизирующего излучения. Происходит радиолиз молекул воды, составляющих значительную часть клеточного содержимого, в результате которого формируются активные формы кислорода (Reactive Oxygen Species — ROS). Соединения обладают выраженной способностью повреждать дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), структурные и функциональные белки, липиды, входящие в состав клеточных мембран. Наиболее тяжелые последствия имеют повреждения ДНК:

• нарушаются процессы транскрипции и репликации генетического материала;
• происходит индукция мутаций и инициация программируемой клеточной гибели — апоптоза.

ROS активируют целый ряд ферментативных систем:

• циклооксигеназы, участвующие в синтезе простагландинов и тромбоксанов;
• синтазу оксида азота — фермент не присутствует в клетках в нормальных физиологических условиях, но его экспрессия резко возрастает в ответ на воздействие провоспалительных цитокинов и окислительный стресс, сопровождающие лучевую терапию. Повышенная концентрация оксида азота в клетках способна подавлять процессы митохондриального дыхания. Кроме того, этот фермент вовлечен в процессы канцерогенеза, ассоциированные с хроническим окислительным стрессом и длительным воспалением;
• лизилоксидазу, катализирующую формирование поперечных сшивок в молекулах коллагена и эластина;
• НАДФН-оксидазу — ферментативный комплекс, специализирующийся на продукции супероксидного анион-радикала. Она отличается высокой стабильностью и способностью к непрерывной продукции ROS даже после прекращения непосредственного лучевого воздействия.

При проведении лучевой терапии происходит немедленное повреждение наиболее чувствительных клеточных элементов кожи:

• базальных клеток эпидермиса, которые характеризуются высокой пролиферативной активностью и, следовательно, повышенной радиочувствительностью;
• клеток Лангерганса — дендритных клеток эпидермиса, выполняющих важную иммунорегуляторную функцию, вследствие чего нарушается местный иммунитет;
• эндотелиальных клеток, формирующих внутреннюю выстилку кровеносных сосудов.

Нарушается целостность сосудистого барьера, в облученных тканях возникают гемодинамические нарушения:

• снижается тканевая перфузия, что ограничивает доставку кислорода и питательных веществ в пораженные участки кожи;
• повышается проницаемость сосудистой стенки с выходом компонентов плазмы крови в межклеточное пространство;
• происходит полимеризация фибрина и формирование фибриновых депозитов.

Предрасполагающие факторы

Факторы, которые существенно повышают вероятность развития радиационного дерматита:

• cахарный диабет — сопровождается микроангиопатией, нарушением трофики тканей и снижением регенераторных возможностей кожного покрова;
• кахексия — выраженное истощение организма — значительно снижает адаптационные возможности тканей, в том числе кожи, повышая ее чувствительность к радиационному воздействию;
• наследственные факторы — одной из наиболее изученных является мутация в гене атаксии-телеангиэктазии (ATM). Этот ген кодирует протеинкиназу, участвующую в распознавании и устранении двунитевых разрывов ДНК, возникающих при воздействии ионизирующего излучения. При нарушении функции гена клетки теряют способность эффективно восстанавливаться после радиационного повреждения, что клинически проявляется более тяжелой патологией кожи после радиотерапии.

Классификация радиационного дерматита

В клинической практике широко используют систему оценки «Отчет о результатах — общие терминологические критерии для нежелательных явлений» (Patient Reported Outcomes — Common Terminology Criteria for Adverse Events — PRO-CTCAE), разработанную Национальным институтом рака (National Cancer Institute — NCI) США (табл. 1), и шкалу оценки токсичности, разработанную Онкологической группой лучевой терапии (Radiation Therapy Oncology Group — RTOG) (табл. 2).

