Нейрофиброматоз — это нейрокожное заболевание, для которого характерно развитие опухолей нервной системы и кожи. Наиболее распространенные нейрофиброматоз 1-го (Neurofibromatosis type 1 — NF1) и 2-го типа (Neurofibromatosis type 2 — NF2).

NF1 (болезнь Реклингхаузена) — аутосомно-доминантный тип наследования заболевания, с развитием нейрофибром, пятен цвета кофе с молоком, веснушек и глиом зрительного нерва. NF1 составляет около 96% всех случаев нейрофиброматоза. Распространенность — 1:3000 рождений без расовой и половой принадлежности. У 50% больных диагностируют спонтанную мутацию, у других — наследственную.

NF2 — заболевание, характеризующееся двусторонними вестибулярными шванномами (ВШ) и менингиомами с аутосомно-доминантным типом наследования. NF2 составляет около 3% всех случаев нейрофиброматоза с распространенностью от 1:33 000 рождений до 1:87 410 без расовой и половой принадлежности.

Терапия NF1 и NF2 заключается в клиническом наблюдении и при необходимости терапии (Le C. et al., 2023).

Причины нейрофиброматоза

NF1 вызван наследственной или de novo мутацией потери функции в гене нейрофибромина 1 (NF1). Он находится на участке 17q11.2 и кодирует нейрофибромин (супрессор опухоли, который действует в путях RAS/MAPK и mTOR). Может развиться мозаицизм, приводящий к формированию сегментарного, генерализованного или гонадного гена NF1. Сегментарный ген NF1 имеет пигментные изменения, опухоли, которые ограничены одним или несколькими сегментами тела. Генерализованный ген NF1 похож на классический NF1, но не имеет мутации гена NF1. Гонадный ген NF1 формируется, когда мутация затрагивает только яйцеклетки или сперматозоиды.

NF2 характеризуется мутацией и потерей функции гена NF2. Он находится на участке 22q12 и кодирует мерлин. Мерлин представляет собой белок клеточной мембраны, супрессор опухолей и действует в путях PI3kinase/Akt, Raf/MEK/ERK и mTOR.

Симптомы нейрофиброматоза

У больных с NF1 диагностируют кожные и некожные проявления. Если клиническая картина ограничена одной частью тела, это называется «сегментарным NF1» (нейрофиброматоз типа 5) из-за мозаичной мутации гена NF1. Если же патология охватывает все тело, болезнь называют «генерализованным NF1».

У пациентов с NF1 могут быть следующие симптомы:

• пятна цвета кофе с молоком: светло-коричневые пятна с четкими краями, размером 0,5–50 см; большинство пятен имеют размер 10 см или меньше. Они являются первым признаком заболевания. В течение первых 10 лет пятна увеличиваются в размерах и количестве. 1–3 пятен цвета кофе с молоком диагностируют у около 15% здорового населения. NF1 отличается наличием 6 или более пятен цвета кофе с молоком;
• нейрофибромы — определяются на коже (кожные), под кожей (узловые) и вместе с корешками нервов (плексиформные). В период беременности возможно увеличение количества и размера опухолей, что указывает на гормонально-зависимое состояние. Кожные нейрофибромы представляют собой мягкие сиренево-розовые опухоли, преимущественно куполообразные, а некоторые опухоли имеют ножку. Чаще всего определяются на туловище и конечностях размером от нескольких мм до нескольких см в диаметре. У женщин могут развиваться на ареоле груди. Они обычно доброкачественные и вызывают косметический дискомфорт у взрослых. Плексиформная нейрофиброма представляет собой диффузную удлиненную неврому по ходу нерва, часто вовлекающую тройничный и шейный нервы. Обычно их фиксируют в течение первых 2 лет жизни. При пальпации возникает характерное ощущение «мешка с червями». Боль и расширение поражения предполагают злокачественную трансформацию и связаны с более высокой заболеваемостью и риском летального исхода. Узловые нейрофибромы твердые, эластичные и могут вызывать боль. Они не проникают в соседние структуры и могут стать предраковыми. Нейрофиброма наблюдается практически у всех пациентов с NF1 в возрасте старше 30 лет. Папилломатозные нейрофибромы твердого неба, языка диагностируют лишь в 5–10% случаев. Плексиформную нейрофиброму выявляют в 25–30% случаев;
• веснушки. Патогномоничными для NF1 есть подмышечные и/или паховые веснушки, известные как «симптом Кроу». Веснушки маленького размера и сгруппированы. Симптом Кроу фиксируется у около 70% людей и развивается позже, чем пятна цвета «кофе с молоком», на 3–5 лет. Могут быть задействованы и другие интертригинозные области. Веснушки отмечают у около 80–90% больных;
• узлы Лиша. При исследовании глаз с помощью щелевой лампы узелки Лиша выглядят как куполообразные поражения вокруг радужной оболочки. Их диагностируют у более чем 90% больных взрослых и также известны как «пигментированные гамартомы радужки». Обычно они протекают бессимптомно;
• скелетные аномалии: кифосколиоз фиксируют у 10–25% заболевших, а поражения высокого уровня могут привести к затруднениям дыхания. Псевдоартрит большеберцовой или лучевой кости диагностируют у около 5% детей грудного возраста с предрасположенностью у мужчин. Дисплазия крыльев клиновидной кости является характерной аномалией при NF1, проявляющейся асимметрией лица. Неоссифицирующие фибромы, низкий рост, остеопения и остеопороз — другие известные костные аномалии при NF1;
• неврологические нарушения: при NF1 возможна неспособность к обучению, когнитивная дисфункция, задержка развития, расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, макроцефалии и эктазии твердой оболочки головного мозга. Наиболее распространенные неврологические проявления — макроцефалия (40%) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (30%). Согласно результатам исследования, охватывающего 1234 пациента, частота сосудистых нарушений составила 3,5%; наиболее распространенными были инсульт и стеноз церебральных артерий;
• злокачественные новообразования. Неврологические опухоли включают глиому зрительного нерва, астроцитому, глиому ствола головного мозга и шванномы. Внутричерепные опухоли могут вызывать головную боль и судороги. Также возможно диагностировать опухоль Вильмса, рак молочной железы, злокачественную меланому, рабдомиосаркому, злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, лейкемию, стромальные новообразования желудочно-кишечного тракта, феохромоцитому, ретинобластому. Глиому зрительного нерва диагностируют у около 15% детей с NF1 в возрасте младше 6 лет. У многих детей с NF1 и глиомой зрительного нерва острота зрения в норме. Половое созревание может быть преждевременным или задержанным при вовлечении зрительного перекреста из-за его влияния на гипоталамус;
• другие проявления: при NF1 можно диагностировать артериальную гипертензию, врожденные пороки сердца, синдром раздраженного кишечника и запоры. Кроме того, у больных с NF1 можно диагностировать анемический невус и ювенильные ксантогранулемы (Adil A. et al., 2023).

У больных с NF2 чаще диагностируются шванномы и менингиомы. ВШ — доброкачественные опухоли, поражающие вестибулярную часть преддверно-улиткового нерва (VIII нерв). Наиболее распространенной локализацией является нижний вестибулярный нерв. Это хорошо очерченные инкапсулированные опухоли, развивающиеся из периневральных элементов шванновских клеток. Обычно они вызывают растяжение и смещение нервных волокон, а не их защемление. При поражении лицевого нерва ВШ может затрудняться проведение хирургического вмешательства. Больные жалуются на шум в ушах, потерю слуха и трудности с равновесием.

Менингиомы — экстрааксиальные опухоли головного мозга. У больных с NF2 менингиомы развиваются в раннем возрасте, и они часто множественные.

Диагностика нейрофиброматоза

Диагностические критерии NF1 (необходимо наличие 2 критериев).

NF1 характеризуется наличием:

• 6 или более пятен цвета кофе с молоком;
• 2 или больше нейрофибром или 1 и более плексиформных нейрофибром;
• веснушками в помышечных и паховых областях;
• оптической глиомой;
• 2 или более узелками Лиша;
• дисплазией клиновидной кости, кортикального слоя длинных костей;
• наличием родственника первой степени родства с NF1.

У плексиформных нейрофибром при NF1 существует потенциал злокачественности (риск — 8–13%).

Для NF2 характерна двусторонняя ВШ, но не у всех больных с NF2 она проявляется.