Клиническая картина

Степень тяжести кожных изменений зависит от длительности облучения и полученной дозы:

• начальные проблемы с кожей развиваются уже при применении единичной фракции радиотерапии в дозе всего 2 Гр. Развивается патологическое состояние, которое называется ранней эритемой. Ее характерная особенность — кратковременность. Симптоматика обычно полностью регрессирует в течение 24–48 ч после облучения;
• клинически значимая эритематозная реакция обычно манифестирует приблизительно на 2–3 нед лучевой терапии. Необходимо отметить, что у пациентов с исходно повышенной чувствительностью кожных покровов развитие эритемы происходит в более ранние сроки;
• по мере продолжения лучевой терапии, особенно после завершения 3-й недели облучения или при достижении суммарной поглощенной дозы в 30 Гр, патологический процесс прогрессирует и клиническая картина претерпевает существенные изменения. Происходит истончение эпидермального слоя кожи, возникает прогрессирующее повреждение эпителиальных клеток, значительно снижается секреторная функция как сальных, так и потовых желез. Вышеописанные изменения формируют характерные клинические симптомы сухого радиационного дерматита:
  • увеличение выраженности пигментации облученных участков кожи;
  • формирование очагов десквамации клеток рогового слоя эпидермиса;
  • развитие выраженного зуда и дискомфорта;
• приблизительно на 4–5-й неделе облучения, когда кумулятивная доза достигает 45–60 Гр, патологический процесс в тканях кожи прогрессирует до формирования влажной десквамации, развития глубоких эрозивных поражений с обильным выделением серозного экссудата. В пораженных участках возникает прогрессирующий некроз тканей. Симптоматика влажного радиационного дерматита не ограничивается периодом активной лучевой терапии. Максимальная выраженность клинических проявлений отмечается спустя 1–2 нед после завершения курса облучения, что связано с кумулятивным эффектом радиационного воздействия и замедленными процессами восстановления поврежденных тканей;
• применение еще бóльших доз ионизирующего излучения часто осложняется изъязвлениями или некрозом всей толщи дермы.

Процессы репарации в облученных тканях кожи начинаются приблизительно через 3–5 нед после окончания курса радиотерапии. Продолжительность периода полного заживления варьирует в диапазоне 1–3 мес и напрямую зависит от изначальной степени тяжести радиационного повреждения. У части пациентов восстановление не является полным и завершается частичным фиброзированием дермы. При поражении зон активного роста волос формируется стойкая алопеция, существенно влияющая на психологическое состояние и качество жизни больных.

Особенности клинической картины радиационного дерматита у детей

Повышенная радиочувствительность детских тканей определяет более выраженную реакцию на идентичные дозы облучения по сравнению со взрослыми пациентами и формирует характерную клиническую картину радиационного дерматита. Ее особенности:

• раннее наступление эритематозной стадии — первые признаки лучевого поражения кожи развиваются уже на 3–5-й день облучения;
• распространенность патологических изменений за пределы зоны непосредственного облучения — в педиатрической практике описан феномен «лучевого расползания», когда эритема и другие кожные реакции распространяются на 1–2 см за границы облучаемого поля;
• высокая интенсивность эритемы — детская кожа реагирует более яркой гиперемией, зачастую с отчетливым цианотичным или лиловым оттенком, что свидетельствует о выраженном нарушении микроциркуляции и венозном застое;
• отек — подкожная клетчатка у детей более рыхлая, ее содержится большее количество, что вызывает быстрое развитие локального отека;
• повышенная склонность к формированию булл — обусловлена особенностями строения дермо-эпидермального соединения и более выраженной экссудативной реакцией. Однокамерные и многокамерные пузыри содержат серозную или серозно-геморрагическую жидкость;
• влажная десквамация развивается у детей при меньших кумулятивных дозах облучения и характеризуется более обширным поражением;
• геморрагический компонент в виде петехий, экхимозов и геморрагического содержимого булл более выражен;
• повышенная склонность к инфицированию — незрелость местных иммунных механизмов, повышенная проницаемость кожного барьера и обильная экссудация создают благоприятные условия для колонизации патогенной микрофлорой. Наиболее часто выявляются Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae;
• выраженный болевой синдром — повышенная плотность нервных окончаний в детской коже и несовершенство механизмов эндогенной анальгезии обусловливают более выраженную болевую реакцию на идентичные повреждения по сравнению со взрослыми;
• выраженный гипертермический синдром — обширное поражение кожных покровов сопровождается массивным выбросом пирогенных цитокинов, вызывая фебрильную лихорадку;
• нарушение нутритивного статуса — болевой синдром, присоединение инфекции, психоэмоциональные нарушения и системная воспалительная реакция сопровождаются снижением аппетита и уменьшением потребления пищи. Параллельно увеличивается метаболическая потребность организма, обусловленная репаративными процессами и катаболической направленностью обмена веществ на фоне стресса. Результатом становится быстрое развитие белково-энергетической недостаточности, которая, в свою очередь, замедляет процессы заживления, формируя порочный круг;
• ускоренное заживление при легких и среднетяжелых формах радиационного дерматита вследствие высокого регенераторного потенциала детских тканей;
• нарушение роста волос в облученной зоне — волосяные фолликулы в детском возрасте находятся преимущественно в активной фазе роста (анаген), что делает их крайне чувствительными к ионизирующему излучению. Даже относительно небольшие дозы радиации вызывают временную или постоянную алопецию.