Диагностические критерии NF2:

• окончательный NF2 — характеризуется двусторонней ВШ или наличием родственника первой степени родства с NF2 + односторонней ВШ у лиц в возрасте младше 30 лет или 2 из следующих состояний: менингиомой, глиомой, шванномой, ювенильными задними субкапсулярными хрусталиковыми помутнениями/ювенильной кортикальной катарактой;
• предполагаемый или вероятный NF2 — характеризуется односторонней ВШ у лиц в возрасте младше 30 лет + одним из следующих признаков: менингиомой, шванномой, глиомой, ювенильными задними субкапсулярными хрусталиковыми помутнениями/ювенильной кортикальной катарактой; множественными менингиомами (2 или более) + односторонней ВШ у лиц в возрасте младше 30 лет или одним из следующих признаков: шванномой, глиомой, ювенильными задними субкапсулярными хрусталиковыми помутнениями/ювенильной кортикальной катарактой (Niida Y. et al., 2021).

Генетическое тестирование на определение NF1 и NF2 обычно не проводится.

У больных с NF2 часто диагностируют множественные опухоли позвоночника, включая шванномы, менингиомы и эпендимомы. Для их оценки рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и всего позвоночника с контрастным усилением.

ВШ имеет характерные особенности при МРТ — она находится во внутреннем слуховом проходе, который часто расширен. Большие опухоли также распространяются на мостомозжечковый угол и вызывают типичный вид «рожка мороженого». Эти поражения гипоинтенсивны на Т₁-взвешенных изображениях и гиперинтенсивны на Т₂-взвешенных изображениях с интенсивным усилением контраста. Кистозные изменения можно увидеть в крупных опухолях. Существует плохая корреляция между размером опухоли и степенью потери слуха.

Менингиомы имеют типичные особенности на МРТ. Это поражения твердой мозговой оболочки с изоинтенсивным сигналом на Т₁-взвешенных изображениях и изоинтенсивным сигналом на Т₂-взвешенных изображениях с интенсивным усилением и усиливающимся дуральным хвостом. Менингиомы усиливают экстрамедуллярные поражения, диагностируются в шейном или грудном отделе. Эпендимомы представляют собой интрамедуллярные поражения, вызывающие увеличение спинного мозга с кровоизлияниями, кистозными изменениями и вариабельным усилением.

Также пациентам с NF2 необходима оценка слуха (аудиометрия) (Tiwari R. et al., 2022).

Лечение нейрофиброматоза

Не существует окончательного варианта лечения NF-1, поскольку это генетическое заболевание со множественными проявлениями. Терапия различных проявлений NF1 в основном симптоматическая, тогда как для плексиформных нейрофибром единственным вариантом лечения является хирургическое удаление.

Злокачественные новообразования оболочек периферических нервов лечатся широким местным иссечением. Согласно результатам исследования, применение иматиниба способствует уменьшению размера плексиформной нейрофибромы. Для терапии нейропатической боли врач может назначить габапентин.

Для лечения NF1 необходим мониторинг неврологических изменений и направление к неврологу. Также рекомендуется последовательное офтальмологическое обследование. При глиомах зрительного нерва рекомендовано проведение химиотерапии. Лучевая терапия при NF1 связана с развитием вторичных опухолей, поэтому лучевую терапию выбирают только в необходимых случаях.

У больных с NF2 требуется мультидисциплинарное ведение, включая врачей-онкологов, неврологов, нейрорадиологов, офтальмологов, генетиков и нейрохирургов. Для наблюдения за опухолью рекомендуется ежегодное проведение МРТ головного мозга. Если при первоначальной визуализации опухоль головного мозга не выявлена, МРТ можно проводить каждые 2 года. Если опухоль видна, то МРТ следует проводить 2 раза в течение 1-го года с последующим ежегодным наблюдением.

Первая линия лечения симптоматических опухолей у больных с NF2 — хирургическое вмешательство, частота рецидивов составляет 44%. Консервативная терапия при NF2 — применение бевацизумаба, ингибитора VEGF. Согласно результатам исследования, применение бевацизумаба уменьшило размеры опухолей в 53% случаев и повысило слух в 57%. При ВШ терапия проводится, если опухоль сдавливает ствол головного мозга или диагностирована потеря слуха (Le C. et al., 2023).