Диагностика

Диагностический алгоритм для верификации диагноза включает:

• сбор радиационного анамнеза с детализацией характеристик лучевого воздействия (суммарной поглощенной дозы, режима фракционирования, длительности курса радиотерапии и др.);
• осмотр пораженных участков кожи с фиксированием их локализации, размеров, характера границ и специфических морфологических элементов;
• определение степени тяжести и токсичности (CTCAE NCI , RTOG и др.);
• дерматоскопия — позволяет выявить ранние признаки лучевого поражения кожи, недоступные при рутинном осмотре. Характерные признаки:
  • распространенные точечные сосуды, формирующие плотные кластеры в зоне максимального лучевого воздействия;
  • множественные монетовидные геморрагии, соответствующие микрокровоизлияниям в дерме;
  • бело-желтоватые глобулы, отражающие формирующийся фиброз;
  • истончение или полное отсутствие сосочков дермы;
  • поляризованные белые структуры, свидетельствующие о склеротических изменениях.
• конфокальная лазерная сканирующая микроскопия кожи — с помощью данного метода врач может визуализировать микроструктуру эпидермиса и верхних слоев дермы на клеточном уровне. Он особенно ценен для дифференциальной диагностики с воспалительными дерматозами и ранней диагностики малигнизации;
• высокочастотная ультрасонография кожи — использование датчиков с частотой 20–100 МГц обеспечивает визуализацию всех слоев кожи с высоким пространственным разрешением. При остром радиационном дерматите ультрасонографическими признаками являются:
  • утолщение эпидермиса;
  • снижение эхогенности дермы (отек и воспалительная инфильтрация);
  • расширение субэпидермальных сосудов с ускорением кровотока при допплерографии.

Для хронического радиационного дерматита характерны:

• истончение эпидермиса;
• гиперэхогенность дермы (фиброз);
• облитерация сосудов с обеднением сосудистого рисунка;

• лазерная допплеровская флоуметрия — метод используется для количественной оценки перфузии тканей. В острой фазе показатель микроциркуляции повышается на 200–300% от исходного уровня, что отражает воспалительную гиперемию. При прогрессировании процесса отмечается уменьшение амплитуды всех компонентов осцилляций кровотока;
• транскутанная оксиметрия — обеспечивает объективную оценку степени тяжести тканевой гипоксии и определение риска некроза;
• лабораторная диагностика — стандартный комплекс исследований включает:
  • общий анализ крови с оценкой лейкоцитарной формулы;
  • скорость оседания эритроцитов;
  • биохимический анализ крови с определением уровня С-реактивного белка, альбумина, электролитов.

Лечение радиационного дерматита

Лечебная тактика существенно отличается у пациентов с различной степенью тяжести воспалительного процесса:

• при эритеме, незначительном шелушении необходим базовый уход за пораженными участками кожи:
  • щадящая гигиеническая обработка с помощью мягких очищающих средств с нейтральным показателем pH, стерильного физиологического раствора;
  • увлажняющие средства без парфюмерных добавок, ланолина (вызывают аллергические реакции у значительной части пациентов);
  • топические глюкокортикостероиды — позволяют быстро купировать клинические проявления лучевого дерматита I степени тяжести. Благодаря выраженному противовоспалительному и противоаллергическому действию топические глюкокортикостероиды способствуют уменьшению выраженности воспалительной реакции, отека, гиперемии кожи, зуда;
• при влажной форме радиодерматита используют повязки для механической защиты пораженной зоны от внешних загрязнений и дополнительного травмирования, формирования оптимальной среды для процессов ранозаживления. Свойства повязок:
  • высокий уровень комфорта при ношении;
  • значительная абсорбционная способность в отношении серозного отделяемого;
  • предотвращение мацерации прилегающих здоровых участков кожи;
  • легкое удаление с поверхности раны без риска повреждения новообразованной грануляционной ткани;
• в случаях присоединения вторичной инфекции показана комплексная терапия с применением как местных антисептических и антибактериальных средств, так и при необходимости системных антибиотиков;
• для симптоматического лечения рекомендуют группу нестероидных противовоспалительных препаратов. Они обеспечивают выраженный анальгезирующий эффект, способствуют уменьшению отека пораженных тканей;
• радиационный дерматит IV степени тяжести с развитием глубоких изъязвлений, геморрагических осложнений и обширных некротических изменений кожных покровов радикально отличается по тактике лечения от более легких форм заболевания. Его основу составляет хирургическое иссечение всех нежизнеспособных тканей, удаление фибринозных наложений, некротических масс и инородных тел, а также тщательная санация раневой поверхности. Для восстановления целостности кожных покровов используют:
  • аутодермопластику расщепленным кожным лоскутом;
  • пластику дефекта кожно-мышечным лоскутом.

Реабилитационные мероприятия после хирургического лечения должны начинаться в максимально ранние сроки и включать в себя:

• физиотерапевтические процедуры, направленные на улучшение микроциркуляции и трофики тканей;
• лечебную физкультуру для предотвращения контрактур и восстановления функциональных возможностей;
• психологическую поддержку пациентов.

Перспективные направления лечения

К перспективным направлениям лечения радиационного дерматита относятся:

• фототерапия — клинические исследования свидетельствуют о высокой эффективности этого метода не только для уменьшения выраженности симптоматики заболевания, но и существенного снижения степени тяжести болевого синдрома;
• гелий-неоновая лазерная терапия — этот вид лазерного воздействия способствует значительному ускорению пролиферативной активности клеток в раневых дефектах, стимулирует процессы регенерации эпителиальных клеток и неоангиогенез — формирование новых кровеносных капилляров, обеспечивающих адекватное кровоснабжение поврежденных тканей. Также гелий-неоновая лазерная терапия обладает иммуномодулирующим эффектом;
• применение нанокомпозитов — наночастицы оксида церия (CeO₂) используют в качестве многоразовых, самовосстанавливающихся перехватчиков свободных радикалов. Нанотехнологии на основе куркумина — природного полифенола с выраженными противовоспалительными и антиоксидантными свойствами — фиксируют значительное повышение скорости эпителизации дефекта, прочности формирующейся рубцовой ткани, выраженный антибактериальный эффект;
• распыляемые биоадгезивы — нанокомпозитные материалы на основе натуральных и синтетических гидрогелей, предназначенные для заживления различных типов раневых дефектов;
• адгезивные термочувствительные многофункциональные повязки — способны адаптировать свои свойства в зависимости от температуры раневой поверхности, обеспечивая оптимальный баланс влажности, газообмена и механической защиты поврежденных тканей.

Осложнения

Ухудшение состояния кожи при радиотерапии может стать причиной целого ряда осложнений, таких как:

• вторичное инфицирование — бактериальные инфекции, грибковые поражения, вызванные представителями рода Candida, способны распространяться на подлежащие ткани с формированием глубоких абсцессов и флегмон;
• хронический болевой синдром — боль варьирует от умеренной до значительно выраженной, носит постоянный или приступообразный характер;
• нарушение микроциркуляции и лимфостаз — ионизирующее излучение индуцирует повреждение эндотелиальных клеток сосудов, в результате чего формируются микротромбы, происходит облитерация капилляров и артериол. Параллельно происходит разрушение лимфатических сосудов с нарушением оттока лимфы;
• телеангиэктазии — расширенные капилляры и венулы просвечивают через истонченный эпидермис, формируя сосудистые звездочки и пятна различной формы и размера. Помимо косметического дефекта, телеангиэктазии склонны к кровоточивости при минимальной травматизации, что повышает риск вторичного инфицирования;
• радиационный фиброз — характеризуется низкой эластичностью, склонностью к ретракции, что становится причиной ограничения подвижности в суставах при локализации в функционально значимых зонах;
• радиационная язва — формирование язвенного дефекта происходит вследствие некроза эпидермиса, дермы и подлежащих тканей. Радиационные язвы отличаются торпидным течением, резистентностью к стандартным методам лечения, склонностью к периферическому росту и малигнизации;
• злокачественная трансформация — ионизирующее излучение повреждает ДНК клеток. Мутации в сочетании с хроническим воспалением и нарушением иммунологического надзора создают благоприятные условия для злокачественной трансформации. Наиболее часто на фоне радиационного дерматита развиваются плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи;
• нарушение пигментации (гипер-, гипопигментация) — в результате повреждения меланоцитов происходит неравномерное распределение пигмента и формирование пятен различной интенсивности окраски;
• психоэмоциональные расстройства — у пациентов часто диагностируют ипохондрический синдром, депрессивные расстройства, нарушения сна, социальную дезадаптацию.

Профилактика радиационного дерматита

Превентивные мероприятия направлены на снижение риска развития и выраженности кожных реакций при лучевой терапии:

• подбор одежды — оптимальным выбором является свободная одежда из натуральных материалов, преимущественно хлопка или льна. Такие ткани обеспечивают адекватную вентиляцию кожных покровов, минимизируют механическое раздражение и снижают риск избыточного потоотделения в области облучения;
• исключение косметических и гигиенических продуктов, в состав которых входят эфирные масла, йод, спирт;
• ежедневный уход за облученными участками кожи — для очищения следует применять мягкую неабразивную мочалку и pH-нейтральное мыло, не содержащее агрессивных поверхностно-активных веществ. После необходимо аккуратно промокнуть кожу мягким полотенцем, избегая трения и механического воздействия на облученные участки;
• применение липидовосполняющих препаратов — эмолентов. Они формируют на поверхности кожи защитную пленку, предотвращающую трансэпидермальную потерю влаги, и способствуют восстановлению естественного барьера эпидермиса;
• защита от ультрафиолетового излучения — настоятельно рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей на зоны облучения, особенно в периоды с высоким уровнем инсоляции. При необходимости пребывания на открытом воздухе следует использовать солнцезащитные средства с максимальным значением SPF (фактора защиты от солнца);
• применение топических глюкокортикостероидов — механизм профилактического действия этой группы препаратов основан на их мощном противовоспалительном эффекте. На молекулярном уровне глюкокортикостероиды подавляют продукцию провоспалительных цитокинов, ингибируют синтез и высвобождение гистамина. Для профилактических целей применяют метилпреднизолона ацепонат в форме крема с концентрацией 0,1%, гидрокортизон в форме 1% мази. Их наносят локально 1–2 р/сут после завершения каждого сеанса облучения;
• сукральфат — формирует защитную пленку на поверхности поврежденных тканей и стимулирует синтез простагландинов;
• декспантенол — способствует регенерации кожных покровов и ускоряет процессы заживления ран;
• низкоинтенсивная лазерная терапия — в исследованиях зафиксирован значительный потенциал этого метода в профилактике не только радиодерматита, но и таких осложнений лучевой терапии, как ксеростомия и мукозит полости рта.

Прогноз

Степень тяжести первичного поражения является ключевым фактором, определяющим долгосрочный прогноз радиационного дерматита:

• легкая форма лучевого поражения — исход благоприятный с полным восстановлением структуры и функции кожных покровов в течение 2–4 нед после прекращения воздействия излучения. Репаративные процессы в таком случае протекают по физиологическому пути без формирования значимого фиброза или других необратимых изменений;
• средняя степень тяжести заболевания — полное восстановление возможно, однако необходимо более продолжительное время — 1–3 мес. В этой ситуации возрастает вероятность формирования стойкой гиперпигментации, телеангиэктазий и очагового фиброза. Нарушение барьерной функции кожи при влажной десквамации повышает риск инфекционных осложнений;
• тяжелые формы радиационного дерматита имеют неблагоприятный прогноз. Восстановление в таких случаях носит неполный характер и часто предполагает проведение хирургической коррекции с применением различных видов кожной пластики. Спонтанная эпителизация возможна только при небольших размерах язвенного дефекта и адекватном кровоснабжении окружающих тканей. Процесс заживления растягивается на месяцы, а в некоторых случаях — годы, сопровождаясь развитием грубого рубцевания, контрактур и выраженного фиброза.